稠合的環辛炔化合物及其在無金屬點擊反應中的應用的製作方法

2023-07-27 12:23:41 3

專利名稱：稠合的環辛炔化合物及其在無金屬點擊反應中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及稠合的環辛炔化合物及其製備的方法。本發明所述稠合的環辛炔化合物可用於無金屬的點擊反應(Click reaction) 0因此，本發明還涉及通過稠合的環辛炔綴合物與包含1，3-偶極子或1，3_(雜)二烯的靶分子的反應修飾靶分子的方法。本發明還涉及環辛炔綴合物用於祀分子的生物正交(bioorthogonal)標記、成像或修飾中的用途。
背景技術：
快速發展的「化學生物學」領域中的一個革命性發展涉及生命系統中的化學。生命系統中的化學涉及這樣的化學反應:其在自然條件下是溫和的，並且如此的快速和高產率以至於其可在大約生理pH、在水中和生物分子官能團(biomolecular functionality)附近發揮作用。這種反應可分類於術語「生物正交化學」內。在生物正交化學領域，主要有兩個挑戰:一、開發適合的化學(chemistry);以及二、將其應用於活生物體中(體內)。在化學領域，存在大量的化學反應的工具盒，可用於構建複雜的有機分子。但是，絕大多數這種反應只能在嚴格的無水條件下(換言之，在完全無水的情況下)實施。雖然還有極少數化學反應可在水中或有水條件下進行，但是大多數這種反應只能在體外應用，因為無法排除存在於活生物體中的其他化合物對所涉及的化學試劑的幹擾。目前，只有少數化學反應能夠與存在於活生物體中的其他官能團完全相容。這種反應的一個實例是環炔和疊氮化物的環加成反應，其中一個反應稱為「點擊反應」。該反應已成為生物分子(例如蛋白質、脂質、聚糖等)的生物正交標記和成像、蛋白質組學和材料科學中的通用手段。本質上，一個帶有疊氮化物、另一個帶有張力(strained)環炔的兩個獨立的分子實體會通過稱為張力促進的疊氮化物-炔環加成反應(SPAAC)的反應自發地結合成一個分子。用於生物正交標記的SPAAC的動力在於分離的環炔或疊氮化物對生物官能團例如胺、巰基、酸或羰基是完全惰性的，但是其結合會發生快速和不可逆的環加成反應形成穩定的三唑綴合 物。例如，通過簡單地攪拌所述疊氮基蛋白質與環辛炔綴合物，可將(通過在營養缺陷型細菌中表達、遺傳工程或化學轉化得到的)疊氮基修飾的蛋白質用生物素、螢光團、PEG-鏈或其他官能團容易地標記。另外，已經通過化學指示劑策略證明小尺寸的疊氮化物對於SPAAC在特定生物分子成像中的應用非常有用。
權利要求
1.式(IIa)、(IIb)或(He)的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)。
3.權利要求1或2的化合物，其中p為I並且L是CH2。
4.權利要求1- 3中任一項的化合物，其中Q選自-OR6、-N(R6)2, -+N(R6)3、-C(O)N(R6)2, -C(O) OR6、-OC(O) R6, -OC(O) OR6、-OC(O)N(R6)2, -N(R6)C(O) R6, -N(R6)C(O) OR6和-N(R6)C(O)N(R6)2，其中R6的定義如權利要求1所述。
5.權利要求1- 4中任一項的化合物，其中Q是-0H。
6.權利要求1- 5中任一項的化合物，其中R1是氫。
7.權利要求1- 6中任一項的化合物，其中R3是氫或[(L)p-Q]。
8.權利要求1- 7中任一項的化合物，其中n為O。
9.權利要求3的化 合物，其中Q是HR1是氫，R3是氫或[(L)p-Q]並且n為O。
10.綴合物，其中權利要求1- 9中任一項的化合物通過官能團Q綴合到標記物。
11.權利要求10的綴 合物，其中所述標記物選自螢光團、生物素、聚乙二醇鏈、聚丙二醇鏈、混合的聚乙二醇/聚丙二醇鏈、放射性同位素、類固醇、藥物化合物、脂質、肽、聚糖、核苷酸以及肽標籤。
12.用於製備權利要求1- 9中任一項的化合物的方法，該方法包括如下步驟: (a)環丙烷化式(Vila)、(VIIb)或(VIIc)的環辛二烯以形成雙環環辛烯化合物:
13.用於修飾靶分子的方法，其中權利要求10或權利要求11的綴合物與含1，3-偶極子或1，3-(雜)二烯的化合物反應。
14.權利要求13的方法，其中所述含1，3-偶極子的化合物是含疊氮化物的化合物、含硝酮的化合物或含氧化腈的化合物。
15.權利要求10或權利要求11的綴合物用於靶分子的生物正交標記、成像或修飾的用途。
16.包含權利要求10或 權利要求11的綴合物的組合物，還包含可藥用載體。
全文摘要
本發明涉及稠合的環辛炔化合物及其製備的方法。本發明還涉及綴合物，其中本發明的稠合的環辛炔化合物綴合到標記物，並且本發明涉及這些綴合物在靶分子的生物正交標記、成像和/或修飾(例如表面修飾)中的用途。本發明還涉及用於靶分子的修飾的方法，其中本發明的綴合物與含1,3-偶極子或1,3-(雜)二烯的化合物反應。
文檔編號A61K47/48GK103153927SQ201180031963
公開日2013年6月12日 申請日期2011年4月26日 優先權日2010年4月27日
發明者F·L·范代爾夫特, F·P·J·T·拉傑斯, F·J·多門豪爾德 申請人:西納福克斯股份有限公司