單核雜環羧酸類二丁基錫化合物及其合成的製作方法

2023-07-28 19:06:36

專利名稱：單核雜環羧酸類二丁基錫化合物及其合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類具有抗癌活性的有機錫化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列單核的取代苯甲酸二烴基錫化合物RR』Sn(OOCR」)2(見文獻Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506；1993,7,119～125；1993,7,201～206)，普遍具有比順鉑(Cisplatin)好的體外抗MCF--7(乳腺癌)和WiDr(結腸癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本發明的目的在於開發一系列在低劑量(10-8mol/L)時具有廣譜，低毒，強效抗癌活性的有機錫化合物。
已合成該系列單核雜環羧酸類二丁基錫化合物Bu2Sn(OOCR)23種，正在合成和準備合成的達數十種。通過元素分析，紅外光譜和核磁共振氫譜確認了該類配合物的結構通式為
其中
等雜環。R″=Bu。表1中化合物[Fu2SnBu2],[Ni2SnBu2],[Is2SnBu2]分別對應
R″=Bu。1．合成路線[1]2．製備方法將8毫摩爾的配體RCOOH用回流法溶於甲苯∶無水乙醇為3∶1的133毫升混合液中，然後加入4毫摩爾的二丁基氧化錫Bu2SnO，回流6小時。反應完畢後，蒸去一半溶劑，餘下的在抽空狀態下蒸發，得粗產品，用氯仿重結晶，抽濾收集，真空乾燥，得單核的雜環羧酸類二丁基錫化合物Bu2Sn(OOCR)2。
配合物的元素分析和物理性質數據見表1，紅外光譜數據見表2，核磁氫譜數據見表3。3．實驗所用儀器上海物理光學儀器廠生產的數字式熔點儀；240C元素分析儀和Vario EL型元素分析儀；島津IR-435紅外光譜儀和Perkin-Elmer-983型紅外光譜儀；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振儀測定，TMS為內標，以氘代DMSO和氘代氯仿為溶劑；分子量用凝固點降低法測定，溶劑為萘。
表1配合物的元素分析和物理性質數據
注Fu=2-Furoic acid，糠酸(2-呋喃羧酸)；Ni=Nicotinic acid，煙酸；Is=Isonicotinic acid，異煙酸。
表2配體及配合物的紅外光譜數據(vcm-1)
4．結構表徵(1)．紅外光譜分析由表2可看出原料RCOOH的IR光譜在3100～2400cm-1範圍中，出現羥基伸縮振動吸收峰，在1680～1700cm-1出現羰基吸收峰。形成配合物後，上述羥基吸收峰消失，表明了羥基的去質子化和其氧原子的配位，而羰基吸收峰紅移至1540～1640cm-1，說明羰基氧與金屬錫形成了配鍵。因此，該類配合物的醯氧基是以雙氧形式與錫原子配位的。在配合物中，均觀察到了vSn-C和vSn-O，符合元素分析推測結果。
表3配合物的核磁氫譜數據(δppm)
注s--single；d--double；m--multi.(2)．1H NMR分析由表3可看出所有配合物中，雜環質子的吸收峰較之原料RCOOH都發生了明顯的變化，這是RCOOH與錫配位後的誘導效應所致。配合物中，OH質子峰消失，證明了羥基的去質子和氧的配位，與紅外光譜的推測一致。
綜合上述IR,1H NMR以及元素分析等參數，可以認為該類化合物為六配位單核畸變八面體結構。(如通式所示)化合物的抗癌活性經北京醫科大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室(表4A，表4B)和中國科學院上海藥物所新藥篩選國家重點實驗室(表5，表6)對上述化合物進行活性篩選，發現上述化合物具有強效活性。表4A--4B結果評價-無效+弱效++顯效+++強效表4A不同濃度配合物對腫瘤細胞生長的抑制率％
注*人鼻咽癌KB採用磺胺羅丹明(SRB)蛋白染色法人胃癌BGC-823(SRB法)
表4B不同濃度配合物對腫瘤細胞生長的抑制率％<
>注*人肝癌Bel-7402(SRB法)；人結腸癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60採用四氮唑鹽(MTT)比色法；篩選方法四氮唑鹽(microculture tetrozolium,MTT)還原法細胞株P388小鼠白血病作用時間48h結果評定無效10-5mol/L＜85％；弱效10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；強效10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；表5不同濃度(mol/L)配合物對腫瘤細胞生長的抑制率％<
>篩選方法磺胺羅丹明B(sulfbrhodamine B,SRB)蛋白染色法細胞株A-549人肺腺癌作用時間72h結果評定無效10-5mol/L＜85％；弱效10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；強效10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；表6不同濃度(mol/L)配合物對腫瘤細胞生長的抑制率％<
>篩選方法磺胺羅丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑鹽(microculturetetrozolium,MTT)還原法細胞株HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人結腸癌作用時間72h結果評定無效10-5mol/L＜85％；弱效10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；強效10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；表7不同濃度(mol/L)順鉑對腫瘤細胞生長的抑制率％<
>從表5--表7的測試結果可知，本發明的系列有機錫化合物具廣譜、低毒和強效抗癌活性(1)廣譜該系列化合物對人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人結腸癌HCT-8，人白血病HL-60,P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌腫瘤細胞等都有較強的抑制力。(2)低毒以Wish-人羊膜細胞為例，用SRB法，作用時間72h，發現該系列化合物對正常細胞的毒性濃度為10-6mol/L，比其對腫瘤細胞的抑制濃度10-8mol/L差兩個數量級。(3)強效該系列化合物對P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌腫瘤細胞的抑制率呈強效性，而目前廣泛應用於臨床的順鉑對HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人結腸癌的抑制率為無效(見表7)。
實施例1配合物[Fu2SnBu2]，結構如前所述，其中
(1)合成路線[1](2)製備方法將0.8966克(8毫摩爾)的糠酸用回流法溶於甲苯∶無水乙醇為3∶1的133毫升混合液中，然後加入0.996克(4毫摩爾)的二丁基氧化錫Bu2SnO，回流6小時。反應完畢後，蒸去一半溶劑，餘下的在抽空狀態下蒸發，得粗產品，用氯仿重結晶，抽濾收集，真空乾燥，得白色粉末狀[Fu2SnBu2]。(3)用途該化合物對人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人結腸癌HCT-8，人白血病HL-60有較強的抑制力，對P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌腫瘤細胞的抑制率呈強效性。
權利要求
1．一種單核雜環羧酸類二丁基錫化合物，其特徵在於它的結構通式為
所述的R」=Bu；所述的R為雜環
2．如權利要求1所述錫化合物的合成方法，其特徵在於步驟如下(1):將8毫摩爾的配體RCOOH用回流法溶於甲苯∶無水乙醇為3∶1的133毫升混合液中，然後加入4毫摩爾的二丁基氧化錫Bu2SnO，回流6小時。反應完畢後，蒸去一半溶劑，餘下的在抽空狀態下蒸發，得粗產品，用氯仿重結晶，抽濾收集，真空乾燥，得單核的雜環羧酸類二丁基錫化合物Bu2Sn(OOCR)2。
全文摘要
一種單核雜環羧酸類二丁基錫化合物，其結構通式為右式;其合成方法為:Bu
文檔編號C07F7/22GK1238337SQ99108249
公開日1999年12月15日 申請日期1999年6月2日 優先權日1999年6月2日
發明者楊頻, 王聯紅, 丁健 申請人:山西大學