奧蘭西丁水溶液及其製備方法和消毒劑的製作方法

2023-07-13 16:26:46 1

專利名稱：奧蘭西丁水溶液及其製備方法和消毒劑的製作方法
技術領域：
[I]本發明涉及含有奧蘭西丁(olanexidine)的水溶液、製備該水溶液的方法以及含有該水溶液的消毒劑。·
背景技術：
[2]奧蘭西丁是具有高殺菌活性的化合物，化學名稱為1-(3，4_ 二氯苯甲基)-5-辛基雙胍。已經對含有奧蘭西丁鹽酸鹽作為活性成分的殺菌劑進行了研究(參見日本專利No. 2662343等)。[3]奧蘭西丁極難溶於水中，迄今已知的奧蘭西丁的鹽也難溶於水。例如，已經測得奧蘭西丁鹽酸鹽在0°c時的水中溶解度小於0. 05% (W/V)，並且游離奧蘭西丁的溶解度量級比該值還小。因此，不能期望僅含有溶解於其中的奧蘭西丁的水溶液具有足夠的殺菌活性，而且殺菌活性取決於奧蘭西丁可以沉澱出來的條件。[4]具體而言，在製備奧蘭西丁水性製劑的情況下，為了使奧蘭西丁的濃度足以表現出有效的殺菌活性，並且為了減少奧蘭西丁沉澱出來的可能性，認為有必要使用溶解助劑如表面活性劑。發明概述[5]本發明的目的是提供含有奧蘭西丁的水溶液及其製備方法和包含該水溶液的消毒劑(或消毒組合物)，其中奧蘭西丁的濃度足以表現出有效的殺菌作用，並且即使在高濃度下也是穩定的而不會發生奧蘭西丁的沉澱。[6]本發明人進行了大量研究以實現上述目的，並且因此成功獲得了含有奧蘭西丁濃度為至少0.1% (W/V)的奧蘭西丁水溶液。更具體而言,例如,本發明人使用鹼的水溶液中和或鹼化奧蘭西丁酸加成鹽懸浮液以獲得游離形式的奧蘭西丁，用水充分清洗游離奧蘭西丁以去除已形成奧蘭西丁酸加成鹽的酸和該酸的鹼鹽，然後將游離奧蘭西丁加入到葡糖酸水溶液中。所得水溶液是含有奧蘭西丁的穩定溶液，其中奧蘭西丁的濃度遠遠高於使用除葡糖酸之外的酸使游離奧蘭西丁或奧蘭西丁的鹽溶解於水中所獲得的濃度。使用該水溶液，就不必再使用表面活性劑。基於這些發現，本發明人進行了深入研究並且完成了本發明。[7]注意到在日本專利No. 2662343中，列出了多種酸作為與單雙胍(monobiguanide)衍生物形成酸加成鹽的酸，其中包括葡糖酸。然而，在日本專利No. 2662343中，沒有特別指出奧蘭西丁的葡糖酸鹽，也沒有分離出這種鹽，並且沒有公開這種鹽的溶液。此外，沒有關於這種鹽在水中的溶解度的暗示。[8]具體地，本發明涉及下列水溶液、其製備方法、消毒劑(或消毒組合物)等。
(I)含有奧蘭西丁和至少等摩爾量葡糖酸的水溶液，基本上不含除葡糖酸之外的酸和所述酸(即除葡糖酸之外的酸)的鹽。(2)根據上述⑴的水溶液，其中奧蘭西丁的濃度為0. 1-20% (W/V)。(3)根據上述⑵的水溶液，其中奧蘭西丁的濃度為10-20% (W/V)。(4)製備根據上述(1)-(3)中任一項的水溶液的方法，包括用鹼的水溶液中和或鹼化奧蘭西丁酸加成鹽的水懸浮液以沉澱出固體、用水洗滌沉澱出的固體以及隨後將洗滌過的固體溶解於葡糖酸水溶液中。(5)根據上述(4)的方法，其中在20_30°C的溫度下進行中和或鹼化。(6)包含根據上述(1)-(3)中任一項的水溶液的消毒劑。(7)根據上述(6)的消毒劑，其中所述消毒劑是水性製劑。 (8)根據上述(7)的消毒劑，其中奧蘭西丁的濃度為0. 001-20% (W/V)。(9)根據上述(6)的消毒劑，其中所述消毒劑是醇製劑。(10)根據上述(9)的消毒劑，其中奧蘭西丁的濃度為0. 001-6% (W/V)。(11)根據上述(6)-(10)中任一項的消毒劑，還含有聚亞烷基二醇。(12)根據上述(11)的消毒劑，其中聚亞烷基二醇的濃度為0. 5-10% (W/V)。(13)根據上述(11)或(12)的消毒劑，其中聚亞烷基二醇是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇或聚乙二醇。(14)含有奧蘭西丁的水溶液，其中奧蘭西丁的濃度是至少0. I % (W/V)。(15)葡糖酸用於使奧蘭西丁溶解於水中的用途。(16)給物體消毒或殺菌的方法，包括使物體與有效量的根據上述(6)-(13)中任一項的消毒劑接觸。(17)根據上述(6)-(13)中任一項的消毒劑用於消毒或殺菌的用途。[9]在說明書和權利要求書中，除非另有說明，水溶液或消毒劑中的每種成分的濃度表示為重量/體積百分數(W/V)」，即每種成分的重量(g)/IOOmL水溶液或消毒劑。當消毒劑為醇製劑時，消毒劑中醇的濃度表示為體積/體積百分數(V/V)」，即醇的體積(mL)/IOOmL消毒劑。[10]而且，在說明書和權利要求書中，奧蘭西丁的濃度是指水溶液中或消毒劑中游離形式的奧蘭西丁的濃度，這通過利用高效液相色譜法測量水溶液或消毒劑中游離奧蘭西丁的量來測定。發明詳述水溶液[11]本發明提供含有奧蘭西丁的水溶液，其中游離奧蘭西丁的濃度為至少約
0.1% (W/V)。本發明的水溶液含有至少約0. I % (W/V)奧蘭西丁，並因此可用於製造各種形式的符合該目的的消毒劑，包括在使用時稀釋的消毒劑。而且，即使是在由本發明水溶液來製備具有較高奧蘭西丁濃度的消毒劑的情況下，所得消毒劑中也不再有任何沉澱出奧蘭西丁的風險。優選的是，水溶液中奧蘭西丁的濃度為約0. 1-20% (W/V)。如上所述，通過使難溶於水的奧蘭西丁溶解，本發明水溶液的突出優點是首次可以穩定地用於藥物製劑的各種形式如液體和軟膏。[12]奧蘭西丁是化學名稱為1-(3，4_二氯苯甲基)-5_辛基雙胍的化合物，以下式(I)表示。
權利要求
1.一種含有奧蘭西丁和至少等摩爾量葡糖酸的水溶液，其基本不含除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的鹽，其中，奧蘭西丁的濃度為0. 1-20% (W/V)。
2.如權利要求I所述的水溶液，其中，除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的鹽不超過 0.05% (ff/V) o
3.如權利要求I或2所述的水溶液，其中，奧蘭西丁的濃度為10-20%(W/V)。
4.一種製備權利要求I的水溶液的方法，包括用鹼的水溶液中和或鹼化奧蘭西丁酸加成鹽的水懸浮液以沉澱出固體、用水洗滌沉澱出的固體以及隨後將洗滌過的固體溶解於葡糖酸水溶液中，所述葡糖酸水溶液中含有至少等摩爾量葡糖酸與游離奧蘭西丁共存，從而奧蘭西丁的濃度為0. 1-20% (W/V)。
5.如權利要求4所述的方法，其中，在20-30°C的溫度下進行中和或鹼化。
6.—種消毒劑，其含有權利要求1-3任一項所述的水溶液。
7.如權利要求6所述的消毒劑，其中，所述消毒劑是水性製劑。
8.如權利要求6所述的消毒劑，其中，所述消毒劑是醇製劑。
9.如權利要求6-8任一項所述的消毒劑，還含有聚亞烷基二醇。
10.如權利要求9所述的消毒劑，其中，聚亞烷基二醇的濃度是0.01-20%(W/V)。
11.如權利要求9所述的消毒劑，其中，聚亞烷基二醇是聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇或聚乙二醇。
12.葡糖酸用於製備權利要求I所述的水溶液的用途。
13.—種給物體消毒或殺菌的方法，包括使所述物體與有效量的權利要求6-11任一項所述的消毒劑接觸。
14.權利要求6-11任一項所述的消毒劑用於消毒或殺菌的用途。
全文摘要
本發明涉及一種含有奧蘭西丁和至少等摩爾量葡糖酸的水溶液，其基本不含除葡糖酸之外的酸和除葡糖酸之外的酸的鹽，其中，奧蘭西丁的濃度為0.1-20％(W/V)。
文檔編號A61K9/00GK102715184SQ20121019958
公開日2012年10月10日 申請日期2004年5月25日 優先權日2003年5月28日
發明者井上泰秀, 佐藤哲也, 岡村隆志, 壺內英繼, 大野仁嗣, 大黑絹枝, 宮田一義, 巖田効志, 橋本謹治, 石川廣, 菊地基哉, 萩彰文 申請人:大塚製藥株式會社, 株式會社大塚製藥工場