純化貝美前列素的方法
2023-07-11 04:07:06 1
專利名稱：純化貝美前列素的方法
技術領域：
本發明涉及一種純化貝美前列素的方法。更具體而言，涉及一種通過高效液相色譜法結合重結晶法由貝美前列素粗品純化貝美前列素的方法。
背景技術：
貝美前列素為一種合成前列醯胺類藥物，能夠通過增加房水經小梁網及葡萄膜鞏膜兩條外流途徑而降低眼內壓，臨床上用於降低對使用其它降眼壓藥不能耐受或療效不佳(多次用藥後不能達到目標眼內壓值)的開角型青光眼或高眼壓症患者升高的眼內壓。 貝美前列素化學名為(Z) -7- [ (IR，2R，3R，5S) _3，5- 二羥基-2- [ (1E，3S) -3-羥基-5-苯
基-I-戊烯基]環戊基]-5-N-乙基庚烯醯胺，化學結構式如下
權利要求
1.ー種純化貝美前列素的方法，包括以下步驟 制料步驟將貝美前列素粗品用醇類溶劑或氯代烷烴溶劑溶解，再與高效液相色譜反相填料充分混合，然後去除溶劑，製得上樣填料； 裝柱步驟將高效液相色譜反相填料加入空的色譜柱中，直至該反相填料上表面距柱頂端為約15-20CH1，將色譜柱上端蓋裝好，從上端蓋上的色譜柱入口用泵以不超過3Mpa的壓カ泵入第一梯度的洗脫液，所用洗脫液的體積為柱體積的4-8倍； 上樣步驟裝柱步驟完成後，打開色譜柱上端蓋，取出一半體積的反相填料上表面與柱頂端之間的液體，將所述上樣填料均勻地加入到反相填料上表面上，再將色譜柱上端蓋裝好; 洗脫步驟從色譜柱入口泵入洗脫液，並從色譜柱下端的出口收集出口液體，所述洗脫液為選自醇類、酮類、腈類、四氫呋喃中的一種或多種極性有機溶劑與水的混合物，洗脫梯度第一梯度的洗脫液極性有機溶劑體積百分比為30-40%，2-4倍柱體積；第二梯度的洗脫液極性有機溶劑體積百分比為45-50%，4-6倍柱體積；第三梯度的洗脫液極性有機溶劑體積百分比為55-60% ;用TLC監控出口液體中的貝美前列素，直至無產品洗出即結束洗脫； 重結晶步驟收集貝美前列素純度高於90重量％的級分，在35-40°C、100-500mbar條件下減壓濃縮直至瓶中物質開始粘附在瓶壁上，將瓶中物質用ニ氯甲烷和/或氯仿進行重結晶從而獲得最終產品。
2.權利要求I的方法，其中反相填料以矽膠或氧化鋁為基質，鍵合或包覆十八烷基矽烷、聚こ烯、聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的ー種，或交聯聚苯こ烯-ニこ烯苯、聚甲基丙烯酸酯中的一種而得到。
3.權利要求2的方法，其中反相填料為矽膠鍵合十八烷基矽烷或矽膠交聯聚苯こ烯-ニこ烯苯。
4.權利要求I的方法，其中所述洗脫液為選自甲醇、こ醇、丙酮、こ腈、四氫呋喃或異丙醇中的一種或多種與水的混合物。
5.權利要求4的方法，其中所述洗脫液為選自甲醇和こ腈中的一種或多種與水的混合物。
6.權利要求I的方法，其中洗脫梯度為，首先使用極性有機溶劑體積百分比為30-35%的洗脫液2-3倍柱體積，然後使用極性有機溶劑體積百分比為45-50 %的洗脫液4-5倍柱體積，最後使用極性有機溶劑體積百分比為55-60%的洗脫液。
7.權利要求I的方法，其中在重結晶步驟中，貝美前列素的量與使用的ニ氯甲烷和/或氯仿的量之比為8-12g貝美前列素/L溶劑
全文摘要
本發明提供一種去除貝美前列素粗品中的雜質、尤其是C1-酸及5，6-反式異構體，從而純化貝美前列素的方法。本發明的方法包括制料步驟、洗脫液配製步驟、裝柱步驟、上樣分離步驟和重結晶步驟。本發明方法的優點在於能有效去除貝美前列素粗品中的雜質、尤其是C1-酸及5，6-反式異構體，所得產物純度高。
文檔編號C07C405/00GK102690219SQ201110071038
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月24日 優先權日2011年3月24日
發明者張平 申請人:天津信匯製藥股份有限公司