菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑的組合的製作方法

2023-07-28 08:07:41

專利名稱：菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑的組合的製作方法
技術領域：
本發明涉及適於治療精神病症的組合。
令人驚奇的是，已經發現在治療精神病症中，一種組合的效果比被組合的化合物的相加效果更大，該組合包括至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認知、注意和/或記憶增強劑，(d)抗抑鬱劑(antidepressiva)。
因此，本發明涉及一種組合，例如一種組合的製劑或藥物組合物，其包括至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認知、注意和/或記憶增強劑，其中，活性成分的在每種情況下以游離形式或可藥用的鹽的形式存在，和任選地至少一種可藥用的載體；供同時、分開或相繼使用。
本文所用的術語「精神病症」包括但不限於精神分裂症、焦慮症、抑鬱症和雙目性精神障礙。優選地，待用本文公開的組合治療的精神病症是精神分裂症，更加優選地是對單獨使用組合組分(combination partner)中的一種進行的單一療法頑固的精神分裂症。
本文所用的術語「菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑」包括但不限於WO01/085727、WO2004/022556、WO01/060821、WO01/29034、WO2004/016608中公開的化合物。將這些文件的內容引入本文作為參考。
優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自游離鹼或酸加成鹽形式的式(Ia)的化合物(如WO01/085727中所述)
其中n是1或2，R1、R2和R3獨立地是氫或(C1-4)烷基，且A是下式的一個基團 其中m是1、2或3，X是O、S、NH或CH2，且R4和R5獨立地是氫、滷素、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基氨基、硝基、三氟甲基或苯基。
而且，優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自游離鹼或酸加成鹽形式的式(Ib)的化合物(如WO04/022556中所述) 其中X是CH2或單鍵；Y是下式的一個基團
R是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基、N(R1)(R4)或N(R2)(CHR3R4)；R1、R2和R3中的每一個獨立地是H、C1-C4烷基或CF3；R4是取代的或未取代的C5-C10芳基或取代或未取代的雜-C5-C10芳基。
而且，優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自式(Ic)的化合物(如WO01/60821中所述) 其中A代表 D代表氧或硫；E代表單鍵、氧、硫或NR10；R代表氫或甲基；Ar1代表含有0至3個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子的5或6元芳香或雜芳香環；Ar2代表含有0至3個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子的5或6元芳香或雜芳香環，或者，含有0至3個氮原子、0至1個氧原子及0或1個硫原子的8、9或10元稠合的芳香或雜芳香環體系，其中當Ar2是未取代的苯基時，Ar1不是吡唑基；
芳香環Ar1和Ar2任選地被1到3個選自以下的取代基取代滷素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4和CF3；但是如果Ar1是苯基，且Ar2是喹啉基(quinolynyl)時，那麼Ar2被0、1、2或3個選自(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、CN、NO2、NR1R2、CH2NR1′R2、OR3、CH2OR3、CO2R4的取代基取代；R1、R2和R3獨立地是(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、C(O)R5、C(O)NHR6、C(O)R7、SO2R8或者R1和R2可以一起是(CH2)jG(CH2)k，其中G是氧、硫、NR9或鍵；j是2至4；k是0至2；R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨立地是(C1-4)烷基、芳基或雜芳基，或者它的對映異構體及它的可藥用的鹽，前提是如果D代表氧，E代表單鍵，且A代表 且Ar1或Ar2代表吡唑環，那麼吡唑環上所有任選的取代基是氫；並且如果Ar1代表吡啶環，Ar2代表芳基環，且A代表 那麼吡啶環上所有任選的取代基應該是氫，式I不代表 而且，優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自式(Id)的化合物(如WO01/29034中所述)
其中A代表 R代表氫或甲基；R1和R2獨立地是氫或C1-C4烷基；R3和R4獨立地是氫、C1-C4烷基或SAr，前提是R3和R4中的至少一個代表SAr；Ar代表含有0至3個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子的5或6元芳香或雜芳香環，或者，含有0至4個氮原子、0至1個氧原子及0至1個硫原子的8、9或10元稠合的芳香或雜芳香環體系，其可以任選地被一個或多個選自以下的取代基取代氫、滷素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、芳基、雜芳基、-CO2R5、-CN、-NO2、-NR6R7、-CF3、-OR8，R5、R6、R7和R8獨立地是氫、C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-C(O)R9、-C(O)NHR′O、-C(O)R″、-SO2R12，或者，R6和R7可以一起是(CH2)jQ(CH2)k，其中Q是O、S、NR13或鍵；j是2至7；k是0至2；R9、R10、R11、R12和R13獨立地是C1-C4烷基、芳基或雜芳基，或者它的對映異構體及它的可藥用的鹽。
而且，優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自式(Ie)的化合物(如WO04/016608中所述)
它的對映異構體，或者它的對映異構體的混合物，或者它的可藥用的加成鹽，或者它的一種鹽，其中，------代表任選的雙鍵；n是1、2或3；X代表選自-O-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-S-CH2-CH2-、-CH2-、-C(＝CH2)-、-NH-、-N(烷基)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、 的連接基團，且A代表單環或多環、碳環或雜環基，任選地被選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、烷氧基、羥基烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、環烷氧基、環烷氧基-烷基、環烷氧基-烷氧基、滷、CF3、CN、NO2、25NH2、羧基、氨基甲醯基、醯氨基、氨磺醯基及苯基的取代基或被另一個單環或多環、碳環或雜環基一次或多次取代，其中，另外的單環或多環、碳環或雜環基可以任選地被選自烷基、環烷基、環烷基-烷基的取代基一次或多次取代，然而，前提是如果X代表O或S，那麼A是聯苯。
特別優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自以下的化合物I.1(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙酯I.2(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯I.3(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙酯I.4(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.5(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.6(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.7(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.8(R)-3-(6-對-甲苯基-噠嗪-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷
I.9(R)-3-[5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.10(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.11(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-苯硫-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.12 3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.13 3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷I.14 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷I.15 4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷I.16 5-苯並呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.17 1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.18 1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮I.19 5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮尤其特別優選的菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑選自以下的化合物
術語「常規的抗精神病藥」是指主要通過多巴胺受體D2拮抗作用治療精神病有效的化合物。本文所用的「常規的抗精神病藥」包括但不限於氟哌啶醇、氟哌啶、嗎茚酮、氟奮乃靜、氨碸噻噸、三氟噻噸、丙嗪、匹莫齊特、氯丙嗪、左美丙嗪、哌普嗪、三氟拉嗪、硫利噠嗪、乙醯奮乃靜、氯普噻噸和美索噠嗪。
術語「非典型的抗精神病藥」是指通過多巴胺受體2拮抗作用以外和/或不同的機制治療精神病有效的化合物。本文所用的「非典型的抗精神病藥」包括但不限於氯氮平(Clozaril)、維思通、奧氮平、喹迪平、齊拉西酮、阿立哌唑、舍吲哚、奮乃靜、美索噠嗪、甲哌氯丙嗪、萘普生和洛沙平。
術語「認知增強劑」是指改善記憶力和注意力中任何一種的化合物(短期、長期、工作記憶、模糊和/或清晰的記憶、零星的初級的或次級記憶)。本文所用的認知增強劑包括但不限於膽鹼能化合物如乙醯膽鹼酯酶抑制劑和/或丁醯酯酶抑制劑(雷司替明、杜尼匹次、加蘭他敏、石杉鹼)、ampakines(如CX614，CX516)、毒蕈鹼調節劑(如毒蕈鹼受體激動劑)、NMDA-受體的調節劑(如陽性調節劑、拮抗劑、美金剛胺)、菸鹼性乙醯膽鹼受體的激動劑和/或陽性調節劑、磷酸二酯酶抑制劑(如PDE4抑制劑)、促智化合物如氫麥角鹼、奧拉西坦、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、銀杏來源的化合物、包含在益康寧中的化合物如對氨基苯甲酸和二乙基氨基乙醇和其衍生物及注意力調節化合物如哌甲酯(methylphenicate)、託模新定和莫達非尼。
術語「抗抑鬱劑」是指一種已顯示出改善抑鬱症狀的藥物。本文所用的「抗抑鬱劑」包括但不限於以下化合物1)雜環族化合物如丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲普林、多塞平、馬普替林；2)單胺氧化酶抑制劑，包括可逆性的MAO-抑制劑如苯乙肼、異唑肼、反苯環丙胺、摩氯苯胺；3)單胺吸收抑制劑(專一的、二元或三元的)如氟西汀、舍曲林、瑞波西汀、度洛西汀、帕羅西汀和丁氨苯丙酮；4)HPA軸調節化合物如CRF調節劑(如CRF拮抗劑)、糖皮質激素受體調節劑(如GR拮抗劑)、鹽皮質激素調節劑(如MR拮抗劑)；5)神經肽調節劑如甘丙肽受體調節劑(如GaIR3拮抗劑、GaIR1激動劑、GaIR2激動劑)、血管加壓素受體調節劑(如V1a、V1b拮抗劑)、促生長素抑制素受體調節劑(如SSTR1和/或SSTR3拮抗劑)、促速激肽能(tachykinergic)調節劑如NK1和/或NK2受體調節劑(如NK1拮抗劑)、NPY受體調節劑；6)電壓門控鈣通道調節劑(如加巴噴丁)；7)σ位點調節劑；8)褪黑素能化合物(如褪黑素、阿戈美拉汀)；9)代謝型穀氨酸受體調節劑(如mGluR5拮抗劑、mGluR7拮抗劑)；10)線粒體苯並二氮革受體的調節劑(如MDR的激動劑)；11)菸鹼性乙醯膽鹼受體的調節劑(如含有拮抗劑的α4β2和/或α3β4亞型)；12)鋰；13)抗抑鬱藥治療如睡眠剝奪(sleepdeprivation)、電休克；14)天然產品，如有孔金絲桃(hypericum perforatum)的提取物及其衍生物。
術語「抗焦慮藥」是指阻斷或減輕焦慮和/或情緒緊張並使處於臨床焦慮狀態的個體恢復以更好地承受一定水平的焦慮和/或防止發展成焦慮發作的化合物。「抗抑鬱劑」下提及的絕大多數化合物和藥理成分也是指「抗焦慮藥」下的物質。本文所用的「抗焦慮藥」另外包括但不限於苯並二氮革類、氮哌酮(azapirones)、甲丙氨酯、巴比妥酸鹽和某種抗組胺藥如diphenydramine和羥嗪，而且還包括氯氮革、地英西泮、氯氮革鹽、去氧安定、地西泮、替馬西泮、去甲羥安定、普拉西泮、阿普唑侖、丁螺旋酮、吡唑坦、氟西泮、蘿拉西泮、三唑侖、誇西泮、氯硝西泮。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合包括一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和一種常規的抗精神病藥。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合包括一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和一種非典型的抗精神病藥。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合包括一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和一種認知、注意和/或記憶增強劑。
在一個優選的實施方案中，本發明的組合包括一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和一種抗抑鬱劑。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(A)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(B)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(C)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(D)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(E)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(F)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(G)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮革鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
在一個特別優選的實施方案中，本發明的組合包括化合物(H)和一種或多種，優選地是一種選自以下的化合物阿戈美拉汀、氮哌酮、阿普唑侖、阿米替林、腦康酮、乙醯基-L-卡尼汀、阿立哌唑、乙醯奮乃靜、苯並二氮革類、巴比妥酸鹽、丁螺旋酮、丁氨苯丙酮；氯氮革、氯氮鹽、氯硝西泮、氯丙嗪、氯氮平、CX614、CX516、氯普噻噸、diphenydramine、羥嗪、地英西泮、地西泮、氟哌啶、度洛西汀、杜尼匹次、多塞平、去甲丙咪嗪、氟西泮、氟奮乃靜、氟西汀、三氟噻噸、加巴噴丁、褪黑素、銀杏來源的化合物、加蘭他敏、氟哌啶醇、氫麥角鹼、石杉鹼、異唑肼、丙咪嗪、蘿拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、去氧安定、摩氯苯胺；嗎茚酮、馬普替林；莫達非尼、美金剛胺、哌甲酯、美索噠嗪、左美丙嗪、去甲普林、萘普生、去甲羥安定、奧拉西坦、奧氮平、普拉西泮、帕羅西汀、苯乙肼、哌普嗪、奮乃靜、丙嗪、匹莫齊特、PDE4抑制劑、誇西泮、喹迪平、瑞波西汀、雷司替明、rochlorperazine、維思通、舍曲林、舍吲哚、替馬西泮、三唑侖、反苯環丙胺、託模新定、氨碸噻噸、三氟拉嗪、硫利噠嗪、唑吡坦、齊拉西酮。
術語「精神病症」為專業人員公知，包括本領域專業人員認為的所有病症。特別是包括精神分裂症、焦慮症和雙相性精神障礙。
在一個另外的實施方案中，本發明的組合可以用於治療對單獨使用組合組分中的一種進行的單一療法難治性的精神分裂症。
通過代碼、通用名或商品名識別的活性成分的結構可以從「默克索引(The Merck Index)」的現行版本或資料庫如國際專利(如IMS國際刊物)中獲得。其相應的內容因此被引入以作參考。本領域任何技術人員完全能夠識別該活性成分，並且根據這些參考資料，同樣能夠在標準試驗模型中用體外和體內的方式製備和檢測藥物適應症和特性。
氟哌啶醇可以，如以市售的形式，如以商標氟哌啶醇STADATM的形式施用。氟奮乃靜可以，如以市售的二鹽酸鹽的形式，如以商標ProlixinTM的形式施用。氨碸噻噸可以，如以市售的形式，如以商標NavaneTM的形式施用。其可以，例如，US 3,310,553中所述的方法製備。三氟噻噸可以例如以其二鹽酸鹽的的形式，如以市售的形式，如以商標EmergilTM或者以其癸酸鹽的形式，如以商標DepixolTM的形式施用。其可以，例如，BP925,538中所述的方法製備。氯氮平可以，如以市售(如以商標LeponexTM)的形式施用。其可以，例如，US 3,539,573中所述的方法製備。維思通可以，如以市售的形式，如以商標RisperdalTM的形式施用。奧氮平可以，如以市售的形式，如以商標ZyprexaTM的形式施用。喹迪平可以，如以市售的形式，如以商標SeroquelTM的形式施用。齊拉西酮可以，如以市售的形式，如以商標GeodonTM的形式施用。其可以，例如，GB 281,309中所述的方法製備。阿立哌唑可以，如以市售的形式，如以商標AbilifyTM的形式施用。其可以，例如，如US 5,006,528中所述的方法製備。
本文所用的術語「組合製劑」在某種意義上特別定義為「套藥包(kits ofparts)」，該意義是指如以上所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立地或者通過使用含有不同量成分的不同的固定組合的方式被施用，即同時或在不同的時間點被施用。該套藥包的部分可以同時或者在時間上錯開施用，即在不同時間點施用，並且對於套藥包的任一部分具有相等或者不同的時間間隔。非常優選地，選擇時間間隔使得在部分的組合使用中，對所治療的疾病的效果大於通過僅僅使用任一種活性成分得到的效果更大。該組合的製劑中待施用的活性成分1與活性成分2總量的比可以被改變，例如為處理待治療患者亞人群的需要或者為處理患者中單獨一位患者的需要，該不同的需要可以是因患者的年齡、性別、體重等而產生。優選地，有至少一種有益的效果，例如，第一種和第二種活性成分效果的相增強，特別是協同作用，例如大於相加作用，另外有利的效果，較小的副作用，第一種和第二種活性成分中的一種或兩種非有效劑量的組合治療效果，並且特別是第一種和第二種活性成分的強的協同作用。
將理解在方法討論中，對活性成分的引用意在包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有，例如，至少一個鹼性中心，那麼它們可以形成酸加成鹽。相應的酸加成鹽也可以形成具有，如果需要，另外存在的鹼性中心。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可以與鹼形成鹽。該活性成分或其可藥用的鹽也可以以水合物的形式使用或者包括用於結晶的其它溶劑。
如下的組合將被稱作本發明的組合，其包括至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑(「化合物i」)和至少一種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物和(b)非典型的抗精神病藥物(「化合物ii」)，其中，如果至少一種鹽形成基團存在，那麼活性成分在每種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
令人驚奇地是，發現本發明的組合的施用與採用本發明的組合中所使用的可藥用的活性成分中的單獨一種進行的單一療法相比，導致有益的、特別是協同的治療效果或導致其它令人驚奇的有益效果，例如較小的副作用。
本發明的組合的治療潛力可以，例如，在臨床前研究中得到證實，例如如本文提及或所述的方法。
本發明的組合的抗精神病的潛力可以在標準試驗，例如在氯胺酮引發的超運動試驗(ketamine-induced hyperlocomotion test)或物體識別試驗中或臨床研究中來指明。
氯胺酮引發的超運動試驗氯胺酮引發的超運動的阻滯是眾所周知的作為對抗精神分裂症的活性，特別是對抗精神分裂症觀察到的陽性症狀的篩查範例。
使用雄性大鼠。大體上，形成了8個治療組1)菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑，隨後溶劑2和溶劑3以研究菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑對運動活性的影響。
2)溶劑1、組合組分和溶劑3以研究組合組分對運動活性的影響。
3)溶劑1、溶劑2、隨後氯胺酮(1mg/kg)以研究高運動活性的引發。
4)菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑，隨後溶劑2和氯胺酮。
5)溶劑1，隨後組合組分和氯胺酮(1mg/kg)6)本發明的組合(每一活性成分的劑量是接近域值的劑量)，隨後溶劑3。
7)本發明的組合(每一活性成分的劑量是接近域值的劑量)，隨後氯胺酮(1mg/kg)。
8)溶劑1-溶劑2-溶劑3。
大鼠被隨機分配入這些治療組(n＝10/劑量組)中。氯胺酮施用之前15min，經皮下(s.c.)施用藥物。動物接受氯胺酮後，立即將其進行活性監測60min，分析在最初30min內的運動活性。
運動用視頻跟蹤系統(videotracking system)記錄。動物處在正常的12/12h晝夜循環中，在06:00H給予光照。07:00H和15:00H之間在一間暗室中進行實驗。將動物放入由灰色聚氯乙烯塑料製成的圓形場所中(直徑42cm，高32cm)。攝影機放置在那四隻動物(每個場所一隻)可以同時被錄下的地方。
將氯胺酮溶解在生理鹽水中使濃度為1mg/ml，並以1ml/kg的體積皮下施用。將本發明的組合按需要溶解，其以1ml/kg的體積皮下施用。
用斯氏t-檢驗進行組間比較，使用Bonferroni程序對多次檢驗進行校正。
物體識別試驗另一種證明本發明的組合抗精神病潛力的合適的臨床前試驗是物體識別試驗，例如以下所述的試驗。在以下所述的試驗中，使用物體識別試驗(ORT)，本發明的組合對注意力和/或記憶力作用的潛力可以與組合組分的潛力進行比較，試驗中，陽性(如食物獎勵)和陰性(如休克)強化均不被採用。
方法當檢查新的物體時，齧齒動物重複採用一種特徵性姿勢伸展注意姿勢(SAP)，其中它們直接面向物體。該物體識別試驗記錄獨居的小鼠對在3個連續的時間(0分鐘、10分鐘和24h)各持續3分鐘置於其居住的籠子中的PVC圓盤所顯示出SAP的數目。為檢測藥物治療後任何潛在的運動障礙或活動降低，所有的小鼠在24小時10分鐘時另外給予一個新的PVC圓錐體。
臨床研究另外，本發明的組合的藥理活性可以例如在臨床研究中得到證實。在本發明的一個實施方案中，這類臨床研究優選地是在患有精神分裂症患者的隨機的雙盲臨床研究。這類研究證明，特別是，本發明的組合的活性成分的協同作用。對精神分裂症的有益效果可以直接通過這些研究結果或者本領域技術人員已知的研究設計中的變化得到確定。該研究特別適於比較使用活性成分的單一療法與本發明的組合的效果。
在一個實施方案中，本發明的組合提供了特別是在治療精神分裂症和/或精神病的陽性症狀、陰性症狀、情緒症狀和/或認知症狀中的益處。而且，本發明的組合中的一些顯示出在控制精神分裂症患者衝動和/或暴力行為中的有益效果。
一個另外的益處是可以使用本發明的組合的較低劑量的活性成分，例如所需的劑量通常不只是較小而且使用頻率也較低，或者可以被使用以降低副作用的發生。這符合待治療患者的願望和要求。
本發明的一個目的是提供藥物組合物，其包括一定量的對精神病症聯合治療有效的本發明的組合和至少一種可藥用的載體。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個接著一個地被施用或者在一個組合的單位劑型中或在兩個獨立的單位劑型中分開施用。該單位劑型也可以是固定的組合。
本發明的藥物組合物可以以已知的方式製備，並且是那些適於經腸施用，例如口服或直腸及胃腸外施用於人體的組合物，其包括治療有效量的至少一種藥學活性成分，該藥學活性成分單獨或與一種或多種可藥用的、尤其適於經腸和胃腸外使用的載體組合。本發明的劑型優選的施用途徑是口服。
這種新的藥物組合物包含例如約10％至約100％，優選地約20％至約60％的活性成分。經腸或胃腸外施用的組合治療的藥物製劑是例如單位劑型的那些，如糖包衣片、片劑、膠囊劑或栓劑，且還有安瓿劑。除非表明並非如此，否則它們是以已知的方式製備，例如通過常用的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍幹的方法製備。應當理解活性成分的單位含量或包含在每一劑型的單一劑量中的成分本身不需要構成有效量，因為通過施用多個劑量單位可以達到必要的有效量。
在製備供口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質，例如水、二醇、油或醇；或者對於口服固體製劑例如粉劑、膠囊劑和片劑的情況，為載體，如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由於它們使施用方便，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，其中明顯使用固體藥物載體。
而且，本發明涉及本發明的組合在製備治療精神分裂症的藥物中的用途，所述組合包括至少一種常規的抗精神病藥或至少一種非典型的抗精神病藥與至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑組合。
另外，本發明提供了一種治療患有至少一種精神病症的患者的方法，其包括向患者施用一定量的對精神病症聯合治療有效的本發明的組合，且其中的化合物也可以以它們可藥用的鹽的形式存在。
而且，本發明提供了商業包裝，其包含作為活性成分的本發明的組合和其供同時、分開或相繼使用治療精神病症的說明書。
特別是，本發明的組合的治療有效量的每一活性成分可以同時或相繼並以任一順序施用，並且該組分也可以分開地或作為固定組合施用。例如，本發明治療精神分裂症的方法可以包括同時或以任一順序相繼、以聯合治療有效量、優選地以協同作用有效量，例如以本文所述的量相應的日劑量(i)施用游離形式或可藥用鹽的形式的第一種活性成分和(ii)施用游離形式或可藥用鹽的形式的第二種活性成分。本發明的組合的單獨一種活性成分可以在治療過程中在不同的時間點分開施用或者以分開的或單一組合形式同時施用。而且，術語施用也包含使用活性成分的前體藥物，其在體內轉變為活性成分。本發明因而可以理解為包括所有此類同時或交替治療的方案，且術語「施用」可由此被解釋。
在本發明的一個優選的實施方案中，本發明的組合用於對單一療頑固的精神分裂症的治療。
本發明的組合中所使用活性成分中每一種的有效量可以根據具體的化合物或所使用的藥物成分、施用模式、治療病症的嚴重度而改變。因而本發明的組合的劑量方案根據多種因素進行選擇，其包括施用途徑和患者的腎和肝功能。具有一般技能的醫生、臨床醫師或獸醫可容易地確定並開出防止、對抗或阻止該病症進展所需的有效量的單一活性成分。在產生療效而無毒性的範圍內獲得活性成分濃度的最佳精度要求建立在活性成分在靶部位利用率的動力學基礎之上的方案。這涉及活性成分的分布、平衡和清除方面的考慮。
當本發明的組合中使用的組合組分以市售作為單獨藥物的形式被採用時，除非文中提及並非如此，否則為達到本文所述的有益效果，它們的劑量和施用模式可以根據各市售藥物的說明書上提供的信息使用。特別是氯氮平(Clozaril)可以以約300至約900mg的總日劑量施用於成人患者。
氟哌啶醇可以以約2.5至約30mg的總日劑量施用於患者。
奧氮平可以以約2.5至約20mg的總日劑量施用於患者。
喹迪平可以以約500至約600mg的總日劑量施用於患者。
維思通可以以約2至約6mg的總日劑量施用於患者。
權利要求
1.組合，其包含i)一種或多種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和ii)一種或多種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認知、注意和/或記憶增強劑，(d)抗抑鬱劑。
2.權利要求1的組合，其是組合製劑或藥物組合物。
3.權利要求1至2任意一項的組合，其供同時、分開或相繼使用以治療精神病症。
4.權利要求3的組合，其中所述病症是精神分裂症。
5.權利要求3的組合，其中所述病症是焦慮症或雙相性精神障礙。
6.權利要求1或2的組合在製備治療精神病症的藥物中的用途。
7.權利要求1或2的組合在製備治療精神分裂症的藥物中的用途。
8.權利要求1或2的組合在製備治療焦慮症或雙相性精神障礙的藥物中的用途。
9.在需要其的患者中預防、治療精神病症或延緩精神病症發展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權利要求1的組合。
10.在需要其的患者中預防、治療精神分裂症或延緩精神分裂症發展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權利要求1的組合。
11.在需要其的患者中預防、治療焦慮症或雙相性精神障礙或延緩焦慮症或雙相性精神障礙發展的方法，其包括向所述患者施用有效量的權利要求1的組合。
12.商業包裝，其包含權利要求1或2的組合和其供同時、分開或相繼使用以治療精神病症的說明書。
13.組合，其包含至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認知、注意和/或記憶增強劑，(d)抗抑鬱劑，其中活性成分在每種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在，和任選地至少一種可藥用的載體；供同時、分開或相繼使用。
14.藥物組合物，其包含對至少一種精神病症聯合治療有效的量的權利要求1或2的藥物組合和至少一種可藥用載體或稀釋劑。
全文摘要
包含至少一種菸鹼性乙醯膽鹼α7受體激動劑和至少一種選自以下的化合物(a)常規的抗精神病藥物，(b)非典型的抗精神病藥物，(c)認知、注意和/或記憶增強劑，(d)抗抑鬱劑的組合和這些組合治療精神病症的用途。
文檔編號A61K45/06GK101039670SQ200580035347
公開日2007年9月19日 申請日期2005年11月3日 優先權日2004年11月5日
發明者H·O·卡爾克曼, J·諾祖拉克, A·瓦蘇, K·胡爾特, D·費爾巴哈, C·根奇, G·比爾波 申請人:諾瓦提斯公司