用於合成青蒿素的方法和裝置製造方法
2023-08-02 12:36:01 1
用於合成青蒿素的方法和裝置製造方法
【專利摘要】本發明涉及使用單線態氧在連續流動反應器中由二氫青蒿酸生產具有式(6)的青蒿素的方法和用於生產青蒿素的連續流動反應器。
【專利說明】用於合成青蒿素的方法和裝置
[0001]本發明涉及在連續流動反應器中使用單線態氧轉化二氫青蒿酸作為關鍵步驟用於生產青蒿素的方法，其中青蒿素已經長期用作抗瘧藥；本發明還涉及用於生產青蒿素的連續流動反應器。
[0002]由原生動物寄生蟲惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)導致的痕疾仍然是全球主要的健康問題，其每年使得幾乎一百萬人死亡。青蒿素是目前針對多藥抗性瘧原蟲屬(Plasmodium)種類的最有效的治療手段且青蒿素聯合療法(ACTs)目前是一線藥物(WorldMalaria Report 2010，WHO Geneva，2010)。青蒿素屬於倍半萜類，且具有不常見的三噁烷環結構和過氧化物橋。對這種倍半職內過氧化物分子的利用依賴於從植物青蒿(Artemisiaannua)(青蒿)的葉和花中提取和分離，這種植物已經在許多國家栽培用於該目的(White，N.J.Science, 2008，320，330-334)。青蒿素的天然合成從焦磷酸異戊烯酯(IPP)及其異構體焦磷酸二甲基烯丙酯開始到二氫青蒿酸並且包括作為中間產物的紫穗槐-4，11-二烯(amorpha-4,11-diene) (Brown, G.D.Molecules,2010,15,7603-7698)。青蒿素的總體合成過於繁瑣，以至於無法被視為能夠提供高成本敏感性的市場銷售。複雜性遠低的分子前體青蒿酸可以從同一植物中提取，並且可以在改造的釀酒酵母菌(Saccharomycescerevisiae)中產生(Ro, D.-K.等人,Nature, 2006,440,940-943)。因此，青蒿酸是合成藥物物質的良好的起點。此外，已經證實青蒿酸轉化成青蒿素對化學家而言是一個難以克服的挑戰，因為需要一種高收率和大小可變的低成本方法來構建這種高度複雜的分子。
[0003]W02009/088404A1公開了以二氫青蒿酸(DHAA)為原料合成青蒿素，
[0004]
【權利要求】
1.由二氫青蒿酸生產青蒿素的方法，包括下列步驟: A)提供下式表示的二氫青蒿酸
2.權利要求1的方法，其中全部三個步驟i)、ii)和iii)均以連續方式進行。
3.權利要求1或2的方法，其中步驟i)的光氧化在壓力下進行。
4.上述權利要求任一項的方法，其中全部三個步驟i)-1ii)均在壓力下進行。
5.上述權利要求任一項的方法，其中通過將下式的青蒿酸還原成二氫青蒿酸得到二氫青蒿酸:
6.上述權利要求任一項的方法，其中所述連續流動反應器包括由氟化或全氟化烯屬聚合物製成的管，其中對二氫青蒿酸進行光氧化。
7.上述權利要求任一項的方法，其中三氟乙酸用於酸介導的裂解。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中在通過連續流動反應器的少於5分鐘的總停留時間內加工12.5mmol 二氫青蒿酸，以得到至少39%的高於95%純度的青蒿素。
9.由二氫青蒿酸生產青蒿素的光化學反應器，包括-光源11 ； -用於混合氧與二氫青蒿酸溶液的混合裝置； -暴露於光源用於照射二氫青蒿酸的溶液和氧的混合物的反應器隔室，此時該混合物通過反應器隔室。
10.權利要求9的光化學反應器，其中反應器隔室是管道7。
11.權利要求9或10的光化學反應器，其中所述混合裝置為T-形混合器閥門。
12.權利要求9-11任一項的光化學反應器，還包括 -箱體，其不能透過光，具有反光內壁，並且具有一個開口，通過所述開口管道7進入箱體，並且還具有另一個開口，通過所述另一個開口管道7離開箱體；和 -排列在箱體內部的多個環路的管道7，其中管道7在其一端上具有用於二氫青蒿酸和氧混合物在進入箱體前的入口和在相對端上用於反應產物離開箱體後的出口。
13.權利要求9-12任一項的光化學反應器，還包括 -冷卻液和冷凝器。
14.用於由二氫青蒿酸生產青蒿素的連續流動反應器，包括 -光源11 ； -用於混合氧與二氫青蒿 酸溶液的混合裝置； -暴露於光源用於照射二氫青蒿酸和氧的混合物的反應器隔室，此時該混合物通過反應器隔室；和 -酸性溶液進料器。
15.權利要求14的連續流動反應器，還包括 -用於生產青蒿素或完成青蒿素合成的至少一個反應器15 ； -用於從至少一個反應器15中收集包含青蒿素的溶液的收集瓶18。
16.權利要求14或15的連續流動反應器，還包括 -第一反應器15下遊的第二反應器16 ;或 -第一反應器15下遊的第二反應器16和第二反應器16下遊的第三反應器17。
17.權利要求14-16任一項的連續流動反應器，還包括 -反壓調節器14。
18.根據權利要求1-8任一項的合成生產的青蒿素。
【文檔編號】C07D493/22GK103764660SQ201280042681
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月29日 優先權日:2011年8月29日
【發明者】P·H·希伯格, D·克佩斯基, F·勒韋斯格 申請人:馬普科技促進協會