合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美拉汀中的應用的製作方法
2023-07-04 18:42:06 2
專利名稱：合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美拉汀中的應用的製作方法
合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美
拉汀中的應用 本發明涉及一種工業合成(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的方法及其在工業製備阿戈美拉汀或^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙醯胺中的應用。
更具體地，本發明涉及一種工業合成式(I)化合物的方法
formula see original document page 3 根據本發明方法獲得的式(I)化合物用於合成式(II)的阿戈美拉汀或
N_[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙醯胺
formula see original document page 3 阿戈美拉汀或N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙醯胺具有有價值的藥理學性質。 實際上，其具有雙重特性，一方面其為褪黑素系統受體的激動劑，另一方面其為5-HT&受體的拮抗劑。這些性質向其提供了在中樞神經系統中的活性，更具體地，在治療重性抑鬱症、季節性情緒失調、睡眠障礙、心血管疾病、消化系統疾病、時差綜合症引起的失眠和疲勞、食慾失調和肥胖症中的活性。 歐洲專利EP 0 447 285以及歐洲專利申請EP 1 564 202描述了阿戈美拉汀、其製備及其在治療中的用途。 鑑於該化合物的藥學價值，重要的是能從經濟且易得的原料出發通過有效的工業合成方法獲得它，所述方法易於轉移至工業規模，並以良好的產率和極高的純度製備阿戈美拉汀。 專利EP 0 447 285描述了以八個步驟從7-甲氧基-1-四氫萘酮開始製備阿戈美拉汀，平均產率小於30%。特別地，(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的製備包括六個反應步驟，且一旦將其轉移至工業規模，實施該方法中的困難便迅速顯現。 文獻描述了從7-甲氧基-l-四氫萘酮開始以如下三個步驟獲得(7-甲氧基-l-萘基)乙腈在LiCH2CN的作用下，接著用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-l，4-苯醌)脫氫，最後在酸介質中脫水(合成通訊，2001，31 (4) ，621-629)。然而，總產率是中等的(76%)，特別地，用於脫氫反應中的DDQ以及第三步所需的苯回流不能滿足成本和環境方面的工業要求。
專利申請EP 1 564 202描述了一種尤其有利的工業方法，所述方法從7_甲氧基-l-四氫萘酮開始只需要四個步驟，包括獲得(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的兩個步驟，平均總產率大於60%。 雖然現有技術的各種合成方法描述了 (7-甲氧基-l-萘基)乙腈的製備，但其中的大部分使用7-甲氧基-l-四氫萘酮作為原料，其是合成有問題的昂貴化合物。相應地，至今仍需要開發簡單且可重複生產和使用其它原料的新合成路線。 申請人:現已開發了一種新工業合成方法，所述方法從更廉價和更易得的原料開始以可重複生產的方式且不需要費力的純化獲得了純度與其用作藥物活性成分相當的阿戈美拉汀。 特別地，申請人現已開發了一種使用7-甲氧基-l-萘甲酸作為原料的新工業合成方法，所述方法使得可以可重複生產的方式且不需要費力的純化獲得(7-甲氧基-l-萘基)乙腈。D. Becker等在現有技術中描述了從茴香醚開始以極高的產率製備7_甲氧基-1-萘甲酸四面體快報，27 (32) ，3775-3776， 1986。 更具體地，本發明涉及一種工業合成式(I)化合物的方法
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所述方法的特徵在於將式(III)的7-甲氧基-l-萘甲酸用於反應
formula see original document page 4 其在還原劑的作用下生成式(IV)化合物
formula see original document page 4 將所述式(IV)化合物的0H官能團轉化為離去基團，其與氰化試劑反應生成以固體形式分離的式(I)化合物。 在可在本發明方法中用於還原式(III)的酸的還原劑中，可提及但不意味著任何限定的是BH3、 NaBH4/AlCl3、9-硼二環[3. 3. 1]壬烷、LiAlH4、 AlHy氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)，更具體為BHfTHF。有利的是，在本發明方法中式(III)的酸的還原也可如下進行在將式(III)的酸轉化為酸衍生物，更具體為酯之後，接著使用還原劑LiAlHp與或不與MeOH締合的NaBH4、 LiBH4、 DIBAL-H或雙(2-甲氧基乙氧基)_氫化鋁鈉(Red-Al)將該酸衍生物還原成式(IV)的醇。 有利的是，將本發明方法的式(IV)化合物的OH基團轉化成滷素，更具體為溴或
氯，或轉化成甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、間硝基苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。更優選使用三溴化
硼、二氯亞碸、甲磺醯氯，甲苯磺醯氯，三氟甲磺醯氯或對硝基苯磺醯氯進行向離去基團的
轉化。有利的是，在二氯亞碸的作用下使式(IV)化合物的OH基團轉化為氯。 在可用於本發明方法的氰化試劑中，可提及但不意味著任何限定的是氰化三甲基
甲矽烷、氰化鋰、氰化鈉、氰化鉀和氰化四丁基銨。優選的氰化試劑為氰化鉀。 當需要時，將由此獲得的式(I)化合物還原，然後使其與乙酸酐進行偶聯反應以
生成阿戈美拉汀。 實施例(7-甲氧基-1-萘基)乙腈
步驟A : (7-甲氧基-1-萘基)甲醇 向1當量在THF(3. 8ml/g)中的7_甲氧基_1_萘甲酸(100g)緩慢加入2. 5當量1M的BH3-THF (1. 235升)。在加入過程中，將反應混合物的溫度保持在5°C (+/_2°C )，然後在環境溫度下將混合物靜置3小時。減壓蒸發後，將殘留物溶解在二氯甲烷中並用水洗滌。MgS04乾燥有機相，然後減壓蒸發溶劑得到淡褐色固體形式的標題化合物，產率為91%。
熔點72-74°C
步驟B :1-(氯甲基)-7-甲氧基萘 向步驟A所得化合物(100g)在二氯甲烷(5ml/g)中的溶液加入2當量二氯亞碸(126. 35g)。加熱混合物至回流，並保持回流2小時。回到環境溫度後，減壓蒸發溶劑。將所得油溶解在乙酸乙酯中，依次用水和飽和NaCl溶液洗滌。減壓蒸發溶劑，通過使其通過矽膠墊純化粗產物(洗脫液庚烷)。以黃色固體的形式獲得標題化合物，產率為84%。
步驟C : (7-甲氧基-1-萘基)乙腈 向步驟B所得化合物(100g)在30ml/g DMSO和5ml/g水中的溶液加入1. 2當量氰化鉀(37.8g)。加熱反應混合物至65t:，並保持在65t:下3小時。回到環境溫度後，將MTBE/水(1/1) 二元體系加入混合物中。去除水相。依次用水和飽和NaCl溶液洗滌有機相數次。蒸發溶劑，以定量產率獲得標題化合物。
熔點83t:。
權利要求
一種工業合成式(I)化合物的方法其特徵在於將式(III)的7-甲氧基-1-萘甲酸用於反應其在還原劑的作用下生成式(IV)化合物將所述式(IV)化合物的OH官能團轉化為離去基團，並與氰化試劑反應生成式(I)化合物，該化合物以固體形式分離。FPA00001013702000011.tif,FPA00001013702000012.tif,FPA00001013702000013.tif
2. 根據權利要求l的合成式(I)化合物的方法，其特徵在於使用BHfTHF還原式(III)的酸
3. 根據權利要求1的合成式(I)化合物的方法，其特徵在於在二氯亞碸的作用下將式(IV)化合物的0H基團轉化成氯。
4. 根據權利要求l的合成式(I)化合物的方法，其特徵在於所用氰化試劑為氰化鉀。
5. —種從式(I)化合物開始合成阿戈美拉汀的方法，其特徵在於通過根據權利要求l-4中任一項的合成方法獲得式(I)化合物，將其還原，然後使其與乙酸酐偶聯。
全文摘要
本發明涉及一種工業合成式(I)化合物的方法。本發明可用於阿戈美拉汀的合成。
文檔編號C07C231/02GK101772484SQ200880101738
公開日2010年7月7日 申請日期2008年8月1日 優先權日2007年8月3日
發明者J-P·勒庫夫, J-P·埃爾梅, T·迪比費 申請人:瑟維爾實驗室