鹽酸伊託必利的製備方法

2023-08-01 16:46:56 1

專利名稱：鹽酸伊託必利的製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種鹽酸伊託必利(ItoprideHydrochloride)的製備方法。
背景技術：
鹽酸伊託必利(Itopride Hydrochloride)為甲氧基苯甲醯胺類藥物，是N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲醯胺的鹽酸鹽，其結構式如下:
權利要求
1.一種鹽酸伊託必利的製備方法，其特徵在於，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4- 二甲氧基苯甲醯氯在二氯甲烷中進行醯胺化反應的步驟。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法還包括採用氯化氫異丙醇溶液與N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲醯胺反應成鹽。
3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法包括下述步驟: 1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4- 二甲氧基苯甲醯氯反應，反應完成後，加入稀鹽酸，攪拌，分液； 2)取經步驟I)分液後的上層水相，過濾，調節濾液pH至7.5 8，0.5 I小時後再調節PH至10 11，過濾得到N- [4- [2- ( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4- 二甲氧基苯甲醯胺； 3)將經步驟2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲醯胺溶解於乙醇中，加入氯化氫異丙醇溶液，過濾得到鹽酸伊託必利。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述製備方法還包括將經步驟3)得到的鹽酸伊託必利進一步純化的步驟:· 4)將經步驟3)得到的鹽酸伊託必利溶於乙醇中，加入活性炭回流脫色，之後加入乙酸乙酯，冷卻結晶，過濾，洗滌後乾燥。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟I)包括: 在25 30°C溫度下，使分別溶於二氯甲烷的N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺與3，4- 二甲氧基苯甲醯氯反應2 4個小時，反應完成後，加入質量分數為1.8%的鹽酸，攪拌0.5 I小時後分液； 優選地，在N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺與二氯甲烷的質量體積比是I千克:5.826升；在3，4_ 二甲氧基苯甲醯氯的二氯甲烷溶液中，3，4- 二甲氧基苯甲醯氯與二氯甲烷的質量體積比是I千克:8.875升，N，N- 二甲氨基乙氧基苯胺與3，4_ 二甲氧基苯甲醯氯的質量比為1: 1.313。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟2)包括: 取經步驟I)分液後的上層水相過濾，使用10 50重量％、優選20重量％的氫氧化鈉水溶液調節濾液PH至8，緩慢攪析晶I小時後再調節pH至10 11，過濾得到N- [4- [2- ( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲醯胺。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟3)包括: 將經步驟2)得到的N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲醯胺加熱溶解於乙醇中，加入10 30體積％、優選30體積％的氯化氫異丙醇溶液，從而使N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]_3，4-二甲氧基苯甲醯胺成鹽，過濾得到鹽酸伊託必利粗品； 優選地，加入的氯化氫的總摩爾量與N-[4-[2-( 二甲氨基)乙氧基]苄基]-3，4-二甲氧基苯甲醯胺摩爾量的比為1.5 3: I。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟4)包括: 將經步驟3)得到的鹽酸伊託必利粗品加熱溶解於乙醇中，加入粗品重量2%的活性炭回流脫色，55 78°C下熱過濾後，保持該溫度加入不低於55°C的乙酸乙酯，然後冷卻至0 5°C結晶，過濾，然後用0 5°C的乙醇和乙酸乙酯的混合液洗滌，乾燥後得到鹽酸伊託必利。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述乙醇和乙酸乙酯的混合液中乙醇和乙酸乙酯的體積比為1:1·。
全文摘要
本發明提供了一種鹽酸伊託必利的製備方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲醯氯在二氯甲烷中進行醯胺化反應的步驟。此外，本發明的方法還包括採用氯化氫異丙醇溶液與伊託必利原型物反應成鹽。鹽酸伊託必利的製備方法用二氯甲烷代替甲苯，避免了甲苯帶來的危害；並且由於沒有在成鹽過程中引入水，從而能夠減少損耗、增加產物收率，並進一步去除了雜質，提高了最終產物的質量。
文檔編號C07C231/12GK103073446SQ20111032914
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月26日 優先權日2011年10月26日
發明者王逸英, 劉智慧, 向以東, 肖鴻 申請人:珠海保稅區麗珠合成製藥有限公司, 珠海保稅區麗達藥業有限公司