一種六碳糖酯及其合成方法與用途的製作方法

2023-08-13 03:06:11

專利名稱：一種六碳糖酯及其合成方法與用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種六碳糖酯，尤其是涉及一種六碳糖酯及其合成方法與用途。
背景技術：
高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)能抑制HIV複製，降低AIDS的發病率和死亡率。但仍存在藥物無法徹底清除HIV、難以到達HIV病毒貯庫、長期用藥易產生多藥耐藥等問題。尋找高效低毒的抗HIV新藥，以及針對HIV貯庫開發新的給藥系統是當前國際上抗AIDS研究中的一個熱點和難點(I. Sosnik A, Chiappetta DA, CarcabosoAM. Drug delivery systems in HIV pharmacotherapy :What has been done and thechallenges standing ahead. Journal of Controlled Release. 2009,138(I) :2_15 ;2. Ojewole E, Mackraj I, Naidoo P, Govender T. Exploring the use of novel drug delivery systems for antiretroviral drugs. European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics. 2008, 70 (3) :697_710)。由於巨噬細胞在體內數量巨大，且HIV感染巨噬細胞後，病毒能在巨噬細胞內複製，並以其為傳播載體長期地潛伏在體內，繼續感染⑶4+T細胞。這種特殊的動力學模式，使得巨噬細胞成為HIV病毒貯庫中最重要的一個細胞群(3. Linehan SA, Martinez-Pomares L, Gordon S. Macrophage lectins in hostdefence. Microbes and Infection. 2000,2(3) 279-288 ；4.Verani A, Gras G, PancinoG. Macrophages and HIV-1 :dangerous liaisons. Molecular Immunology 2005,42(2)195-212)。因此，設計能有效靶向巨噬細胞的藥物載體，提高藥物在巨噬細胞內的濃度，能更有效地根除病毒並降低耐藥性的產生。研究發現，巨噬細胞膜上存在的凝集素受體能特異性地識別末端為半乳糖、甘露糖、巖藻糖、葡萄糖等六碳糖殘基的分子(5. Cambi A, Figdor CG. Dual function ofC-type lectin-like receptors in the immune system. Current Opinion in CellBiology. 2003,15(5) 539-546 ；6. McGreal EP,Miller JL,Gordon S.Ligand recognitionby antigen-presenting cell C-type lectin receptors.Current Opinion inImmunology. 2005，17(1) 18-24)。因此將六碳糖作為主動靶向製劑的靶頭部分，能有效將抗HIV藥物導入巨噬細胞內，提高藥物在病毒貯庫內的濃度，能減少AIDS治療過程中耐藥株出現的機率。此類主動靶向製劑可以作為抗愛滋病藥物的理想劑型，也可以作為其他抗病毒藥物的靶向給藥劑型，具有良好的應用前景。

發明內容
本發明的第一目的在於提供一種六碳糖酯。本發明的第二目的在於提供一種六碳糖酯的合成方法。本發明的第三目的在於提供一種六碳糖酯在製備主動靶向製劑中的應用。所述六碳糖酯的結構通式如下，
權利要求
1.一種六碳糖酯，其特徵在於其結構通式如下，
2.如權利要求I所述一種六碳糖酯的合成路線如下
3.如權利要求I所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於包括以下步驟 1)在氮氣或氬氣保護下，將a，二胺和Boc酸酐溶於有機溶劑中，反應得到化合物1，所述a，Co-二胺與Boc酸酐的質量比為(32+14m) (654 2180)，a , -二胺與有機溶劑的質量體積比為(32+14m)g (I 10)L，其中a，二胺以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物I為叔丁基-(4-氨基A基)氨基甲酸酯； 2)在氮氣或氬氣保護下，將化合物I、膽固醇氯甲酸酯和鹼溶於有機溶劑中，反應得到化合物2，化合物I和膽固醇氯甲酸酯的質量比為(132+14m) (449 1347)，化合物I與有機溶劑的質量體積比為(132+14m)g (I 10)L，其中化合物I以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物2為叔丁基-膽留-5-烯基-3-A燒-1,4- 二氨基甲酸酯； .3)在氮氣或氬氣保護下，將乙醯氯、化合物2溶於有機溶劑中，反應得到化合物3，化合物2和乙醯氯的質量比為(544+14m) (392. 5 1570)，化合物2與有機溶劑的質量體積比為(544+14m)g (0. 5 10)L，其中化合物2以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物3為膽留-5-烯基-3-(4-氨基A基)氨基甲酸酯； .4)在氮氣或氬氣保護下，將化合物3、a, Co-二酸酐溶於有機溶劑中，加入鹼，反應得到化合物4，化合物3和a，Co-二酸酐的質量比為(444+14m) [(72+14n)g (360+70n)]，化合物3與有機溶劑的質量體積比為(444+14m) g : (I 10) L，其中化合物3以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物4為4-[ (4- {[(膽留-5-烯基-3-氧基)羰基]氨基}々基)氨基]-4-羰基B酸； .5)在氮氣或IS氣保護下，將2,3,4,6-四-O-節基-六碳糖、化合物4、縮合劑溶於有機溶劑中，加入鹼，反應得到化合物5，所述2，3，4，6-四-0-苄基-六碳糖和化合物4、縮合劑的質量比為 540g : [(258+7m+7n) (2580+70m+70n)] (I26 IO32)，所述2，3，4，6_四-0-苄基-六碳糖與有機溶劑的質量體積比為540g (I 10)L，其中2，3,4,6-四-0-苄基-六碳糖以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物5為2，3，4，6-四-0-苄基-D-六碳糖基-4[(4-{[(膽留-5-烯基-3-氧基)羰基]氨基}八基)氨基]-4-羰基B酯； .6)將化合物5、Pd/C溶於有機溶劑中，通入氫氣，反應得到化合物6，即所述六碳糖酯；化合物5和Pd/C的質量比為(1038+14m+14n) (0. I I)，化合物5與有機溶劑的質量體積比為(1038+14m+14n)g (I 20) L，其中化合物5以質量計算，有機溶劑以體積計算，所述化合物6為D-六碳糖基-4[(4-{[(膽留烷-3-氧基)羰基]氨基^基)氨基]-4-羰基B酷； 其中A為結構通式中R的碳數所對應的序號，B為結構通式中R』碳數+2所對應的序號，m、n分別為R、R』的碳數。
4.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟I)中，所述a， - 二胺選自脂肪鏈碳數為C4 C18的a，Co - 二胺。
5.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟2)、4)、5)中，所述鹼選自無機鹼或有機鹼，所述無機鹼可選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的至少一種，所述有機鹼可選自三乙胺、吡啶中的至少一種。
6.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟4)中，所述a， 二酸酐選自碳數為C4 06的a，Co-二酸酐。
7.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟5)中，所述縮合劑選自DCC、DBU、EDCI、DIC、EDDQ中的至少一種；所述六碳糖最好選自半乳糖、甘露糖、巖藻糖、葡萄糖中的一種。
8.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟I) 6)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，乙醚，乙酸乙酯，氯仿，甲醇，乙醇，丙酮，吡啶中的至少一種。
9.如權利要求3所述的一種六碳糖酯的合成方法，其特徵在於在步驟I) 6)中，所述反應時間為1 24h，反應溫度為O 60°C。
10.如權利要求I所述的一種TK碳糖醋在製備王動祀向製劑中應用。
全文摘要
一種六碳糖酯及其合成方法與用途，涉及一種六碳糖酯。六碳糖酯的分子通式為C36+m+nH60+2m+2nN2O10。將α，ω-二胺和Boc酸酐溶於有機溶劑中，反應得化合物1；將化合物1、膽固醇氯甲酸酯和鹼溶於有機溶劑中，反應得化合物2；將乙醯氯、化合物2溶於有機溶劑中，反應得化合物3；將化合物3、α，ω-二酸酐溶於有機溶劑中，加入鹼，反應得化合物4；將2，3，4，6-四-O-苄基-六碳糖、化合物4、縮合劑溶於有機溶劑中，加入鹼，反應得化合物5；將化合物5、Pd/C溶於有機溶劑中，反應得化合物6(D-六碳糖基-4[(4-{[(膽甾烷-3-氧基)羰基]氨基}A基)氨基]-4-羰基B酯)。
文檔編號C07J41/00GK102659894SQ201210100100
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月6日 優先權日2012年4月6日
發明者李宇航, 李巖秀, 楊欽磊, 湯少恆, 王凌嵩, 王秀敏, 連惠龍 申請人:廈門大學