一種鹽酸決奈達隆的製備方法

2023-07-11 19:36:46

專利名稱：一種鹽酸決奈達隆的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸決奈達隆的製備方法。
背景技術：
決奈達隆(Dronedarone)，化學名為N-[2-正丁基_3-[4-3_( 二正丁胺基)丙氧基]苯甲醯基]-5-苯丙呋喃基]甲磺醯胺，由法國賽諾菲-安萬特開發，能夠有效降低房顫或心房撲動，是一種抗心律失常藥物，適用於患有陣發性或持續性房顫或房撲患者。2009 年7月，經美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市。房顫是一種非常複雜的疾病，可使患者卒中風的風險增加5倍，使具有心血管危險因素的患者愈後變差，死亡率增加兩倍。心房撲動屬另一類房性心率失常，可發展為房顫。房顫是導致心律失常住院的主要原因，由於房顫導致的住院病歷逐年升高，以往還沒有藥物被證明能夠降低心律失常患者的住院率或者死亡率。決奈達隆是目前經臨床試驗證明唯一能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物，在房顫/心房撲動等治療領域具有廣闊的臨床應用前景。此外，與抗心律失常金標準藥物胺碘酮比較，決奈達隆化學結構中不含碘，親酯性較弱，服用後磷脂不會沉積於肺部，所以心血管系統外不良反應要比胺碘酮少。決奈達隆對甲狀腺素受體幾乎沒有什麼作用，未見明顯心臟毒性，亦沒有尖端扭轉型室速發生，臨床耐受性良好。目前，國內外已公開的鹽酸決奈達隆的製備方法如下1)專利FR266M44(同族專利EP0471609A1，US5223510)中公開了一種決奈達隆鹽酸鹽的製備方法。具體步驟為以2-正丁基-5-硝基苯丙呋喃為原料，經過傅克醯化反應，脫甲基反應，縮合反應，氧化鉬(PtO2)催化加氫還原反應，甲磺醯化反應，再經成鹽製得鹽酸決奈達隆。該專利方法中所用的原料1-二正丁胺基-3-氯丙烷價格昂貴，且需使用昂貴的金屬還原劑PtA和高壓氫化等反應條件，製備成本高，不適合工業化生產。合成路線如下
權利要求
1.一種鹽酸決奈達隆的製備方法，具體步驟如下(1)有機溶劑中，在鹼的存在下，使2-丁基-3-(4-羥基苯甲醯基)-5-硝基苯並呋喃與1-溴-3-氯丙烷進行醚化反應得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-硝基苯並呋喃；(2)在溶劑中，酸性電解質存在下，利用還原劑將2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-硝基苯並呋喃還原成2-正丁基-3- [4- (3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-胺基苯並呋喃；(3)有機溶劑中，在鹼的存在下，使2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-胺基苯並呋喃與甲基磺醯氯進行磺醯胺化反應得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-甲磺醯胺基苯並呋喃；(4)2-正丁基-3- [4- (3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-甲磺醯胺基苯並呋喃與二正丁胺進行N-烴反應得到決奈達隆；(5)有機溶劑中，加入飽和醚類鹽酸溶液，對決奈達隆進行成鹽反應，得到鹽酸決奈達隆。
2.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中所述的有機溶劑為丙酮、甲苯或乙酸乙酯中的一種或其任意混合物；所述鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或其任意混合物；步驟(1)中所述的2-丁基-3-(4-羥基苯甲醯基)-5-硝基苯並呋喃與1-溴-3-氯丙烷的摩爾比為1 0.8-1 10。
3.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟⑵中所使用的還原劑為鋅粉或鐵粉中的一種或其任意混合物；2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-硝基苯並呋喃與還原劑的摩爾比為1 3-1 10。
4.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟O)中所使用的酸性電解質為氯化銨、鹽酸、硫酸或乙酸中的一種或其任意混合物；2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-硝基苯並呋喃與酸性電解質的摩爾比為1 1-1 8。
5.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟( 中所使用的溶劑為乙醇和水的混合物，其中乙醇佔溶劑總體積的百分比為50% -90%。
6.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟(3)中所述的鹼為碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或吡啶中的一種或其任意混合物。
7.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟C3)使用有機溶劑，所述溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種或其任意混合物。
8.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟(3)中所述的2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-胺基苯並呋喃與甲基磺醯氯的摩爾比為 1 0.8-1 2.0。
9.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟中2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-甲磺醯胺基苯並呋喃與二正丁胺的摩爾比為1 1-1 12。
10.根據權利要求1中所述的方法，其特徵在於，步驟(5)中所述的有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氫呋喃中的一種或其任意混合物；步驟(5)中所述的飽和醚類鹽酸溶液為飽和乙醚、飽和異丙醚或飽和二丁醚的鹽酸溶液中的一種或其任意混合物。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸決奈達隆的製備方法，具體步驟如下(1)有機溶劑中，使2-丁基-3-(4-羥基苯甲醯基)-5-硝基苯並呋喃與1-溴-3-氯丙烷進行醚化反應得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-硝基苯並呋喃；(2)利用還原劑將其還原成2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-胺基苯並呋喃；(3)有機溶劑中與甲基磺醯氯進行磺醯胺化反應得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲醯基]-5-甲磺醯胺基苯並呋喃；(4)然後與二正丁胺進行N-烴反應得到決奈達隆；(5)對決奈達隆進行成鹽反應，得到鹽酸決奈達隆。本發明反應路線簡單、原料便宜易得、反應條件溫和易控制、且適合工業化生產。
文檔編號C07D307/80GK102382087SQ20111031999
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月20日 優先權日2011年10月20日
發明者劉華全, 宋俊松, 朱海溪, 歐陽平凱, 王德才, 韋萍 申請人:南京工業大學