一種雙吲哚生物鹼衍生物及其合成方法和應用的製作方法

2023-07-15 20:43:26 5

專利名稱：一種雙吲哚生物鹼衍生物及其合成方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於合成醫藥、化工領域，主要涉及一種雙吲哚生物鹼衍生物及其合成方法和應用。
背景技術：
具有的雙吲哚生物鹼衍生物在自然界廣泛存在，是天然產物和藥物的重要骨架結構。2010在Science上報導了一種雙吲哚生物鹼衍生物在抗瘧疾具有非常好的效果(Science 2010，329，1175-1180)。同年，新加坡Novartis研究院同時報導了結構優化的雙吲哚生物鹼衍生物抗瘧疾化合物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)。最近中國科學院熱帶農業研究所從熱帶植物中也分離得到雙吲哚生物鹼衍生物(Org.Lett.2013，DOI:
10.1021/O14002619)。但是，傳統的具有雙吲哚生物鹼衍生物化學合成方法是以吲哚為原料經過四步反應合成雙吲哚生物鹼衍生物(J.Med.Chem.2010，53，5155-5164)，存在著成本高，產率低，操作繁瑣的缺點。

發明內容
本發明克服了現有技術合成方法中所存在的以上缺點，提出了一步合成具有兩個手性中心雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，具有原料簡單易得、操作方法簡單方便等有優點。利用本發明合成方法能夠高收率得到高非對映選擇性雙吲哚生物鹼衍生物。本發明合成得到的雙吲哚生物鹼衍生物具有高效原子經濟性，高選擇性，高收率等優點。本發明提出了一種雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，經過一步反應，得到目的產物所述雙吲哚生物鹼衍生 物。本發明合成反應如以下反應式⑴所示:
\OH j|4
N2______^
rCo、!廣
%2 Z^k
2 (I)其中，R1包括氫，烷基，烷氧基，滷素；R2包括烷基，芳基，矽基；R3、R4包括氫，烷基，燒氧基， 素；R5包括氧，甲基，節基。本發明合成反應中，原料及催化劑的摩爾比的範圍為，重氮化合物:吲哚衍生物:靛紅衍生物:醋酸銠=2:1:1: 0.01 1: 2: 2: 0.001。其中，所述方法包括以下步驟:先將所述吲哚衍生物、醋酸銠、靛紅衍生物溶於所述有機溶劑中形成原料溶液，然後，在-10 50°C下，在原料溶液中加入重氮化合物溶液，反應得到所述雙吲哚生物鹼衍生物。其中，所述重氮化合物溶液是將所述重氮化合物溶於所述有機溶劑中所形成的溶液。本合成反應中，進一步地，將反應得到的所述雙吲哚生物鹼衍生物進行分離純化。其中，所述分離純化步驟採用柱層析。優選地，是用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1: 20 1: 5的溶液進行柱層析。其中，所述有機溶劑包括氯代烷烴、醚類、甲苯、二甲苯。本發明還提出了一種利用本發明合成方法製備得到的如結構式(2)所示的雙吲哚生物鹼衍生物。本發明的目的之一是創新地提出一種由簡單易得的原料，通過高收率製備出如結構式(2)表示的一系列雙吲哚生物鹼衍生物的新的化合物:
權利要求
1.一種雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，所述方法以重氮化合物、吲哚衍生物、靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，經過一步反應，得到如式(2)所示的所述雙吲哚生物鹼衍生物； 所述合成反應如反應式(1)所示
2.根據權利要求I所述的雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，所述原料及催化劑的摩爾比為重氮化合物吲哚衍生物靛紅衍生物醋酸銠=2 : I : I : O. 01 1:2:2: 0.001。
3.根據權利要求I所述的雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，所述合成方法是在-10 50°C下，在原料吲哚衍生物、靛紅衍生物、醋酸銠中加入重氮化合物溶液發生反應；其中，所述重氮化合物溶液是所述重氮化合物在所述有機溶劑中形成的溶液。
4.根據權利要求I所述的雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，進一步地，所述合成方法包括分離純化步驟。
5.根據權利要求4所述的雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，所述分離純化是用體積比為乙酸乙酯石油醚=I : 20 I : 5的溶液進行柱層析。
6.根據權利要求I所述的雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，其特徵在於，所述有機溶劑包括氯代烷烴、醚類、甲苯、二甲苯。
7.一種根據權利要求I合成方法所得到的雙吲哚生物鹼衍生物。
8.如權利要求7所述雙吲哚生物鹼衍生物在製備抗瘧疾的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種雙吲哚生物鹼衍生物的合成方法，以重氮化合物、吲哚衍生物與靛紅衍生物為原料，以醋酸銠為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在-10～50℃下經過一步反應，得到所述吲哚生物鹼衍生物。本發明合成方法具有高效原子經濟、高選擇性、高收率的優勢，催化劑用量低，操作簡單安全等優點。本發明得到的雙吲哚生物鹼衍生物可作為活性分子前體適用於醫藥化工領域的廣泛應用。
文檔編號C07D209/38GK103254112SQ20131013424
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月17日 優先權日2013年4月17日
發明者胡文浩, 邱晃, 金偉峰, 劉順英, 付蕾, 孫遲 申請人:華東師範大學