一種植物源農藥菸鹼和毒藜鹼的不對稱合成方法
2023-07-23 20:03:01 1
一種植物源農藥菸鹼和毒藜鹼的不對稱合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種植物源農藥菸鹼和毒藜鹼的不對稱合成方法。以廉價易得的2，5-二溴吡啶為起始原料經過兩步得到氫化前體環狀亞胺，並在手性催化劑銥-膦噁咗啉的誘導下以高對映選擇性得到重要的氫化產物中間體，中間體經過兩步即可得到左旋菸鹼，中間體經過一步就可轉化為左旋毒藜鹼。含吡啶基團的環狀亞胺的不對稱氫化為該方法的關鍵步驟。本發明使用銥-膦噁唑啉手性催化劑催化該不對稱氫化反應並能以很高的ee值得到關鍵中間體，接著通過甲基化和還原去溴兩步反應轉化得到目標產物天然菸鹼(nicotine)和毒藜鹼(anabasine)。本發明操作穩定，純度高，成本低。
【專利說明】-種植物源農藥菸鹼和毒黎鹼的不對稱合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種植物源農藥菸鹼（nicotine)和毒黎鹼（an油asine)的不對稱合 成方法，含化巧基團的環狀亞胺的不對稱氨化為該發明中的關鍵步驟。
【背景技術】
[0002] 天然菸鹼（左旋）是一種含化巧環和四氨化咯環的手性胺生物鹼，在1828年被首 次分離得到，並於1904年被Pictet首次合成。由於其特殊的結構，它在農藥和醫藥方面都 顯示了特有的生物活性，在農藥方面可W作為殺蟲劑使用，而在醫藥方面作為經典的菸鹼 己醜膽鹼受體又可W治療老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑鬱症等其他的中樞神經 系統疾病。毒黎鹼又名新菸鹼，和菸鹼具有類似的生物活性，具有一定的殺蟲作用。
[0003] 科學家們根據研究，普遍認為菸鹼及其衍生物對菸鹼己醜膽鹼受體的親和力左旋 構型（巧是右旋構型（R)的10-100倍，而目前市場上所用的左旋菸鹼主要來源於植物提 取，因此受到了原材料、氣候W及周期等多方面因素的影響。所W，天然菸鹼的不對稱合成 研究工作是許多化學家們所關注的焦點。
[0004]
【權利要求】
1. 一種植物源農藥菸鹼和毒藜鹼的不對稱合成方法，其特徵在於：反應路線為：
包括以下步驟： 1) 氬氣保護下，2,5_二溴吡啶的乙醚溶液在-78°C下與n-BuLi的正己烷溶液混合，然 後與l-Boc-2-比咯烷酮或l-Boc-2-哌啶烷酮混合反應；室溫下用飽和氯化銨水溶液淬滅 反應，乙酸乙酯萃取，粗產物乾燥，旋幹，並用乙醚重結晶得中間體⑴和⑵； 2) 二氯甲烷作為溶劑，中間體（1)或（2)與濃H2SO4反應，然後用NaOH溶液中和並至 鹼性，用二氯甲烷萃取產物，乾燥，旋幹，粗產品用矽膠柱層析，分別得環狀亞胺（3)和（4); 3) 高壓釜中加入手性催化劑銥-膦噁咗啉（Sa，S)-(5)的1，4_二氧六環溶液以及環狀 亞胺（3)或環狀亞胺（4)，用氫氣置換反應釜中的氣體五次，最後充入50atm氫氣，室溫下反 應24小時，緩慢釋放反應釜中的氣體，旋幹，用矽膠柱層析純化，得到氫化產物（6)或氫化 產物（8); 4) 80°C下，氫化產物（6)於甲酸和甲醛的混合溶液中反應5個小時，冷至室溫，加碳酸 鉀反應液為鹼性，乙酸乙酯萃取，產物乾燥，旋幹，用矽膠柱層析，得到中間體（7); 5) 常溫下，將中間體（7)、MeOH和Pd/C混合，用氫氣置換三次，反應1個小時，過濾除 去催化劑，旋幹，柱層析，得到（S)-菸鹼； 6)常溫下，將氫化產物（8)、MeOH和Pd/C混合，用氫氣置換三次，反應1個小時，過濾 除去催化劑，旋幹，用矽膠柱層析，得到（S)-毒藜鹼。
2. 按照權利要求1所述的方法，其特徵在於底物環狀亞胺（3)或（4)和手性催化劑的 摩爾比為100。
3. 按照權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟3)的環狀亞胺（3)或（4)的不對稱催 化氫化中單質碘的加入。
【文檔編號】C07D401/04GK104341390SQ201410616324
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年11月4日 優先權日:2014年11月4日
【發明者】徐效華, 郭翠, 謝龍觀, 朱守非 申請人:南開大學