一種胸腺嘧啶的合成方法
2023-07-11 12:22:21 1
專利名稱：一種胸腺嘧啶的合成方法
技術領域：
本發明涉及製藥領域，尤其是涉及一種胸腺嘧啶的合成方法。
背景技術：
胸腺喃唳(Thymine)是遺傳物質的重要組成分,是合成抗愛滋病藥物疊氮胸苷、去羥肌苷及有關藥物的關鍵中間體，也是合成抗腫瘤、抗病毒物β_胸苷的起始原料。由於其合成藥物獨特治療功效，市場前景看好，因此廉價且適於工業生產的合成工藝尤為重要。胸腺嘧啶合成方法，文獻報導有以下幾種:1)( J Am Chem Soc，1933，55(4):1733.)以α-甲基氰乙酸為原料在醋酐溶液中與尿素縮合，再經鉬催化氫化環合製得胸腺嘧啶；
2)(J Am Chem Soc, 1946,68 (5):912.)β-甲基蘋果酸與尿素在發煙硫酸催化作用下反應製得胸腺嘧啶，收率為50% ；3) (JP24383，1963-11-15)乙氧亞甲基丙腈與尿素在濃鹽酸催化下環合製得胸腺嘧啶，收率為25% ;4)(中國現代應用化學雜誌，2001，18 (5):369-370.)以α，二溴甲基丙醯氯為原料與尿素縮合，再在甲醇鈉作用下環合製得，收率為55%;5)(中國醫藥工業雜誌，1999,30 (7):325.)以甲酸乙酯和丙酸乙酯為原料，在酸催化下與尿素縮合，甲醇鈉作用下環合製得胸腺嘧啶，收率約為47%。上述反應路線大多存在原料難得、原材料昂貴、反應條件較苛刻，汙染嚴重等缺點。尤其是與尿素環合的中間體a-甲基氰乙酸、乙氧亞甲基丙腈、甲基蘋果酸、α，β - 二溴甲基丙醯氯等的製備工藝複雜，處理難度大，增大了工業化生產成本。
發明內容
本發明提供了一種胸腺嘧啶的合成方法，具有工藝難度低，成本低，汙染小的特點。`為實現上述的發明目的，本發明採取的實施方式如下:—種胸腺嘧啶的合成方法，其特徵在於包括以下步驟:I)環氧化反應將甲基丙烯酸甲酯溶於甲醇中，加入30%的氧化劑，用氫氧化鈉溶液調節pH至
8.9 9.1，維持0°C 10°C的反應溫度，反應2h 20h，反應液濃縮除去溶劑，無水硫酸鎂乾燥，得2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物；甲基丙烯酸甲酯:甲醇:30%的氧化劑=Ig:10ml:3ml;2)環合反應2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物與尿素一併投入無水乙醇中，攪拌升溫至乙醇回流，加入2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的對甲苯磺酸，維持回流反應Ih 3h,然後降溫至65°C，加入3倍重量的30%甲醇鈉的甲醇溶液，維持回流反應Ih 3h，將反應液濃縮蒸除溶劑，然後加入25%的鹽酸酸解，析出白色粉末狀固體，即為目標產物胸腺嘧啶；2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物:尿素:無水乙醇=lg:2g: 10ml。
優選的，所述的氧化劑為雙氧水、過硫酸氫鉀和過氧酸中的任意一種。優選的，所述的過氧酸為間氯過氧苯甲酸。上述的步驟2)中，甲醇作為反應溶劑，使反應能夠在均一相下進行，該溶劑也可用
乙醇代替。即為:2，3_環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物與尿素一併投入無水乙醇中，攪拌升溫至乙醇回流，加入2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的對甲苯磺酸，維持回流反應Ih 3h，然後降溫至65°C，加入3倍重量的30%甲醇鈉的乙醇溶液，維持回流反應Ih 3h，將反應液濃縮蒸除溶劑，然後加入25%的鹽酸酸解，析出白色粉末狀固體，即為目標產物胸腺喃唳；2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物:尿素:無水乙醇=lg:2g: 10ml。步驟I)中，30%的氧化劑用作環氧化反應的氧化劑,反應條件溫和,成本低，收率高。步驟2)中，對甲苯磺酸和甲醇鈉作為環合反應試劑，用來打開環氧鍵和進行酯的胺解。本發明涉及化學反應的反應式為:
權利要求
1.一種胸腺嘧啶的合成方法，其特徵在於包括以下步驟: .1)環氧化反應 將甲基丙烯酸甲酯溶於甲醇中，加入30%的氧化劑，用氫氧化鈉溶液調節pH至8.9 .9.1，維持(TC 10°C的反應溫度，反應2h 20h，反應液濃縮除去溶劑，無水硫酸鎂乾燥，得.2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物； 甲基丙烯酸甲酯:甲醇:30%的氧化劑=Ig:10ml:3ml; .2)環合反應 .2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物與尿素一併投入無水乙醇中，攪拌升溫至乙醇回流，加入2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重量1%的對甲苯磺酸，維持回流反應Ih 3h,然後降溫至65°C，加入3倍重量的30%甲醇鈉的甲醇溶液，維持回流反應Ih 3h，將反應液濃縮蒸除溶劑，然後加入25%的鹽酸酸解，析出白色粉末狀固體，即為目標產物胸腺嘧P ;2，3_環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物:尿素:無水乙醇=lg:2g: 10ml。
2.根據權利要求1所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特徵在於:所述的氧化劑為雙氧水、過硫酸氫鉀和過氧酸中的任意一種。
3.根據權利要求2所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特徵在於:所述的過氧酸為間氯過氧苯甲酸。
4.根據權利要求1所述的胸腺嘧啶的合成方法，其特徵在於:所述的步驟2)為2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物與尿素一併投入無水乙醇中，攪拌升溫至乙醇回流，加入.2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯重 量1%的對甲苯磺酸，維持回流反應Ih 3h，然後降溫至65°C，加入3倍重量的30%甲醇鈉的乙醇溶液，維持回流反應Ih 3h，將反應液濃縮蒸除溶劑，然後加入25%的鹽酸酸解，析出白色粉末狀固體，即為目標產物胸腺嘧啶；2，3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物:尿素:無水乙醇=lg:2g:10ml。
全文摘要
本發明屬於製藥領域，涉及一種胸腺嘧啶的合成方法。其步驟包括1)環氧化反應將甲基丙烯酸甲酯溶於甲醇中，加入氧化劑，反應後得2,3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物；2)將2,3-環氧基-2-甲基丙烯酸甲酯粗產物與尿素一併投入無水乙醇中，加入對甲苯磺酸，加入30%甲醇鈉的甲醇或乙醇溶液，濃縮蒸除溶劑，然後加入25%的鹽酸酸解，析出白色粉末狀固體，即為目標產物胸腺嘧啶。本發明提供的胸腺嘧啶的合成方法，具有工藝難度低，成本低，汙染小的特點。
文檔編號C07D239/54GK103232399SQ201310178440
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月15日 優先權日2013年5月15日
發明者多文彬 申請人:天津聚德科技有限公司