四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法
2023-12-03 09:45:06 2
專利名稱：四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法
技術領域：
本發明涉及一種四氫異奮啉外消旋體的雙溶劑拆分方法，涉及一種混合 溶劑結晶的四氫異喹啉外消旋體拆分方法。
背景技術：
R型四氫異喹啉是一類合成單一光學純度四氫異會啉衍生物的重要原料， 該藥物具有很高藥理學性質，廣泛應用於治療心腦血管硬化，心血管疾病以 及外科手術麻醉等。R型四氫異喹啉鹽主要通過四氫異會啉外消旋體(式I)
R3
(i)
拆分得到。現有技術中，例如專利CN200710020587.2、 CN200410091127.5、 US5453510、 CN96197238.6中報導的四氬異喹啉外消旋體拆分方法，皆用單 一溶劑低溫結晶製備R型四氫異喹啉鹽，該類方法拆分時間長，操作複雜， 不利於工業放大。目前還未有對四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑拆分的方 法。
發明內容
為了克服現有技術的上述不足，本發明的目的是提供一種四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法，是一種採用混合溶劑結晶拆分四氬異唾啉
外消旋體製備R型四氫異會啉鹽的方法，該方法能得到較高純度的R型四 氫異喹啉鹽，並且關^t建是有效的縮短拆分時間，簡化操作，降低成本，易於 實施，經濟效益顯著。進一步的發明目的是所獲得的S型四氫異喹啉鹽(結 構式II)收率大於30%,純度大於95%。
完成上述發明任務方案是 一種四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆 分方法，所述的四氫異喹啉如結構式I,該四氫異全啉的外消旋體與拆分劑 (R4)成鹽反應，後再通過混合溶劑結晶製備結構式II的R型四氳異查啉 鹽
其特徵在於，步驟如下
(1) .在玻璃反應釜中加入一定比例的極性溶劑溶解四氳異會啉外消旋體 (式I)，加入拆分劑在40 80。C下，成鹽反應，反應結束後降溫；
(2) .室溫下將上述溶液加入到一定比例的非極性溶劑中，攪拌，30分鐘 內即有固體析出，過濾烘乾，得R型四氫異會啉鹽；
(3) .多次重複步驟(l)、 (2),得R型四氫異喹啉鹽。R。/。純度大於950/。，收率大於30%。
第(l)步驟中所述的極性溶劑選自曱醇、丙酮、乙醇或乙腈； 極性溶劑加入的體積質量比為，極性溶劑四氫異喹啉外消旋體=1: 10 60 (v : m);
拆分劑選自N-乙醯-L-亮氨酸、N-乙醯-D-亮氨酸或N-乙醯-D-苯丙氨
酸；
成鹽溫度為40~80°C;
第(2)步驟中所述的非極性溶劑選自乙醚、石油醚或異丙醚； 非極性加入體積比為極性溶劑/非極性溶劑=1: 1 25 (v : v); 析出時間<30分鐘。
式I和式II中，Rl和R2是各自獨立的一H、 一CHs或一0Rs; 所述的R5是C1-C4烷基；
所述的R3是
R6，或
所述的R6和R7是各自獨立的一H、 一CHs或一ORs ;
所述的R8是C1-C4烷基；
7^HR10 NHR10
所述的R4是拆分劑 Rg^^COOH或 Rg-^^^COOH ;
所述的R9是曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、叔丁氧基或千氧羰基；
所述的R10是H、 Cl-4烷基或苯基。 本發明推薦的優化方案中，式I是
OCH3
拆分劑(R4)是N-乙醯-L-亮氨酸、N-乙醯-D-亮氨酸或N-乙醯-D-
苯丙氨酸。
四氫異喹啉外消旋體(式I)拆分製備R型四氫異喹啉鹽(式II)的反 應過程更具體和更優化地說，本發明的四氫異喹啉外消旋體(式I)的混合溶
劑拆分方法具體步驟是
(1) .在玻璃反應釜中加入曱醇溶解四氬異喹啉外消旋體(式I)，該曱醇 與四氫異喹啉外消旋體(式I)的體積質量比為1: 20。加入拆分劑，在60。C 下，成鹽反應，反應結束後降溫；
(2) .室溫下將上述溶液加入非極性溶劑中，其中極性溶劑與非極性溶劑的 體積比為1: 10。攪拌，30分鐘內即有固體析出，過濾烘乾，得R型四氫異 喹啉鹽；
(3) .多次重複步驟(l)、 (2)，得R型四氫異喹啉鹽。11%純度大於95%， 收率大於30%。
本發明技術方案中，四氫異喹啉外消旋體與拆分劑的比例採用現有技 術，可以在摩爾比l: 1~1.2之間。
本發明的四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑拆分方法，能得到較高純度的 R型四氫異喹啉鹽，收率可達30%以上。通過該方法拆分四氳異會啉外消旋 體(式I)可顯著縮短拆分時間，筒化操作過程，精簡設備。
具體實施例方式
為了更好的說明本發明，我們舉例下列實施例，以四氫嬰粟鹼為例，但本發明並不僅限於下述實施例。
實施例1:在20L，玻璃材質的反應釜中加入500g的四氫翼粟鹼油狀物、 IOL曱醇、250gN-乙醯-L亮氨酸開動攪拌，加熱到60。C,反應40 60分鐘， 反應結束後，降溫，反應液加入到放有40L乙醚的50L玻璃反應器中，攪拌， 有白色固體析出，過濾，烘乾得R型四氫異喹啉鹽粗品250g。
5L曱醇溶解上述粗品，溶清後加入到放有20L乙醚的50L玻璃反應器 中，攪拌，有白色固體析出，過濾，烘乾得R型四氫異喹啉鹽110g, HPLC 才企測R。/。含量大於95%,收率30%。
實施例2:與實施例l基本相同，但其中第(l)步中所述的極性溶劑改用 丙酮；極性溶劑四氫異喹啉外消旋體=1: 60。非極性溶劑改用石油醚； 極性溶劑/非極性溶劑=1: 25。四氬異喹啉外消旋體與拆分劑的比例採用摩 爾比1: 1。
實施例3:與實施例l基本相同，但其中第(l)步中所述的極性溶劑改用 乙醇；極性溶劑四氫異喹啉外消旋體=1: 10;拆分劑改用N-乙醯-D-亮氨 酸；非極性溶劑改用異丙醚；極性溶劑/非極性溶劑=1: 10。四氬異全啉外 消旋體與拆分劑的比例採用摩爾比1: 1.2。
實施例4:與實施例1基^目同，但其中第(l)步中所述的極性溶劑改用乙 腈；極性溶劑四氫異會啉外消旋體-l: 20;極性溶劑/非極性溶劑=1: 1。
實施例5:與實施例l基本相同，但其中第(2)步驟中所述的非極性溶劑 採用石油醚。
實施例6:與實施例l基本相同，但其中第(2)步驟中所述的非極性溶劑 採用異丙醚。
權利要求
1、一種四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法，所述的四氫異喹啉如結構式I其特徵在於，步驟如下(1). 在玻璃反應釜中加入一定比例的極性溶劑溶解四氫異喹啉外消旋體(I)，加入拆分劑，在40～80℃下，成鹽反應，反應結束後降溫；(2). 室溫下將上述溶液加入到一定比例的非極性溶劑中，攪拌，30分鐘內即有固體析出，過濾烘乾，得R型四氫異喹啉鹽；(3). 多次重複步驟(1)、(2)，得R型四氫異喹啉鹽。
2、根據權利要求1所述的四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法，其特徵在於，第(l)步驟中所述的極性溶劑選自甲醇、丙酮、乙醇或乙腈； 極性溶劑加入的體積質量比為，極性溶劑四氬異會啉外消旋體=1:10 60;拆分劑選自N-乙醯-L-亮氨酸、N-乙醯-D-亮氨酸或N-乙醯-D-苯丙氨酸；成鹽溫度為40~80°C;第(2)步驟中所述的非極性溶劑選自乙醚、石油醚或異丙醚； 非極性加入體積比為極性溶劑/非極性溶劑=1: 1~25; 析出時間<30分鐘。
3、根據權利要求1所述的四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分 方法，其特徵在於，式I和式II中，所述的R1和R2是各自獨立的一H、 一CHs或一OR5; 所述的R5是C1-C4烷基；所述的R3是所述的R6和R7是各自獨立的一H、 一CHs或——OR8 ; 所述的R8是C1-C4烷基；^HR10 NHR10所述的R4是拆分劑 Rg""""^^COOH或 RgZ^^C00H;所述的R9是曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、叔丁氧基或千氧羰基;所述的R10是H、 Cl-4烷基或苯基。
4、根據權利要求1或2或3所述的四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法，其特徵在於，所述的四氫異喹啉的結構式為H3CO\
5、根據權利要求4所述的四氫異會啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方 法，其特徵在於，所述的混合溶劑拆分方法的具體步驟是(1) .在玻璃反應釜中加入曱醇溶解四氫異喹啉外消旋體(1)，該曱醇與 四氫異喹啉外消旋體(I)的體積質量比為1: 20;加入拆分劑，在60。C下， 成鹽反應，反應結束後降溫；(2) .室溫下將上述溶液加入非極性溶劑中，其中極性溶劑與非極性溶劑的 體積比為1: 10。攪拌，30分鐘內即有固體析出，過濾烘乾，得R型四氬異 喹啉鹽；(3) .多次重複步驟(l)、 (2),得R型四氫異喹啉鹽。11%純度大於95%, 收率大於30%。OCH全文摘要
四氫異喹啉外消旋體的混合溶劑結晶拆分方法，所述的四氫異喹啉如結構式I，其特徵在於，步驟如下(1)在玻璃反應釜中加入一定比例的極性溶劑溶解四氫異喹啉外消旋體(I)，加入拆分劑，在40～80℃下，成鹽反應，反應結束後降溫；(2)室溫下將上述溶液加入到一定比例的非極性溶劑中，攪拌，30分鐘內即有固體析出，過濾烘乾，得R型四氫異喹啉鹽；(3)多次重複步驟(1)、(2)，得R型四氫異喹啉鹽。本發明能在短時間內得到高光學純度的R型四氫異喹啉鹽，R％純度大於95％，收率大於30％。
文檔編號C07D217/20GK101475529SQ20091002470
公開日2009年7月8日 申請日期2009年2月11日 優先權日2009年2月11日
發明者王保成 申請人:南京威爾化工有限公司