包含吸附劑的止血裝置的製作方法

2024-02-07 00:53:15

專利名稱：包含吸附劑的止血裝置的製作方法
包含吸附劑的止血裝置
背景技術：
本發明通常涉及無機材料和吸附劑的止血用途。具體的，本發明涉 及引入到吸附介質如非織造材料或薄膜中的無機材料和吸附劑，在該吸 附介質中存在足量的這些吸附劑來阻止血液損失，同時將因吸附劑對水 的吸附而導致的溫度升高降到最低。
根據治療傾向，通常將傷口分為急性傷口或慢性傷口。由外傷或外 科手術導致的急性傷口包括諸如活動性出血創傷點的傷口 ，例如具有可 片全測的、未凝結血液的傷口。在傷口處理中，對活動性出血創傷點局部 流血的快速控制非常重要，尤其是對於外傷的處理，例如軍事演習或外 科手術造成的外傷。
常規止血方法，例如手壓、燒灼或縫合既耗時，又並非總能有效控 制出血。由於美國軍隊每天都要面對戰鬥狀況，其導致伴有大量失血 的傷口，因而近來外傷處理已經得到極大關注。.在許多情況下，可能從 初始傷害中存活下來的個體只因為失血而死亡。認識到止血在外傷處理 中的中心地位，大量注意力已經集中到發展能迅速引起凝結、止血、與
傷口表面形成緊密結合、加快結痂並且與宿主(host)組織相容的產品。目 前，正在使用幾類可以通過作用機理加以區分的產品。第一種類型包括 通過吸收血液中的水分來加快凝結過程的材料。這種類型的產品包括基 礎棉紗(basic cotton gauze)。 來自Johnson & Johnson's Ethicon 乂>司的產 品也屬於這種類型，該公司出售其各種形式的SurgiceFM再生纖維素產 品系列。在市場上還有其他纖維素型的產品。第二種類型的產品試圖通 過增加能提高凝結酶活性的特徵來增強凝結。這類產品可包含以下成 分，例如凝血酶、纖維蛋白原、沒食子酸丙酯、石危酸鋁、全乙醯化葡 糖胺、和e-氨基己酸。其他止血劑難以粘附到溼潤的組織上，並且缺乏 血塊可以粘附的框架。已證明Z-Medica的沸石基QuikClotTM產品在止血 上是有效的，但可能使病人暴露於過量的熱，並且使用該粉末形式的產 品需要在凝結完成後將該產品從傷口上沖洗掉。
這些現有技術的產品中每一種都至少有一個方面是不完善的。僅通 過吸收血液中的水分來起作用的產品在濃縮利於凝結的血液成分(如血
小板、血紅細胞和血漿)方面往往不是特別有選擇性，因此這類產品在增 強凝結方面不如其他產品有效。第二種類型的產品通過添加諸如凝血
酶、纖維蛋白原、沒食子酸丙酯、硫酸鋁、全乙醯化葡糖胺和e-氨基己 酸的提高凝結酶活性的成分來增強凝結。雖然這些產品可以非常有效地 止血，但是它們也能是非常昂貴的，具有保存期限的限制，並且在這些 成分來源自動物或人類的某些情況下，這些產品可能會提供病原體轉移 或過敏反應的途徑。在第三種產品類型中，HemCon產品存在具有潛在 過敏性副作用、保存期限較短和高成本的問題。所述Z-MedicaQuikClot 產品存在高吸附熱的問題，這種高吸附熱會導致使用者非常不舒服，並 且限制它在身體的熱敏感部位的使用。雖然該產品在吸附血液中的水分 方面非常有選擇性，但是由於該產品是精確地傾倒到傷口上的，並且之 後必須從傷口上仔細地沖洗掉，因此該產品並不是濃縮能增強凝結的血 液成分的最佳產品。
現在仍然在尋找生物相容的、能夠優異地止血、並且可被製成各種 適用於對各種傷口出血進行控制的形式的止血材料。不僅對於外科手術 應用，而且在外傷治療領域中也在尋找這種類型的止血材料。在血管手 術中，由於牽涉到血管，出血是特別麻煩的問題。在心臟手術中，多重 血管吻合術和套管插入術位點(其因為體外旁路引起的凝血病而複雜化) 可以導致只有通過局部止血劑才能控制的出血。在通過縫合或燒灼難以 控制骨、硬膜外和/或硬膜下出血或脊髓出血的脊推手術中，迅速而有效 的止血可以最小化傷害神經根的可能性並縮短手術時間。在肝臟手術 中，例如活體肝臟移植或癌性腫瘤切除，有巨大的連續出血的風險。有 效的止血材料可以極大地提高在這類手術中病人的成功率。甚至在出血 量不大的情況下，有效的止血材料也能是合意的，例如在諸如拔牙的牙 科手術和其他口腔外科手術中，以及擦傷和燒傷等的治療中。
仍然需要能以易於使用的形式輸送的有效止血產品。在本發明之 前，多孔載體或多孔製品，例如包含分子篩和親水性氧化物的非織造纖 維製品。
在某些疾病狀況的治療中和某些外科手術過程中，為了防止病人血 液的凝結，慣常採用抗凝劑；其中最常用的是肝素。在諸如心臟直視手 術的外科手術過程中的體外循環周期期間，肝素可以高濃度給藥。在這 些手術中，經常使用活化凝固時間(Activated Clotting Time， ACT)和其
他基於終點(endpoint)的凝結分析來監測這些高水平的肝素和其他凝結參數。
1966年,來自加利福尼亞的內科醫生Paul Hattersley概述了利用微 粒進行接觸活化的新鮮全血凝結實驗的設計和用法。其目的是在具有臨 床意義的時間內促進快速測試結果。Hattersley描述的實驗包括在預先裝 有12mg活化劑(硅藻土、 。61^@)的試管中加入1ml或更多的血液。在 接納病人血樣之前，將試管預熱至體溫(37。C)。當血液第一次進入試管 時，計時器開始計時。裝滿試管，翻轉數次以提供混合。然後將試管放 入37。C的水浴。在1分鐘時和其後每5秒鐘將試管從水浴中移出並且傾 斜，以使血液分布在整個試管長度上。第一次出現明白無誤的凝結跡象 時計時器停止計時。多年來已經對確定全血凝結能力的ACT實驗進行 了眾多改進，包括改良的實-瞼儀器。所述實驗使用了包括硅藻土、高嶺 土、玻璃珠和矽膠在內的各種活化劑。使用類似的稱為APTT (活化部 分凝血活酶時間)的實驗來測試血漿的凝結能力。雖然在40多年前第 一次開發出ACT實驗，但是直到最近以下事實才被與本發明相同的研 究小組發現、並記載在與本申請同日提交的專利申請中，即用於在實驗 室中測試血液凝結的這些類型的活化劑在促使人類和動物傷口的血凝 結方面非常有效。
仍然需要可以易於使用的形式輸送的有效止血產品。在本發明之 前，多孔載體或多孔製品，例如包含無機材料的非織造纖維製品，並未 被用作止血裝置。現在發現，包含分子篩或無機材料的這類止血製品可 以提供如下特點應用簡單、有效止血、以及減少病人暴露於由高吸附 熱導致的高溫度提升的情況。這些產品也可用於不能使用粉末狀分子篩 或親水性氧化物產品的外科手術應用中。

發明內容
通過使用包含提供止血性質的吸附劑或無機材料和多孔載體的止 血製品，本發明實質上解決了上述產品的所有不足之處，其中所述載體 可以是織造或非織造纖維、片材或流延膜(castfilm)。將活性成分引入多 孔載體中解決了諸如Z-Medica的QuikClot的含沸石產品所遇到的問題。 吸附熱可以 一皮迅速地從止血製品的使用點上轉移走，從而使用者實質上 不應經受由吸附熱引起溫度升高所導致的不適。所述活性成分完全包含 在多孔載體中，使得從傷口上除去該產品所需的清除量最小。 當多孔載體是包括有原纖維化的、高表面積纖維和對水具有高選擇 性的材料的片材(和吸附劑)時，會導致血液成分的更有效的濃縮，其 進一步增強凝結，超過對其他產品所觀察到的情況。包含吸附劑的順應 不規則表面的多孔片也可很容易地用於難以到達的傷口和損傷處。其他
傷口敷料所需的特性如殺生(biocidal)活性，可以直接引入所述片中，或 者直接引入包括這類片的敷料中。 發明的詳細描述
止血就是阻止出血，不論是通過正常的血管收縮、不正常的阻塞、 還是通過凝結或手術方式。通過凝結止血(即本發明產品的目標)是依 靠血漿凝結和溶血纖蛋白、血小板、以及血液脈管系統的複雜的相互作 用。本發明提供了與止血系統反應以治療或預防出血的組合物和材料。 具體地，優選實施方案中的組合物和材料導致血液凝結。
向傷口有效地輸送止血劑在以動脈或靜脈出血為特徵的傷口治療 中，以及出血控制會很成問題的外科手術過程中尤為合意，例如大表面 積、嚴重動脈或靜脈出血、滲出性傷口、以及在器官裂口或切除術中。 優選實施方案的組合物和材料在向傷口輸送止血劑方面能具有許多優 點，包括但不限於，應用和去除簡單、生物吸附潛力、縫合能力、抗原 性、和組織反應性。
根據傷口的性質和運用的治療方法，本發明裝置可以採用不同的形 式。例如，對於控制動脈或靜脈的活動性出血，或控制腹腔鏡手術中的 內出血，可優選蓬鬆物(puff),例如棉球、纖維網(fleece)、或海綿形式。 在常常遭遇滲出性腦傷口的神經外科手術中，片形式的止血製品能是優 選的。同樣地，在腫瘤手術中，尤其是肝臟腫瘤手術中，能優選採用片 形式或海綿形式的止血製品，將其放置在腫瘤床內或上來控制滲出。在 皮膚病學應用中，片形式能是優選的。在封閉血管內的穿孔時，蓬鬆物 形式通常是優選的。縫合線形式，例如顯微縫合線或大縫合線 (macrosuture),在某些應用中能是優選的。儘管不同形式的輸送和處理 特徵不同，但所述裝置能有效地將止血劑配置到病變部位上，並且通過 血小板粘著、血小板活化、和血液凝結快速引發止血塞形成。
能用作用於吸附劑或無機止血材料的多孔載體的材料是任何能負 載有效量的吸附劑、並能應用於所治療的特定傷口的製品。該多孔載體 可以包括天然或合成材料，並且可以是織造的或非織造的纖維製品、開
孔(open-cell)泡沫材料等等。包含吸附劑或無機材料的非織造製品可以 通過紡織品-、紙-、擠出型和多方法組合或混合來製備。該產品可通過 使用各種纖維來製備，所述纖維包括纖維素、芳族聚醯胺、丙烯酸、聚 烯烴，包括原纖維化的聚乙烯和聚丙烯和SpectraTM聚乙烯(Honeywell 產品)、化學改性的纖維素纖維如Lyocell和人造絲，以及包括Zylon 在內的其他自然/合成聚合物(Zylon也叫PBO，與其化學結構一致，聚 (對亞苯基-2,6-苯並二嗜唑))。本發明中採用的Zylon纖維由康乃狄克工 程纖維技術(Engineered Fibers Technology of Connecticut)形成原纖維, 並且由日本的Toyobo Chemical出售。另 一種可用於本發明的纖維由 Vectmn⑧製成，其為液晶聚合物(LCP)纖維，該纖維提供了其他高性能 纖維不能比擬的平衡的性質。通過將原料纖維素直接溶解在氧化胺溶劑 中製得了Lyocell。將該溶液過濾，擠出到稀氧化胺水浴中，並凝結成纖 維形式。在製備所述片時也可使用各種粘合劑(binder),其中一些可具有 能輔助凝結增強劑釋放的官能團。
能用於形成止血製品的吸附劑或無機材料是那些有效凝血的材料 中的任意材料。這些吸附劑的非限制性的例子是沸石型分子篩和非沸 石型分子篩。所述無機材料能包括硅藻土、玻璃粉或纖維、沉澱二氧化 矽或煅制二氧化矽、蒙脫土、高嶺土。沸石是結晶鋁矽酸鹽組合物，其 為微孔結構，並具有由角共用A102和Si02四面體形成的三維氧化物框 架。天然存在的和合成的沸石都可以使用。可使用的沸石的非限制性例 子是X、 Y、 A、卩等結構類型的沸石族。這些沸石中包括的是直接合成 狀態的沸石，和與其他陽離子(如Ca)進行了 Ca交換的沸石。非沸石型 分子篩是不包含Al203和Si02四面體作為基本框架組成部分、但顯示出 沸石的離子交換和/或吸附特性的分子篩。
在本發明的某些實施方案中，挑選的吸附劑與其他可能有效、但在 使用中導致較高吸附熱的吸附劑相比，具有更低的吸附熱。該吸附劑或 無機材料能以很寬的濃度範圍裝入片中，濃度為1 wt-%到超過95 wt-%。 用於製備所述片的纖維和吸附劑或無機材料的尺寸可以在很寬的範圍 變化，從低至納米級材料到成形的珠子或粉碎的擠出物。為了獲得活性 和功能性產品，所述片可能需要加熱活化，以驅除殘留的水分。然後將 該產品封裝入密封的容器中直到需要使用。然後可將包含吸附劑或無機 材料的片直接應用於損傷點，實現其在促進凝結方面的優點。
優選地，當確定了對獲得所需的官能性是合意的時候，將本發明採
用的纖維原纖維化(fibrillate)，以增大表面積，並提高保持較高的吸附劑 或無機材料和其他添加劑負載量的能力。適合的原纖維形成性 (fibril-forming)熱塑性聚合物可以包括源自氯乙烯、醋酸乙烯酯、丙烯腈、 苯乙烯、丁二烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的聚合物和共聚物，以及縮 聚物，例如聚醯胺和聚酯，例如二醇和芳香二羧酸的聚酯。也可以使用 纖維形成性(fiber-forming)熱塑性聚合物材料的混合物。適合的熱熔體可 以包括，但不限於EVA(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)熱熔體(例如EVA的 共聚物)、聚烯烴熱熔體、聚醯胺熱熔體、壓敏材料熱熔體、苯乙烯-異 戊二烯-苯乙烯(SIS)共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物(EEA)、聚氨酯反應性(PUR)熱熔體等等。也可以使用 聚(烷基嘈唑啉)熱熔性化合物。
可以應用構成本發明多孔載體的單一的止血劑基體，或這類止血劑 基體的組合。多種不同的基體形式可以是優選的，例如蓬鬆物、纖維 網、織物或片、海綿、縫合線、或粉末。在本說明書中，術語"纖維網" 作為具有其普通含義的廣義術語使用，並且包括任何處理成柔軟的、可 延展的或類似的纖維材料。可提供(但不限於)以下形式的纖維網非織 造形式或蓬鬆物、球或片的形式。應當理解，可以以任何適合的方式處 理或塗覆纖維性纖維網來提高其止血性質。術語"蓬鬆物，，也作為具有其 普通含義的廣義術語使用，並且包括任何設置成軟的球或襯墊形式的纖 維材料。蓬鬆物可以用纖維網來構造。術語"海綿，，也作為具有其普通含 義的廣義術語使用，並且包括配置成吸收諸如血液的流體的材料。海綿 可以用，但不限於，纖維網、蓬鬆物、纖維、織物等等單獨構造，或者 與另 一材料的組合來構造。可以使用不同基體形成材料的均質混合物， 或者可由2種或更多不同的成型基體製備複合基體。在某些實施方案中， 可能合意的是向本發明所用的吸附劑或無機材料止血劑中加入輔助止 血劑。可將任何適合的止血劑沉積在優選實施方案的基體上。可用的輔 助止血劑是生物可吸收的微孔的聚糖微球體、凝血因子濃縮物、重組 Vila因子(NOVOSEVEN②)；alphanate FVIII濃縮物；bioclate FVIII濃縮 物；monoclate-P FVIII濃縮物；haemate P FVIII; von Willebrand因子濃 縮物；helixateFVIII濃縮物；hemophil-M FVIII濃縮物；humate-P FVIII 濃縮物；hyate-C .Porcine FVIII濃縮物；koate HP FVIII濃縮物；kogenate
FVIII濃縮物；重組FVIII濃縮物；mononine FIX濃縮物；和fibrogammin
PFxni濃縮物。這類止血劑可以任何適合的形式(粉末、液體、純淨形 式、在合適的賦形劑中、在合適的載體上等等)應用於所述基體。
可以使用單一的止血劑或多種止血劑的組合。根據基體和止血劑的 性質、基體的形式、和所治療傷口的性質，基體上的優選止血劑負載水 平可以變化。
根據上述製備止血蓬鬆物的方法，可以由纖維製備止血織物。通常 優選一側具有光滑表面而另一側具有粗糙表面的織物。然而，在某些實 施方案中，可優選兩側具有粗糙表面的織物，例如用於與不規則傷口、 或深處傷口相關，如可能致命的腹股溝損傷。在優選的實施方案中，粗 糙表面暴露於傷口，從而使纖維與傷口的接觸最大，產生改善的止血作 用和好的對傷口的粘附，以及吸附劑與傷口血流的接觸。在製備包含負 載有吸附劑或無機材料的纖維的止血織物中，通常優選所得織物包含
l-95wt-。/。的吸附劑或無機材料，更優選5wt-。/o到90wt,/。的吸附劑或無機 材料，和最優選50wt-Q/。到80wt-。/。的吸附劑或無機材料。然而，在某些 實施方案中，可優選更高或更低水平的吸附劑。如果使用附加的止血劑， 或待加入到所述纖維或其他基體中的其他成分，可優選不同的負載水 平。
可以提供預選尺寸的片形式的止血織物。可選擇地，可對更大的止 血織物片進行剪切、修剪或摺疊，以提供適合傷口的尺寸和形狀。可選 擇地，可將修剪後的片堆疊成多層或層疊形式。雖然所述止血織物在皮 膚或局部應用中是生物相容的，但是在達到滿意的止血程度後可將其從 傷口除去，或可將其留在原位直到傷口治癒。止血織物可用作人造皮膚， 和/或可提供抗菌性。可根據本領域公知的、由生物相容的或可生物吸收 的聚合材料製備多孔海綿的方法來製備止血海綿。這類方法通常包括 製備聚合材料、交聯劑、和起泡劑的溶液。可在海綿的形成過程中，使 其負載吸附性止血劑。
雖然通常優選將止血材料(例如如上所述製備的止血織物、海綿、 蓬鬆物、或粉末)直接應用於傷口，且該止血材料對多種類型的傷口顯 示出令人滿意的粘附效果，但是在某些實施方案中，能優選將該止血材 料可I入包括其他成分的傷口敷料中。
為了確保該止血材料保持附著在傷口上，可以運用適合的粘合劑， 例如沿著止血織物、海綿或蓬鬆物一側的邊緣。雖然可以使用任何適用 於與皮膚形成結合的粘合劑，但是通常優選使用壓敏粘結劑。壓敏粘合 劑通常定義為輕輕按壓便粘合到基體上，但是去除時不留殘餘的粘合 劑。壓敏粘合劑包括，但是不限於，溶液粘合劑中的溶劑、熱熔性粘合
劑、水性乳液粘合劑、可砑光(calendemble)粘合劑，和輻射固化粘合劑。 對大多數用途，由於溶液粘合劑使用簡單且具有多功能性，因而是優選 的。熱熔性粘合劑通常基於樹脂粘結(resin-tackified)的嵌段共聚物。水 性乳液粘合劑包括那些用丙烯酸共聚物、丁二烯苯乙烯共聚物，和天然 橡膠膠乳製備的粘合劑。輻射固化粘合劑通常由丙烯酸低聚物和單體組 成，該粘合劑在暴露於紫外線時固化形成壓敏粘合劑。
壓敏粘合劑中最常使用的彈性體包括天然橡膠、苯乙烯-丁二烯膠 乳、聚異丁烯、丁基橡膠、丙烯酸樹脂，和矽樹脂。在優選的實施方案 中，使用基於丙烯酸聚合物或者矽樹脂的壓敏粘合劑。丙烯酸聚合物通 常具有低的變應原性水平，容易從皮膚上清除，具有低的氣味，並且顯 示出低的機械和化學刺激率。由於其生物相容性，醫學級矽樹脂壓敏粘 合劑是優選的。
影響壓敏粘合劑在優選方案的傷口敷料中的適用性的因素包括不 含皮膚刺激成分、充分的內聚強度以使該粘合劑能從皮膚上徹底清除、 沒有過度的機械性皮膚刺激且能適應皮膚運動的能力、和對體液的良好 耐受性。在優選的實施方案中，該壓敏粘合劑包含丙烯酸丁酯。雖然丙 烯酸丁酯壓敏粘合劑在許多應用中通常是優選的，但是任何適於結合皮 膚的壓敏粘合劑都可以使用。這類壓敏粘合劑是本領域公知的。
如上所述，優選實施方案的止血材料通常顯示出對傷口的良好粘附 性，從而粘合劑如壓敏粘合劑並不是必需的。然而，為了使用方便和確 保在應用於傷口後該止血材料保持在固定位置，能優選使用壓敏粘合 劑。
雖然優選實施方案中的止血織物和其他止血材料通常顯示了良好 的機械強度和傷口保護，但是在某些實施方案中，優選在止血材料的一 側應用支持材料或其他材料。例如，可以製備包括2層或更多層的複合 體，其中一層是止血材料，另一層是例如彈性體層、紗布、蒸氣透過性 膜、防水膜、織造或非織造織物、網狀體等等。然後可以用任何適合的 方法來連接這些層，例如粘合劑，如壓敏粘合劑、熱熔性粘合劑、可固
化粘合劑；以及應用熱或壓力，如在層壓中；通過使用縫合、按扣、其 他緊固件等等的物理結合。
通過進行額外的官能離子如0&++的交換，可利用纖維和填充劑的 表面電荷特徵來幫助凝結。加入陰離子聚合電解質也可以增加離子交換 能力。也可以改變所述纖維組成及其原纖化程度來增強和優化凝結。也 可以將額外的生物活性填充劑如釋放Ca、 Ag離子的活性玻璃引入所述 片中。
本發明的更有效的實施方案之一包括將5A粉末和微原纖維化的芳 族聚醯胺纖維引入用造紙加工技術製造的非織造片中。所述片的沸石負 載量為65-75 wt-%。將該片在一定溫度下於氮氣氛中活化，然後儲存在 密封的氣密容器中。然後從容器中取出該片，並將其直接應用於傷口止 血。 一旦止住出血，且病人穩定了，則可進一步清潔傷口。
研究者相信，本發明止血裝置不需要額外的止血劑來有效實現控制 出血(包括重要的內部器官出血)的功能。因此，並不進一步包含止血劑 的本發明止血裝置具有良好的熱穩定性，並且可以儲存數月到幾年而無 需冷藏且不會失效。甚至在未冷藏的情況下，每一實施方案也均可以即 用狀態儲存一段較長的時間，因此本發明的這類實施方案適用於各種醫 學狀況，並且尤其適用於野外和緊急使用。相比包含額外止血劑來達到 可比性的止血活性水平的止血裝置而言，本發明這類裝置的製造和/或使 用也相對便宜。在某些實施方案中，本發明的止血裝置還包括治療有效 量的一種或多種治療劑，例如促進傷口癒合的藥劑。促進傷口癒合的藥 劑包括消炎藥，如抑制白細胞遷移到手術損傷區域的藥劑、抗組胺劑； 抑制自由基形成的藥劑；和細菌抑制劑或殺菌劑。通常，治療有效量指 延遲發作、抑制發展、或完全中斷所治療的具體疾病狀況所需的量。通 常，治療有效量隨著個體的年齡、疾病狀況、和性別、以及受試者疾病 狀況的性質和程度而變化，這些因素都可以由本領域的術人員確定。 可以調整本發明所述止血裝置包含的治療劑劑量，以適應具體的受試者 和所治療的疾病狀況。本文所用的短語"促進傷口癒合的藥劑，，指其給藥 會加速傷口的自然癒合過程的藥劑。促進傷口癒合的藥劑包括消炎藥、 抑制自由基形成的藥劑、和細菌抑制劑或殺菌劑。
消炎藥是抑制或預防體內免疫反應的藥劑，包括(i)抑制白細胞 遷移到外科手術損傷區域的藥劑("白細胞遷移阻止劑")和抗組胺劑。
代表性的白細胞遷移阻止劑包括磺胺嘧啶銀、乙醯水楊酸、消炎痛和
Nafazatrom (來法查狀)。代表性的抗組胺劑包括吡拉明、樸爾壽丈、四 氳唑啉、安塔唑啉、及其他消炎藥如可的松、氬化可的松、倍他米松、 地塞米松、氟考龍、氫化潑尼松、去炎松、消炎痛、舒林酸、其鹽和對 應的硫化物等等。
代表性的抑制自由基形成的藥劑包括抑制氧化物產物形成和/或作 用的抗氧劑、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化物 酶、b-胡蘿蔔素、抗壞血酸、鐵傳遞蛋白、鐵蛋白、血漿銅藍蛋白，和 去4失胺a-維生素E。
代表性的細菌抑制劑或殺菌劑包括抗菌物質，如(3-內醯胺抗生素， 例如頭孢噻吩、n-曱醯胺基(formamidoyl)噻烯黴素及其他瘞烯黴素衍生 物、四環素、氯黴素、新黴素、短桿菌肽、桿菌肽、磺醯胺；氨基糖普 類抗生素，例如慶大黴素、卡那黴素、氨丁卡黴素、紫蘇黴素和託普黴 素；萘啶酮酸和類似物，例如氟哌酸、和氟丙氨酸/戊胺唑酮的殺菌劑組 合；呋喃西林等等。
本發明止血裝置可以包含一種或多種治療劑，該治療劑可單獨使用 或與一種或多種止血劑組合。
任選地，可將各種添加劑引入本發明的止血裝置中，而不會顯著降 低這些裝置的止血活性。本文使用的術語"藥物可接受的載體，，指一種或 多種適合對人類給藥的相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或封裝物質。 術語"載體"指有機或無機成分(天然的或合成的)，活性成分與之結合可 以方便使用。藥物組合物的成分也能以特定方式共混入本發明的織造片 內，且彼此混合，該方式使得不存在會顯著削弱所需止血活性的相互作 用。
將專業造紙領域公知的添加劑(例如保留助劑)和粘合劑一起或相 繼加入到分子篩漿中，來提高分子篩成分在纖維基質中的保留量，並且 提高紙的強度。這類添加劑包括澱粉、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸樹脂， 和微晶纖維素(例如羧曱基纖維素)。有機添加劑的加入量為纖維加分 子篩總量(200。C基礎)的5%重量。這些添加劑可以加入具有精製纖維的 配製槽中和/或加入網前箱(head box)中。優選的絮凝系統是包括聚 -DADMAC凝結劑，陽離子型、低分子量聚電解質，和陰離子型聚丙烯 醯胺(a-PAM),高分子量聚電解質，雙化學配方(dual chemical recipe)。
本發明的紙可以從DuPont和Twaron製造的芳族聚醯胺紙漿， Sterling Fiber製造的CFFTM丙烯酸紙漿，Celanese製造、Engineered Fibers Technology原纖維化的Vectran LCP紙漿和Engineered Fibers Technology原纖維化的Lyocell紙漿製備。紙樣可以包含75-90 wt-。/o的 無機材料或分子篩填充劑。
具有最高吸水能力的紙是具有90 wt-%沸石的VectranTM手工片 (handsheet)。最高含量的芳族聚醯胺紙具有84 wt-。/o的Y-54。還製備了 具有高達84wt% Y-54沸石的Lyocell紙和具有高達78 wt-% Y-54沸石的 CFF 丙烯酸紙。
實施例
如以下釣交換沸石實施例所示，測試了本發明止血製品的效力。用 與數升水混合的4.84克芳族聚醯胺紙漿的混合物(混合非常充分)製備了 紙片。然後加入5.09克4丐ZB-100沸石(UOP LLC, DesPlaines, IL),並且 充分混合。加入0.4526克DADMAC ( 二烯丙基-二曱基氯化銨)進一 步混合。用水將該混合物稀釋至3.0升，並加入Techpap造紙才幾中。還 加入了含有0.325 wt-。/。固體的100倍稀釋的Percol E38溶液。澆鑄、碾 壓並乾燥紙片。然後根據下面的方法測試紙的止血能力。
用以下方案來測試血樣。
使用的儀器是伊利諾斯州Morton Grove的Haemoscope公司的 TEG⑧分析儀。該儀器測量直到形成初始血纖維蛋白的時間、達到最大 強度的初始血纖維蛋白凝塊的動力學和血纖維蛋白凝塊的最終強度和 穩定性，從而測量其進行止血(機械性阻止出血，而不發生不適當的血栓 症)工作的能力。對未活化的樣本
i.從紅色加蓋(capped)試管移取(pipet) 360 uL到燒杯中，開始TEG 測試。
對活化的樣本
i.首先，從實驗室獲得待測試的含沸石紙樣。應將它們稱重、裝瓶、 用烘箱活化(如果需要)，並在實驗開始之前加蓋。裝瓶含沸石紙樣為 需測試量的2倍。例如，如果通道2要測試5mg含沸石的紙和血液，那 麼用於通道2的瓶中的量稱重為10mg。對於10mg樣品，稱出20mg等 等。原因參見以下注釋。
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ii. 對於一次活化運4亍， 一次測試三個含沸石的紙才羊。無添加劑的未 活化血樣在第一個通道中運行。通道2、 3和4是與含沸石紙接觸的血樣。
iii. 一旦準備好實驗，將一移液管設為720 uL，另一移液管設為360 uL。準備3個紅色加蓋試管(不加化學試劑的普通聚丙烯內襯的試管) 來取血，並準備3個額外的紅色加蓋試管以倒入含沸石的紙樣。
iv. 從自願者取血，帶回至TEG分析儀。丟棄收集的第一個試管來 減少血樣的組織因子汙染。在捐贈人取血後4-5分鐘之前，將血樣與含 沸石的紙材料接觸並在TEG儀器中運行。
v. 打開瓶1並將含沸石的紙倒入紅色加蓋試管中。
vi. 立刻向試管中的含沸石紙加入720 uL血液。
vii. 顛倒5次。
viii. 轉移360 uL血和含沸石紙的混合物裝入燒杯中。
ix. 開始TEG測試。
注血和含沸石紙的初始混合比例翻倍，因為在小瓶側壁上損失了 部分體積的血，並且一些樣品會吸收血。使用雙倍體積確保有至少360 uL的血糹皮移入燒杯中。我們所看到的含沸石紙對血的比例通常為 5mg/360uL、 10mg/360uL和30mg/360uL。
下表報導的R(min)是TEG分析儀報導的從試驗開始到血凝塊開始 形成的時間。該TEG⑧分析儀具有恆定地按設定速度以4。45'弧度不斷來 回震蕩的樣本杯。每次旋轉持續10秒。將360 ul全血樣本放入杯中， 將連到扭絲上的固定銷浸入血液中。當第一次形成纖維蛋白時，其開始 結合所述杯和銷，使得所述銷與凝塊同步震蕩。所述銷的運動加速度是 凝結髮展動力學的函數。只有當血纖維蛋白-血小板結合將所述杯和銷連 接到一起後，旋轉杯的轉矩才傳遞到浸沒的銷上。這些血纖維蛋白-血 d 、板結合的強度影響了所述銷運動的幅度，從而強的凝塊使得所述銷直 接與燒杯同步運動。因此，輸出的幅度與形成的凝塊的強度直接相關。 當凝塊收縮或溶解，這些結合被破壞，並且所述杯運動的轉移被削弱。 所述銷的旋轉運動被機械-電轉換器轉換為電子信號，該電子信號可以被 計算機監測到。
所得的止血分布曲線(pro fi 1 e)是對形成第 一 股血纖維蛋白所需時 間、形成凝塊的動力學、凝塊強度(以剪切彈性單位dyn/cm2表示)和凝
塊溶解的測量結果。
樣本 R(min)
Run (運行)1 Native(自然)-未加紙 25.2
Run 1 -vial act (瓶作用)Ca A p叩er (紙)10 mg 6.7
Runl-瓶作用CaA紙30 mg 4.2
Runl-並瓦作用CaA紙5mg 10.2
Run 2自然的-未加紙 34.5
Run 2-瓶作用CaA紙30 mg 3.6
Run 2-弁瓦作用CaA紙5 mg 6.5
Run 2 -瓶作用CaA紙10 mg 5.5 可使用的無機止血材料包括如下
具有矽酸4丐組成的中孔生物活性玻璃，其由以下步驟製備
混合物A—15克原石圭酸四乙酯、5.0克硝酸釣四水合物、20.1克乙 醇、7.5克去離子水和2.5克1M的HC1。
混合物B—通過將20.02克Pluronic P123三嵌段共聚物(BASF)溶解 在80.12克乙醇中製得的三嵌段共聚物溶液。
混合物C一將45ml混合物B加入混合物A中，並通過電磁攪拌2 分鐘。然後將該混合物會在開放的60。C資坩鍋中加熱16小時，然後放 入加熱爐中，以每分鐘3。C加熱到550°C，在550。C保持四小時，然後冷 卻到100°C。然後會將該材料/人加熱爐中取出並冷卻至室溫。
Diafil 460是具有 30mVg高表面積的硅藻土，其可從總部設在Santa Barbara, California, USA的World Minerals Inc.獲得。
通過將46.8ml的原矽酸四乙酯、21.43g的硝酸4丐四水合物、45ml 的去離子水和7.6ml的2M硝酸加入250ml聚四氟乙烯瓶中能夠合成矽 酸4丐溶膠-凝膠玻璃。隨後用手短暫搖動該混合物，然後密封並在對流烘 箱中加熱至60。C保持50小時，之後以每分鐘O.rC冷卻至25°C。隨後 從瓶上除去瓶蓋，將瓶返回烘箱中並以每分鐘O.rC從60。C加熱至180 °C，之後在18CTC保持12小時，隨後以每分鐘2.5。C冷卻至25。C。隨後 將乾燥的凝膠置於瓷盤中，並在加熱爐中以每分鐘0.9。C加熱至105°C， 隨後以每分鐘0.2。C加熱至160°C,之後以每分鐘0.5。C加熱至500°C， 再後以每分鐘0.rC加熱至700。C。將加熱爐在700。C保持1小時，隨後 以每分鐘10。C冷卻至25。C。將加熱後的材料儲存在乾燥器中。
Celite209是具有10-20m2/g中等表面積的硅藻土，其可,人總部i殳在 Santa Barbara, California, USA的World Minerals Inc.獲得。
Celite 270是具有4-6m2/g低表面積的硅藻土，其可從World Minerals Inc.獲得。
通過將64g石粦酸二氫鈣一水合物以l(TC每分鐘加熱到500°C、並在 500。C保持15小時可製得聚磷酸鈣玻璃。隨後，將該材料以l(TC每分鐘 從500。C加熱到1100°C,並在1100。C保持1小時。之後將熔融的聚石舞酸 鹽玻璃直接傾倒入1升的去離子水中。然後將所得玻璃粉在ll(TC乾燥 l小時，並在剛玉振動磨中研磨成細粉。
Siltex 18—97%二氧化矽玻璃纖維布一SILTEX是一族高性能紡織 品織物，其包括高純度、高強度的無定形二氧化矽纖維，織造成強的、 柔軟的織物，其設計用於存在極端溫度條件的情況。
可從St. Gobain Group, Courbevoie France獲得包含耐鹼(AR)玻璃纖 維的煅燒Zr-Si玻璃。
Hi-Sil 250 —可/人PPG Industries, Pittsburgh, Pennsylvania獲得的;冗 澱二氧化珪(矽月交)。
石英砂通常是99%的二氧化矽。
本發明的止血製品提供了顯著的止血作用，同時使傷口接觸引起的 各種問題最小化。雖然所述止血製品負載有大量無機材料，但是傷口不 再象吸附劑或無機材料直接應用於傷口那樣直接暴露於吸附劑或無機 材料，因此允許使用該產品治療小但持續出血和威及生命的傷口。此外，
中使用該產品i有效止血，因p而使得 卜科醫生能更:;主於手術而不是花
大量的時間來控制出血。
除非織造片之外，其他形式的材料也被認為屬於本發明範圍內，包 括膜，其中吸附劑或無機材料的混合物與聚合物結合形成膜，其可以應 用於傷口以用於止血。可使用提供所需的止血效果、降低吸附熱和生物 相容性的組合的各種吸附劑或無機材料。
權利要求
1. 包含多孔載體和吸附劑或無機材料組合物的止血製品。
2. 根據權利要求1所述的止血製品，其中所述多孔載體選自織造纖 維製品、非織造纖維製品、蓬鬆物、海綿，及其混合物。
3. 根據權利要求2所述的止血製品，其中所述多孔載體為織造或非 織造纖維製品，並且該纖維選自芳族聚醯胺、丙烯酸樹脂、纖維素、聚 酯、化學改性的纖維素纖維，及其混合物。
4. 根據權利要求1所述的止血製品，其中所述吸附劑為沸石分子篩 或非沸石分子篩，並且所述的無機材料選自硅藻土、玻璃粉或纖維、沉 澱二氧化矽或煅制二氧化矽、高嶺土和蒙脫土，以及鈣交換的人造沸石。
5. 根據權利要求4所述的止血製品，其中所述的分子篩選自沸石X、 Y、 A、卩及其混合物。
6. 根據權利要求1所述的止血製品，還包含4丐離子。
7. 根據權利要求1所述的止血製品，還包含生物活性填充劑以釋放 鈣或銀離子或其混合物。
8. 根據權利要求1所述的止血製品，其中所述的止血製品的構造選 自繃帶、縫合線、敷料、紗布、凝膠、泡沫材料、網狀物、膜、帶或膜 片。
9. 根據權利要求1所述的止血製品，還包含試劑，該試劑選自鎮痛 藥、類固醇、抗組胺劑、麻醉劑、殺菌劑、消毒劑、殺真菌劑、血管收 縮劑、止血藥、化療藥、抗生素、角蛋白溶解劑、燒灼劑、抗病毒藥物、 表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子、糖蛋白、血纖維 蛋白原、血纖維蛋白、保溼劑、防腐劑、淋巴因子、細胞因子、氣味控 制材料、維生素，和凝血因子。
10. 治療哺乳動物傷口的方法，包括在所述傷口上放置權利要求1-9 中任一權利要求所述的止血製品。
全文摘要
本發明採用多孔載體和諸如分子篩的吸附劑或無機材料的組合來製備治療哺乳動物傷口的更有效的止血裝置，該無機材料選自硅藻土、玻璃粉或纖維、沉澱二氧化矽或煅制二氧化矽、高嶺土和蒙脫土、和鈣交換的人造沸石。相比直接將沸石應用到皮膚上，這些止血裝置給皮膚提供了更低的溫度上升。
文檔編號A61M27/00GK101389297SQ200680053550
公開日2009年3月18日 申請日期2006年12月18日 優先權日2005年12月30日
發明者R·L·貝達德, S·A·威爾赫爾 申請人:環球油品有限責任公司