製備n-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物的新方法

2023-07-27 15:37:56 1

專利名稱：製備n-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物的新方法
技術領域：
本發明屬於化學領域，涉及一種製備N-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物的新方法，N-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物可用於製備止吐藥物阿瑞吡坦。N-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物是重要的醫藥中間體，可用於進一步合成對人體有治療作用的藥物。N-苄基-2-羥基-嗎啉-3-酮和N-(苯基乙基)-2-羥基-嗎啉_3_酮是一種製備止吐藥物阿瑞吡坦的重要中間體。N-苄基-2-羥基-嗎啉-3-酮的的現有製備方法有1)N-苄基-乙醇胺與草酸二乙酯反應後，再經硼氫化物還原後製得，該反應收率較低，且操作較複雜,參見文獻^Tetrahedron Letters，2004，45，第8917 8920頁。2) N-苄基-乙醇胺直接與乙醛酸縮合製得，該方法雖然減少了反應步數，但收率較低，參見美國專利US6538134。N-(苯基乙基)-2-羥基-嗎啉-3-酮的製備方法是將N-(苯基)_乙基-乙醇胺與草酸二乙酯反應後，再經硼氫化物還原後製得，該反應收率較低，且操作較複雜，參見文獻 TetrahedronLetters, 2004，45，第 8917 8920 頁。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種製備通式(I)化合物的全新的方法，另一方面該方法收率較高、產物純度較高、成本低，並且適合工業化生產。通式(I)化合物如下所示，該通式化合物是製備止吐藥物阿瑞吡坦重要中間體。
權利要求
1.種製備通式(I)化合物的方法
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵是所述鹼A選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨水、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵是=R1為氫原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵是R1為(S)-甲基。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵是X為氯原子，Y為氯原子。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於水解反應的溫度為20 100°C。
7.根據權利要求1所述的方法，還進一步包括將製得的通式(I)化合物在溶劑中重結晶，重結晶溶劑選自正己烷、乙酸乙酯、石油醚和四氫呋喃中的一種或多種。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於通式(I)化合物為以下化合物 Ia :N-(苯基乙基)-2-羥基-嗎啉-3-酮，Ib =N- ((S)-1-苯基乙基)-2-羥基-嗎啉-3-酮， Ic :N-( (R)-1-苯基乙基)-2-羥基-嗎啉-3-酮，或 Id =N-苄基-2-羥基-嗎啉-3-酮。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵是通式(IV)化合物按以下方法製得將通式 (II)化合物與通式(III)化合物在有機溶劑中和鹼B存在下反應製得；
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵是R1為氫原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵是R1為(S)-甲基。
12.根據權利要求9所述的方法，其特徵是 為氯原子，X為氯原子，Y為氯原子。
13.根據權利要求9所述的方法，其特徵是所述有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中的一種或多種。
14.根據權利要求9的方法，其特徵是所述的鹼B為三乙胺。
全文摘要
本發明涉及一種N-取代的2-羥基-嗎啉-3-酮化合物(通式(I)化合物)新的合成方法。將通式(IV)化合物在鹼A存在下水解製得。一方面本發明提供了一種通式(I)化合物的新的製備工藝，另一方面採用本發明的方法製得的通式(I)化合物純度和收率較高、成本較低，並且該方法適合工業化生產。通式(I)的化合物是重要的醫藥中間體，可用於製備止吐藥物阿瑞吡坦。
文檔編號C07D265/32GK102153522SQ20101013479
公開日2011年8月17日 申請日期2010年3月29日 優先權日2010年3月29日
發明者劉勇, 單曉燕, 時惠麟, 王朝東, 陳旭東, 陳蔚江, 馬禮寬 申請人:上海醫藥工業研究院, 武漢啟瑞藥業有限公司