一種高純度瑞巴派特的製備方法
2023-08-12 23:20:16
一種高純度瑞巴派特的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種高純度瑞巴派特的製備方法，即在瑞巴派特粗品合成過程中，使其以瑞巴派特鹽的固體形式直接從反應液中析出，實現了雜質和產品的有效分離，所得瑞巴派特鹽粗品質量好，純度高，不需要進一步精製，直接採用酸鹼法游離即可得到高純度瑞巴派特成品。利用本發明方法獲得的瑞巴派特，減少了操作步驟和精製次數，顯著提高生產效率，而且所用溶劑價廉易得，有利於實現工業化生產。
【專利說明】一種高純度瑞巴派特的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種高純度瑞巴派特的製備方法，屬於醫藥化工領域。
【背景技術】
[0002] 瑞巴派特（Rebamipide)，是一種化學式如（1)所示的喹諾酮類化合物，化學名稱 為：2_ (4-氯苯甲醯氨基）-3_〔2 (1氫）_喹諾酮-4-基〕丙酸，原研廠家為日本大冢製藥 株式會社。瑞巴派特是主動型新一代的胃黏膜保護劑，能提高胃潰瘍的組織學癒合質量，並 降低潰瘍復發，治療因非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、酒精等因素引起的胃黏膜損傷有良好作 用，對於未能根除H. pylori感染的胃黏膜病變仍具有良好療效，且是唯一兼具增加 PG合 成與清除並抑制自由基作用的胃黏膜保護劑，具有較高的臨床應用價值。
【權利要求】
1. 一種高純度瑞巴派特的製備方法，是通過在瑞巴派特最後一步合成反應中，使瑞巴 派特粗品以其鹽的固體形式從反應液中析出，從而與溶液體系的雜質完全分離，該方法包 括如下步驟： (1) 瑞巴派特的最後一步合成反應為2-氨基-3- [2 (1H)-喹啉酮-4-甲基丙酸]即 中間體（5)與對氯苯甲醯氯的醯化反應，在該反應中加入鹼性物質使與反應生成的瑞巴派 特成鹽，並以固體形式從反應液中析出，濾取結晶，即得到瑞巴派特鹽粗品，其HPLC.純度 大於99. 5% ; (2) 將上述瑞巴派特鹽粗品加入含水有機溶劑中，加酸調整溶液酸度至PH1 - 3結晶析 出，濾取即得到高純度的瑞巴派特成品，其HPLC.純度大於99. 8%。
2. 根據權利1要求所述的瑞巴派特粗品製備方法，其特徵在於：使與瑞巴派特成鹽的 鹼性物質可選自鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或其碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸 鉀、碳酸氫鈉中的一種或幾種，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀。
3. 根據權利1要求所述的瑞巴派特粗品製備方法，其特徵在於：使與瑞巴派特成鹽的 鹼性物質的加入量為底物的1:3.0?1:5.0摩爾量，優選1:3.0。
4. 根據權利1要求所述的瑞巴派特粗品製備方法，其特徵在於：瑞巴派特的最後一步 合成反應的反應溶劑可選自水與丙酮、乙腈、四氫呋喃、C1-C4的醇類、二氯甲烷、二氯乙烷 中的一種或幾種的任意比例混合溶劑，優選水與丙酮混合溶劑。
5. 根據權利1要求所述的粗品製備方法，其特徵在於瑞巴派特的最後一步合成反應中 使用的溶劑量為：化合物（5)與所述溶劑的投料比為1:5?1: 60,優選1:5 ~1:10。
6. 根據權利1要求所述的粗品製備方法，其特徵在於：最後一步反應及成鹽的溫度為 0-50°C，優選 0_30°C。
7. 根據權利要求1所述的一種高純度瑞巴派特的製備方法，其特徵在於：瑞巴派特粗 品鹽加入含水有機溶劑中酸化析出高純度產品，所述有機溶劑可選自與水混溶的低級酮、 醇類，優選丙酮、甲醇、乙醇。
【文檔編號】C07D215/227GK104230798SQ201310232975
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月13日 優先權日:2013年6月13日
【發明者】蘇家宏, 何亮, 姜維平 申請人:重慶聖華曦藥業股份有限公司, 重慶匯智藥物研究院有限公司, 重慶常捷醫藥化工有限公司