一種手性反式雙取代丁內酯類化合物、及其合成方法和用途的製作方法

2023-08-02 10:30:51

專利名稱：一種手性反式雙取代丁內酯類化合物、及其合成方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及到一種光學活性的反式雙取代β-內酯及其用途和對映體選擇性合成方法。
背景技術：
β-內酯是一類重要的有機化合物。由於四元環的張力較大，β-內酯的化學反應活性比相應的五元或六元內酯要高很多。除了能像五元或六元內酯那樣在羰基上發生親核加成反應以外，β-內酯還能在β-碳上發生親核取代反應。這就使β-內酯在有機合成中具有特殊的地位。很多β-內酯類化合物具很好的酶抑制劑活性，例如tetrahydrolipstatin，panclicin，esterisin，valilactone，ebelactone等。其中Tetrahydrolipstatin已作為治療肥胖病的藥物在歐洲和美國上市(商品名為Orlistat，Xenical)。
本發明涉及的β-內酯化合物1含三個手性中心、均為(S)構型。相對內酯環平面而言，兩取代基相互成反式的關係。這些結構特徵為tetrahydrolipstatin，panclicin，esterisin，valilactone等天然產物所共有。類似的化合物(主要是化合物2，為合成tetrahydrolipstatin的關鍵中間體)過去大多是用Adams的方法(文獻Adams，W.；Baeza，J.；Liu，J.-C.J.Am.Chem.Soc.1972，94，2000.)由相應的α，β-雙取代的β-羥基酸經羧基活化(carboxylic group activation，即將羧基中的羥基轉化為好的離去基團；參見文獻Mulzer，J.；Bruntrup，G.；Chucholowski，A.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1979，18，622)關環而得。經羧基活化所得的內酯中α，β-兩個手性中心的絕對構型都保持不變。因此關環的原料必須具anti(反式)的構型。但遺憾的是，光學活性的anti-α，β-雙取代的β-羥基酸通常不像相應的syn(順式)-α，β-雙取代β-羥基酸那麼容易得到。目前文獻中已有的合成方法大多只能適用於不易自身縮合的醛(注α，β-雙取代的β-羥基酸中β-位的取代基是由醛帶入的)。要想得到帶直鏈脂肪族取代基的anti aldol就不得不增加許多額外的反應步驟，先用不會自身縮合的醛進行不對稱aldol縮合反應得到所需構型的anti aldol，然後再進一步修飾β-位取代基、將所需要的帶手性中心的脂肪長鏈引入分子結構中(參見文獻Ghosh，Arun K.；Fidanze，SteveOrg.Lett.2000，2，2405)。
由β-羥基酸構建β-內酯的另一途徑是經羥基活化(hydroxyl groupactivation，即將羥基轉化為好的離去基團)關環。此類合成四元內酯的實例文獻中也有早報導，但都是些僅帶有單個簡單取代基(例如甲基)、反應位阻較小的β-單取代底物.(如(a)Zhang，Y.；Gross，R.A.；Lenz，R.W.Macromolecules 1990，23，3206.(b)De Angilis，F.；De Fusco，E.；Desiderio，P.；Giannessi，F.；Pibrizio，F.；Tinti，M.O.Eur.J.Org.Chem.1999，2705.(c)Bemabei，I.；Castagnani，R.；De Angelis，F.；DeFusco，E.；Giannessi，F.；Misiti，D.；Muck，S.；Scafetta，N.；Tinti，M.O.Chem.Eur.J.1996，2，826.)。經羥基活化關環的特點是β-碳的構型發生翻轉。因此，從理論上來說應該可以利用此策略從syn-α，β-雙取代β-羥基酸合成反式雙取代的β-內酯。實際上卻從未見前人報導。通過羥基活化途徑由synα，β-雙取代β-羥基酸來合成相應的反式雙取代β-內酯的首個實例(nocardiolactone，兩個取代基均為直鏈、無雜原子取代的烷基)直到最近才由我們完成(文獻Sun，Y.-P.；Wu，Y.-K.Synlett 2005，1477)。考慮到目前文獻中已有的合成syn aldol的方法具有絕對構型可事先確定、立體選擇性高、成本較低、底物中可帶有的取代基類型很廣(保護基團兼容性好)等眾多的優點，我們研究了利用syn-α，β-雙取代β-羥基酸來合成反式雙取代的β-內酯並發展出實用的有效合成方法。化合物1是其中最具應用價值的化合物之一，可以用於合成天然產物valilactone，其結構與已上市的治療肥胖病的藥物tetrahydrolipstatin(商品名為Orlistat，Xenical)非常相似，但活性卻要高很多(valilactone和tetrahydrolipstatin抑制pancreas lipase的IC50分別為0.35nM和0.36μM；參見文獻(a)Kitahara，M.；Asano，M.；Naganawa，H.；Maeda，K.；Hamada，M.；Aoyagi，T.；Umezawa，H.；H.；Iitaka，Y.；Nakamura，H.J.Antibiot.1987，40，1647；(b)Weibel，E.K.；Hadvary，P.；Hochuli，E.；Kupfer，E.；Lengsfeld，H.J.Antibiot.1987，40，1081)。
發明內容本發明的要解決的問題是提供一種新的光學活性的手性雙取代β-內酯化合物及其合成方法和用途。該化合物的結構如下
合成該化合物的方法可由如下反應式表示 其中R為三乙基矽基(-SiEt3)，三異丙基矽基(-Si(CHMe2)3)，二甲基叔丁基矽基(-SiMe2CMe3)；X為甲基，苯基，或對甲苯基。
反應條件推薦如下在有機鹼或無機鹼作用下，化合物3與磺醯化試劑作用將化合物3中的游離羥基轉化為相應的磺酸酯4。所述有機鹼為三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述無機鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽。反應濃度(化合物3)在0.001M～3M。所用溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、砒啶，苯，或甲苯等。所述磺醯化試劑為甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯。所用反應溫度為-50℃～+50℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物3∶鹼∶磺醯化試劑＝1∶0.5～10∶0.8～10。化合物4再經催化氫化脫除苄基保護基，得羧酸5。催化氫化所用的催化劑可以是Pd-C，Pd(OH)2，或Ra-Ni。所用反應物與催化劑的重量比為1∶0.005～2。反應濃度(化合物4)在0.001M～3M。催化氫化所用的溶劑可以是乙醚，MeOH，EtOH，CH2Cl2，THF，EtOAc，苯，或甲苯(其中Me代表甲基，Et代表乙基，THF代表四氫呋喃，Ac代表乙醯基)。催化氫化所用的溫度範圍為0℃～+150℃，催化氫化時所用氫氣壓力為0.1～150atm。具syn(順式)構型的羧酸5與有機鹼或無機鹼作用，關環形成內酯的同時實現β-位構型的翻轉、得到化合物6，所述有機鹼為三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述無機鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽。所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、砒啶等。反應濃度(化合物5)在0.001M～5M。所用反應溫度為-50℃～+100℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物5∶鹼＝1∶0.008～50。所得到的內酯化合物6再與脫矽試劑作用，得到化合物1。所述的脫矽試劑可以是Bu4NF，NH4F，CsF，HF，或HF-py(此處Bu代表丁基，HF代表氫氟酸，py代表砒啶)。反應濃度(化合物6)在0.001M～3M。反應溫度範圍為-20℃～+100℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物6∶脫矽試劑＝1∶0.5～10。
前述的烷基胺或烷基吡啶中的烷基推薦為C1～C20的烷基。
本發明所用原料化合物3可以由若干不同的途徑以不對稱aldol縮合為關鍵反應來製備。例如，可以參照文獻方法由相應的手性醛(類似的手性醛文獻中有很多。例如文獻Yang，H.W.；Zhao，C.；Romo，D.Tetrahedron 1997，53，16471.)與相應的N-醯化的手性oxazolidine-2-thione(噁唑烷-2-酮)在Evans不對稱aldol縮合條件下(Bu2BOTf/EtNiPr2，此處Bu代表丁基，Tf代表三氟甲磺醯基，Et代表乙基，iPr代表異丙基)或Crimmins不對稱aldol縮合條件下(TiCl4/TMEDA，此處TMEDA代表N，N』-四甲基乙二胺)進行反應得到「syn.aldol」9(參考文獻方法(a)Evans，D.A.Science 1988，240，420；(b)Crimmins，M.T.；King，B.W.；Tabet，E.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，7883；(c)Crimmins，M.T.；Chaudhary，K.Org.Lett.2000，2，775。)再用文獻條件(文獻Wu，Y.-K.；Sun，Y.-P.；Yang，Y.-Q.；Hu，Q.；Zhang，Q.J.Org.Chem.2004，69，6141.)在DMAP存在下切除手性輔基同時轉化而得
化合物1可以用來合成許多從羥基衍生的化合物。例如，參照文獻中從化合物2合成tetrahydrolipstatin方法(文獻Chadha，N.K.；Batcho，A.D.；Tang，P.C.；Courtney，L.F.；Cook，C.M.；Wovkulich，P.M.；Uskokovic，M.R.J.Org.Chem.1991，56，4714)，將化合物1與(S)-N-formyl-valine在縮合劑DCC(N，N』-dicyclohexyl-diimide即N，N』-二環己基二亞胺)作用下相互反應就可以得到天然產物valilactone 如果使用其他胺基酸片段來代替(S)-N-formyl-valine((S)-N-甲醯基-頡氨酸)則還可以得到許多不同的valilactone的類似物。β-內酯環是所有具酶抑制劑活性的此類化合物生物活性的關鍵所在。而羥基則提供了進行衍生的重要位點，除了接入胺基酸片段以外，還可以進行許多其他類型的衍生化反應。現而易見化合物1為研究、發展新的高效酶抑制劑提供一個很好的物質基礎。
本發明提供了一種新的β-內酯化合物，該化合物含三個手性中心、均為(S)構型。相對內酯環平面而言，兩取代基相互成反式的關係。這些結構特徵為tetrahydrolipstatin，panclicin，esterisin，valilactone等天然產物所共有。本發明並提供了其合成方法和用途。
具體實施例方式
下述實施例將有助於理解本發明，但並不限制本發明的內容。
實施例1
冷卻(-5℃)攪拌下向化合物3a(1.0mmol)及二異丙基乙基胺(1.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液中加入苯磺醯氯(1.2mmol)。反應液在同樣溫度下繼續攪拌至TLC檢驗原料消失。向反應液中加二氯甲烷(50mL)稀釋後用水洗滌(3次)。分去水相後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，常溫減壓蒸除溶劑後得化合物4f粗品(油狀物)，用乙醇(20mL)溶解後，加入Pd-C(100mg)在常壓下攪拌進行氫化反應直至TLC檢驗原料消失。向反應液中加二氯甲烷(100mL)稀釋後用水洗滌(3次)。分去水相後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，常溫減壓蒸除溶劑後得化合物5f粗品，用乙醚(20mL)溶解後，加入DBU(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene即1，8-重氮雙環[5，4，0]十一烷-7-烯)(1.0mmol)冷卻(-10℃)攪拌至TLC檢驗原料消失。向反應液中加二氯甲烷(100mL)稀釋後用水洗滌(3次)。分去水相後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，常溫減壓蒸除溶劑後再經矽膠柱層析得化合物6c(油狀物，65％收率)。[α]D21＝-20.9°(c＝1.05，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.48(dt，J＝4.1，6.3Hz，1H)，4.16-3.92(m，1H)，3.26(dt，J＝4.1，7.5Hz，1H)，2.09-1.94(m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，1.58-1.11(m，16H)，1.10-0.99(m，21H)，0.97-0.86(m，6H)；IR(film)2931，2866，1826，1464，1381，1122，882cm-1；EI-MS m/z(％)383(4.0)，339(19.7)，335(31.3)，283(29.3)，257(62.6)，215(100.0)，131(33.5)，103(25.9)，75(36.5)，57(77.0)，43(27.3).ESI-HRMS Calcd forC25H51O3Si([M+H]+)427.3602；Found 427.3617.
實施例2 與實施例1相同的方法製得化合物6a，室溫攪拌下向矽醚6a(1.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入Bu4NF(3.0mmol)。在同樣溫度下繼續攪拌至TLC檢驗原料消失。向反應液中加二氯甲烷(50mL)稀釋後用水洗滌(3次)。分去水相後，有機相用無水硫酸鈉乾燥，常溫減壓蒸除溶劑後再經矽膠柱層析得化合物1(油狀物，80％收率)。[α]D25＝-15.9°(c 1.50，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.48(dt，J＝3.9，6.6Hz，1H)，3.86-3.74(m，1H)，3.32(ddd，J＝3.9，6.7，8.6Hz，1H)，2.07-1.62(m，4H)，1.53-1.30(m，16H)，0.92-0.86(m，6H)；IR(film)3469，2929，2858，1820，1466，1379，1124，814cm-1；ESI-MS m/z 271.2([M+H]+).Anal.Calcd for C16H30O3C，71.07；H，11.18；Found C，70.75；H，11.16.
權利要求
1.一種具下述結構的手性反式雙取代丁內酯類化合物
2.合成權利要求1所述的化合物的方法，其特徵是由下式中的內酯化合物6與脫矽試劑作用，得到化合物1 其中R為三乙基矽基(-SiEt3)，三異丙基矽基(-Si(CHMe2)3)，二甲基叔丁基矽基(-SiMe2CMe3)。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵是所述的脫矽試劑可以是Bu4NF，NH4F，CsF，HF，或HF-py(氫氟酸-砒啶)，反應溫度範圍為-20℃～+100℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物6∶脫矽試劑＝1∶0.5～10。
4.根據權利要求2所述的方法，其特徵是進一步包括具syn(順式)構型的羧酸5與有機鹼或無機鹼作用，關環形成內酯的同時實現β-位構型的翻轉、得到化合物6，反應式如下
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵是所述有機鹼為三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述無機鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽；所用溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、砒啶，苯，或甲苯；所用反應溫度為-50℃～+100℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物5∶鹼＝1∶0.008～50。
6.根據權利要求4所述的方法，其特徵是進一步包括化合物4經催化氫化脫除苄基保護基，得羧酸5，反應式如下
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵是所述的催化氫化所用的催化劑可以是Pd-C，Pd(OH)2，或Ra-Ni；所用反應物與催化劑的重量比為1∶0.005～2；催化氫化所用的溶劑可以是乙醚，MeOH，EtOH，CH2Cl2，THF，EtOAc，苯，或甲苯；催化氫化所用的溫度範圍為0℃～+150℃，催化氫化時所用氫氣壓力為0.1～150atm。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵是進一步包括在有機鹼或無機鹼作用下，化合物3與磺醯化試劑作用將化合物3中的游離羥基轉化為相應的磺酸酯4，反應式如下
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵是所述有機鹼為三烷基胺、砒啶、或烷基取代的砒啶；所述無機鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽；所用溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、砒啶，苯，或甲苯等；所述磺醯化試劑為甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯；所用反應溫度為-50℃～+50℃，所用反應物之間的摩爾比為化合物3∶鹼∶磺醯化試劑＝1∶0.5～10∶0.8～10。
10.權利要求1所述的化合物的用途，其特徵是用於合成天然產物valilactone。
11.合成權利要求1的化合物的中間體，其特徵是具有如下結構通式 其中R為三乙基矽基(-SiEt3)，三異丙基矽基(-Si(CHMe2)3)，二甲基叔丁基矽基(-SiMe2CMe3)。
全文摘要
本發明涉及到一種具Ⅰ式所述結構的手性反式雙取代丁內酯類化合物、及其合成方法和用途(3S)－3－Hexyl－(4S)－4－((2S)－2－hydroxy－heptyl)－oxetan－2－one[(3S)－3－己基－(4S)－4((2S)－2－羥庚基)－氧雜四環－2－酮]，該化合物由Ⅱ式所表明的反應而製備，其中R為三乙基矽基(－SiEt
文檔編號C07F7/00GK1743323SQ200510028569
公開日2006年3月8日 申請日期2005年8月5日 優先權日2005年8月5日
發明者伍貽康, 孫亞平 申請人:中國科學院上海有機化學研究所