改善藥物的生物活化的方法
2023-11-02 06:51:17 2
專利名稱：改善藥物的生物活化的方法
改善藥物的生物活化的方法本發明涉及用於改善藥物的生物活性的方法。對口服施用後藥物的治療效果的要求表現為由胃腸道對其的吸收。此類效果的最重要的機制是被動擴散。通過被動擴散方式的吸收程度尤其取決於親油性。通過藥物治療許多疾病時的另一個問題是通過血腦屏障的必要性。血腦屏障是腦中涉及物質吸收的有效屏障。其確保了選擇性的攝取並防止物質滲透。此外，血腦屏障不僅作為物理屏障起作用，其也作為酶性屏障起作用。在物質向腦的滲透中涉及許多過程。與其它適應症相比，市場上只有少數藥物在中樞神經系統(ZNQ中發揮作用。在這些藥物中， 大多數通過擴散的方式到達ZNS。以這種方式，治療了例如癲癇、慢性疼痛或者抑鬱的疾病。 目前以這種方式很難治療其它嚴重的功能性病症，例如腦腫瘤或者肌萎縮側索硬化。為了能夠通過被動擴散的方式越過生物膜，物質應該是親脂的、具有小於500Da 的分子量、並且其應該不帶電而存在。為了特異性吸收小的、高度極性的分子(例如胺基酸或糖)，在具有屏障功能(胃腸道，血腦屏障)的生物膜上表達了不同的轉運體系統，例如核苷轉運體、有機陰離子或陽離子的流入和流出轉運體、葡萄糖轉運體、肽轉運體和胺基酸轉運體。為此，採用了各種前藥系統來改善藥物動力學特性。前藥是沒有或僅有很少的藥理活性的藥物，並且其直至在生物體中經代謝才被轉變為活性代謝物。N-羥基脒(氨肟)和N-羥胍代表已知的用於提高脒(Clement，B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderen Erkran—kungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. [DE 4321444])和胍的口服生物可利用性的前藥物質。氨基和亞氨基的氮原子在脒和胍的鹽中以中介的平衡態存在，可以將所述概念用於這兩種氮原子。取決於其所基於的前藥概念，通過不同的酶系統進行向活性代謝物的轉變。幾乎在所有的生命形式中都存在的酶系統是細胞色素P450(CYP450)，其尤其催化下列反應N-氧化，S-氧化，N-脫烷基反應，鄰脫烷基反應，S-脫烷基反應，脫氨反應，脫滷反應，以及芳香族和脂肪族化合物的羥基化反應。CYP450酶系統的多樣性所暗示的是不同的底物和藥物在其代謝過程中競爭所述系統。這產生相互作用、交互效應和不希望的相互影響。為此，在前藥開發中力求不依賴於CYP450的生物活化作用。因此，本發明的任務在於提供使用不依賴於細胞色素P450(CYP450)酶的生物活化途徑的前藥系統。通過權利要求中所描述的主題來完成此任務。從屬權利要求提供了本發明的有利實施方式。根據本發明，一方面通過前藥來完成所述任務，所述前藥包括具有通式(I)或
(11)的部分結構
權利要求
1.前藥，其包含具有通式(I)或者(II)的部分結構
2.根據權利要求1的前藥，其特徵在於，所述前藥所包含的所述部分結構是羥胺、N-氧化物、硝酮、偶氮鐺二醇(NONOa t)或含有N-O的類似一氧化氮供體、異羥肟酸、羥基脲、肟、 氨肟(N-羥基脒)、N-羥基脒腙或N-羥基胍的組成部分。
3.根據前述權利要求中任一項的前藥，其特徵在於，所述前藥被代謝成為藥物，所述藥物是用於治療與一氧化氮缺乏相關的疾病的藥物。
4.根據前述權利要求中任一項的前藥，其特徵在於，所述前藥或相應的藥物選自蛋 白酶抑制劑，嵌入DNA和嵌入RNA的化合物，病毒酶抑制劑，和N-甲基-D-天冬氨酸受體 抗劑。
5.根據權利要求1-4中任一項的前藥，其特徵在於，所述部分結構具有通式IIa或IIb
6.根據權利要求5的前藥，其特徵在於，所述前藥是藥物的前藥，其中通式為IIa的所述部分結構在代謝之後包含具有下式的結構
7.形成通式(I)或(II)的部分結構作為前藥的總體結構的組成部分的用途，
8.根據權利要求7的用途，其中所述部分結構具有通式(II)，所述部分結構是上級的部分結構IIa或IIb的一部分，
9.根據權利要求7或8的用途，其中所述前藥是藥物的前藥，除了下述之外所述藥物與所述前藥具有相同的結構所述藥物包含部分結構IIa-I或IIa-2之一，而非所述上級的部分結構IIa
10.根據權利要求8或9的用途，用於通過肽醯甘氨酸α-醯胺化單加氧酶(PAM)而活化藥物。
11.根據權利要求7-10中任一項的用途，其特徵在於，所述部分結構是羥胺、N-氧化物、硝酮、偶氮鐺二醇(NONOat)或含有N-O的類似一氧化氮供體、異羥肟酸、羥基脲、肟、氨肟(N-羥基脒)、N-羥基脒腙或N-羥基胍的組成部分。
12.用於將包含游離的脒或胍官能團的藥物引入PAM活化途徑中的方法，所述方法包括製備根據權利要求1-6中任一項的藥物前藥。
13.用於治療患者的方法，其包括向患者施用根據權利要求1-6中任一項的前藥。
14.根據權利要求1-6中任一項的前藥用於製備藥物的用途。
15.根據權利要求7-11和權利要求13中任一項的用途，或根據權利要求14的方法，其中所述用途或方法是用於治療與一氧化氮缺乏相關的疾病的用途或方法。
16.根據權利要求7-11和15中任一項的用途，其特徵在於，所述藥物或前藥選自蛋白酶抑制劑，嵌入DNA和嵌入RNA的化合物，病毒酶抑制劑，和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。
17.根據權利要求7-11和15-17中任一項的用途，其中所述用途是用於下列的用途 預防和/或治療內臟和/或皮膚利什曼病、錐蟲病、錐蟲病的2期或者卡氏肺囊蟲引起的肺炎、抑制惡性腫瘤生長、抑制血液凝固、降血壓、神經保護或者防治病毒感染包括流感和HIV 感染。
18.用於製備具有下式的N-烷氧基胍的方法
19.根據權利要求18的方法，其中在鹼的存在下進行所述反應，所述的鹼優選選自二異丙胺和三乙胺。
全文摘要
前藥，其包含具有通式(I)或(II)的部分結構，其中R1和R2是氫、烷基或芳基。
文檔編號A61K31/155GK102378628SQ201080004261
公開日2012年3月14日 申請日期2010年1月8日 優先權日2009年1月9日
發明者B·克萊門特, D·柴德 申請人:第三專利投資有限兩合公司