1,3-二苄基-4,5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法

2023-07-05 04:50:56 2

專利名稱：1,3-二苄基-4,5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及生物素中間體的製備，具體地說是一種l， 3-二苄基-4， 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法。
背景技術：
1， 3-二苄基-4， 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮是合成生物素的一個重要中 間體。美國化學會志(Lavieile S ， Bory S , Moreau B et al. J. Am. Chem. Soc. ，1978， 100(5) : 1558-1563.)報導將l， 3-二苄基-4， 5-順-雙羧基-2-咪 唑啉酮在BF:, Et20催化劑存在下與甲醇酯化成l， 3-二節基-4， 5-順-雙羧甲酯 -2-咪唑啉酮，以LiAlH4為還原劑，兩步最好收率計95%。陳芬兒(Organic Preparations and Procedures International (美國，國際有機物製備與程 序)，33(3)， P311-313， 2001)和黃永明(中國，化學通報2001(8)， P499-500) 在ZnCl" KBH4和THF體系中，直接將l， 3_二苄基_4， 5-順-雙羧基-2-咪唑啉酮 還原成l， 3-二苄基-4， 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮，收率分別為92%和80%。 上述方法中，LiAlH4價格昂貴，對溶劑體系的無水處理要求非常嚴格，極具危 險性，在生產中不便採用；而ZnCl2毒性很強，潮解性強，能在空氣中吸收水 分而潮解，對溶劑THF的要求相對較高，且THF作為溶劑價格比較高。發明內容本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種 採用在生物素拆分合成過程中產生的副產物混旋體來製備1， 3-二節基-4， 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的方法，其對反應條件要求低，且使副產物混旋體循環利用，實現綠色環保清潔化生產。為此，本發明採用如下的技術方案1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法，其特徵在於採用在生物素拆分合成過程中產生的副產物混旋體1，3-二苄基-四氫-4&呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4 (l奶-二酮為原料， 將其溶於有機溶劑中，然後採用NaBH4或KBH4還原劑進行還原反應，經後處理 得1， 3-二節基-4， 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮。該方法的合成路線如下
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上述的方法，還原反應的溫度優選控制在0-30°C。上述的方法，其特徵在於後處理過程如下還原反應得到的溶液先用弱 酸調節pH為4-5，過濾，濾餅用有機溶劑洗漆，合併濾液，真空回收有機溶 劑後用石油醚或環己烷重結晶，得目標化合物。上述的方法，有機溶劑優選為甲醇或乙醇，所述的弱酸優選為冰乙酸或 甲酸，還原劑與原料的摩爾比優選為4 6: 1。本發明具有以下有益效果使在生物素拆分合成過程中產生副產物混旋體能得到循環利用，實現了綠色環保清潔化生產，同時也為1，3-二節基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備開闢了一條新的合成路徑。 下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施方式
實施例1500mL圓底燒瓶加入400mL無水甲醇，1，3-二苄基-四氫-4f呋喃並[3， 4-d] 咪唑-2，4 (l幼-二酮32.2g，攪拌使之溶解，然後稱取15gNaBH4，冰水浴控制溫度低於10°C，將其緩慢加入到燒瓶中，加完後自然升至室溫25°C，攪拌5h，然後升溫回流5h，使還原反應完全，冷卻，保持內溫在5。C以下，用冰 乙酸調節pH為4-5，過濾，濾餅用甲醇100mL洗滌，合併濾液，真空回收， 用100mL石油醚重結晶，得1， 3-二苄基-4, 5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮粉狀體 29.3g，測其熔點為128-130°C，收率90%, HPLC檢測含量97X。 實施例2500mL圓底燒瓶加入400mL無水乙醇，1，3-二苄基-四氫-呋喃並[3， 4-d] 咪唑-2，4 (l奶-二酮32.2g，攪拌溶解，後稱取21.2g K朋"冰水浴將其緩 慢加入到燒瓶中，內溫度不得高於l(TC，待加完後，室溫攪拌6h，使還原反 應完全，冷卻，在保持在5t以下，用甲酸調節pH為4-5，過濾，濾餅用乙 醇100mL洗滌，合併濾液，真空回收,用100mL石油醚重結晶，得1， 3-二節基 -4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮粉狀體30. lg，測其熔點為128-130°C，收率 92.3% ， HPLC檢測含量96. 5%。實施例3500mL圓底燒瓶加入400mL無水乙醇，1， 3-二苄基-四氫-4f呋喃並[3， 4-d] 咪唑-2，4 (l幼-二酮32.2g，攪拌溶解，後稱取22gNaBH4，冰水浴將其緩慢 加入到燒瓶中，內溫度不得高於l(TC，待加完後，控制反應溫度在3CTC攪拌 8h，使還原反應完全，冷卻，在保持在5'C以下，用冰乙酸調節pH為4-5， 過濾，濾餅用乙醇100mL洗滌，合併濾液，真空回收，用lOOmL環已烷重結晶， 得1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮粉狀體31g,測其熔點為 128-130°C，收率95. 1% ， HPLC檢測含量98. 2%。以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明的技術方案作 任何形式上的限制。凡是依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均落入本發明的保護範圍內。
權利要求
1、1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法，其特徵在於採用在生物素拆分合成過程中產生的副產物混旋體1，3-二苄基-四氫-4H-呋喃並[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮為原料，將其溶於有機溶劑中，然後採用NaBH4或KBH4還原劑進行還原反應，經後處理得1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮。
2、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於還原反應的溫度控制在 0-30°C。
3、 根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於後處理過程如下還原 反應得到的溶液先用弱酸調節pH為4-5，過濾，濾餅用有機溶劑洗滌，合併 濾液，真空回收有機溶劑後用石油醚或正已垸重結晶，得目標化合物。
4、 根據權利要求3所述的方法，其特徵在於所述的有機溶劑為甲醇或乙 醇，所述的弱酸為冰乙酸或甲酸。
5、 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於還原劑與原料的摩爾比為4 6: 1。
全文摘要
本發明公開了一種生物素中間體1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮的製備方法。現有方法中，還原劑LiAlH4價格昂貴，對溶劑體系的無水處理要求非常嚴格，極具危險性，在生產中不便採用；而ZnCl2毒性很強，易在空氣中吸收水分而潮解，對溶劑THF的要求相對較高。本發明採用在生物素拆分合成過程中產生的副產物混旋體為原料，將其溶於有機溶劑中，然後採用NaBH4或KBH4還原劑進行還原反應，經後處理得1，3-二苄基-4，5-順-雙羥甲基-2-咪唑啉酮。本發明使在生物素拆分合成過程中產生的副產物混旋體能得到循環利用，實現了綠色環保清潔化生產，同時也開闢了一條新的合成路徑。
文檔編號C07D233/00GK101402605SQ20081012214
公開日2009年4月8日 申請日期2008年10月30日 優先權日2008年10月30日
發明者陳建輝 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠