一種防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用的製作方法
2023-07-21 19:11:06
專利名稱：一種防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種防治心臟毒性的藥物及其應用，尤其涉及用於製備蒽環類抗生素心臟毒性藥物的取代黃酮類化合物及其應用。
背景技術：
阿黴素又稱多柔比星(DOX)，是從松鏈絲菌淺灰色變株提取的蒽環類抗生素，它能夠嵌入DNA鹼基對之間，並緊密結合到DNA上，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，幹擾轉錄過程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的複製，屬細胞周期非特異性藥物。自十九世紀六十年代發現以來，其由於抗癌作用強，化療指數較高，阿黴素一直是最有效的抗腫瘤藥物之一，臨床上廣泛用於白血病、淋巴瘤、固體癌等各種惡性腫瘤的治療，療效顯著。和阿黴素結構相似的蒽環類藥物，還包括有柔紅黴素、阿克拉黴素、表柔比星、吡柔比星、伊達比星和米託蒽醌等等，在治療惡性腫瘤方面都取得了很好的療效。但與大多數抗腫瘤藥物相同，阿黴素等蒽環類抗生素不良反應較多，如心衰、心肌缺血、高血壓和心律失常等，其中心衰是最嚴重和最常見的心臟毒性。而累積劑量則是最顯著的危險因素，可致左室功能異常；累積劑量超過600mg/m2時，充血性心力衰竭的發生率高達40%左右；另外針對兒童癌症倖存者的研究表明，治療結束30年後，73%的患者會患有至少1種慢性病，42%的患者患有嚴重的危及生命的疾病，出現癱瘓或死於慢性病。嚴重的心臟毒性不僅影響了患者的生存質量，而且限制了蒽環類藥物臨床的應用，因此蒽環類藥物引起的心臟毒性已成為心臟病學家和腫瘤專家共同關注的問題；而且，隨著人口老齡化以及腫瘤發病率的增加，認識和正確處理抗腫瘤藥物的心臟毒性對於腫瘤患者的治療至關重要。目前，針對蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性機制，尋找心臟保護劑是防治蒽環類藥物心臟毒性的途徑之一，如專利US20081^804A1中採用氰基肟類化合物、US2008090915A1中採用炔丙基胺及其衍生物、以及W02009048760A2中採用聯苯類化合物用來防治心臟毒性， 但是上述專利藥物或本身帶有毒性，或製備困難、成本過高；而且目前對蒽環類藥物心臟毒性反應的研究還不成熟，也未發現有效的治療方法，現有的批准用於臨床的心臟保護劑更是寥寥無幾。鐵離子螯合劑右雷佐生是FDA批准的唯一用於臨床防治阿黴素心臟毒性的保護劑，另外鐵離子螯合劑對鐵離子有高親和力，可以減少阿黴素與鐵離子結合，進而降低氧自由基產生，療效確切；專利CN101352438A還公開了一種去鐵酮藥物。但研究發現該類藥物可能會引起嚴重的骨髓抑制，而且可能影響阿黴素對某些惡性腫瘤的活性，因此，美國臨床腫瘤、化療和放療專家協會對右雷佐生的臨床使用作了相應的限制；其次，右雷佐生等藥物價格昂貴，而且只能以乳酸溶液溶解後緩慢靜推，其使用受到很大限制。因此，開發療效確切、經濟實惠的新的防治蒽環類抗生素心臟毒性的保護劑具有重大現實意義
發明內容
本發明提供了一種新的防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用，該藥物有效 成分為取代黃酮類化合物。黃酮類化合物又稱生物類黃酮，指具有色酮環與苯環為基本結 構的一類化合物的總稱，是色原酮或色原燒的衍生物、以黃酮(2-苯基色原酮)為母核而衍 生的一類黃色色素，其廣泛存在於植物的各個部位。取代黃酮可從中藥中提取或由提取物 經化學修飾而獲得，由於其具有抗氧化、抗炎等活性，對阿黴素等蒽環類抗生素誘導的心臟 損傷有顯著的保護效果，可以用於預防和減輕蒽環類抗腫瘤藥物的心臟毒性。本發明提供的防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物，其有效成分為3，5，6，7，3』，
4』 -取代黃酮，所述取代黃酮結構式如下
權利要求
1. 一種防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物，其特徵在於，所述藥物的有效成分為3，5， 6，7，3』，4』 -取代黃酮，其結構式如下
2.根據權利要求1所述的藥物，其特徵在於，所述取代黃酮結構式中，R3、R4和&均為羥基；R5為
3.根據權利要求2所述的藥物，其特徵在於，所述取代黃酮結構式中，R1為氫基、羥基
4.根據權利要求3所述的藥物，其特徵在於，所述取代黃酮結構式中，&為氫基或羥基。
5.一種權利要求1所述的藥物在防治蒽環類抗生素心臟毒性中的應用。
6.根據權利要求6所述的應用，其特徵在於，所述蒽環類抗生素為阿黴素、柔紅黴素、 阿克拉黴素、表柔比星、吡柔比星、伊達比星或米託蒽醌中的一種。
全文摘要
本發明涉及一種防治蒽環類抗生素心臟毒性的藥物及其應用，黃酮化學結構式中的3、5、6、7、3』和4』等位置進行修飾後，可以用於製備防治蒽環類藥物心臟毒性的藥物。試驗證明，黃酮類化合物可以降低阿黴素所致的心臟毒性，改善心肌收縮功能，清除氧自由基，降低阿黴素所致的心臟組織過氧化損傷，改善心臟功能；可以有效減輕蒽環類藥物化療期間對人體產生的心臟毒性，減輕化療患者的痛苦和降低蒽環類藥物所導致的死亡率。
文檔編號A61P39/02GK102274236SQ20101020157
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月13日 優先權日2010年6月13日
發明者萬麗麗, 孫習鵬, 郭澄 申請人:上海市第六人民醫院