苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑的製作方法

2023-12-03 09:07:01 1

專利名稱：苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種苯甲酸利扎曲普坦製劑。
背景技術：
苯甲酸利扎曲普坦是第二代5-羥色胺(5-HT)受體激動劑，1998年在美國上市，用 於治療急性偏頭痛，具有起效快、療效好、劑量低、應用範圍廣、副作用小等優點。口服苯甲 酸利扎曲普坦5mg對偏頭痛的緩解率比第一代普坦類藥物舒馬曲坦lOOmg高，副作用較舒 馬曲坦輕，可用於有或無先兆偏頭痛發作的急性治療，對復發性偏頭痛有效。苯甲酸利扎曲 普坦的突出特點是對5-HT1B和5-HT1D具有高度親和力，而對其它5-HT1受體和5-HT7受 體親和力較低，對5-HT2、5-HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽鹼或BZ受體無明顯活性，因此可用 於高血壓患者的偏頭痛治療。苯甲酸利扎曲普坦口服給藥的生物利用度僅為45%，達到最高血漿濃度約需1 1.5小時，生物半衰期(t1/2)約為2-3小時。雖然食物對苯甲酸利扎曲普坦的生物利用度無 明顯的影響，但使達峰時間延遲約1小時。目前，上市的苯甲酸利扎曲普坦製劑有片劑、口崩片、凍幹速溶片和膠囊等，均為 口服固體製劑，起效較慢，口服30分鐘後頭痛緩解率僅13 28%，2小時後緩解率為70%， 而迅速緩解頭痛症狀是偏頭痛患者的迫切需要。凍幹速溶片的溶出速率雖然快，但凍幹工 藝的生產成本高。同時，苯甲酸利扎曲普坦口服給藥的首過效應明顯，生物利用度較低，需 要採用製劑技術提高其生物利用度。

發明內容
本發明的目的在於提供一種苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑及其製備方法，以克服 現有技術存在的缺陷，更好地滿足臨床需要。本發明所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑， 以水為溶劑，含有如下含量的組分
3. 6-14. 5g/100ml 0.l-50g/100ml 0.05-5g/100ml 0.01-3g/100ml
準；

苯甲酸利扎曲普坦 增溶劑 吸收促進劑 矯味劑
其中100ml指的是，以所述苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑的體積為100ml為基
所述增溶劑，也稱為助溶劑，可選用醇類、有機酸類或表面活性劑中的一種以上；
所述醇類選自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一種以上；
所述有機酸選自醋酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸中的一種以上；
所述表面活性劑選自吐溫、泊洛沙姆、賣澤或月桂醇硫酸鈉中的一種以上；
使用增溶劑的目的是提高苯甲酸利扎曲普坦和/或矯味劑的溶解度；
所述吸收促進劑選自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、癸酸鈉、冰片、殼聚糖、卡波普或羥丙甲基纖維等中的一種以上，優選癸酸鈉、辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯或卡波普，主要用來促進苯甲酸利扎曲普坦透過口腔黏膜的吸收，從而提高生物利用 度；所述矯味劑包括甜味劑和芳香矯味劑中的一種以上；所述甜味劑選自安賽蜜、阿 斯巴甜、紐甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或木糖醇中的 一種以上，所述芳香矯味劑選用薄荷油、薄荷醇、薄荷香精或水果香精等中的一種以上；進一步，所述苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，還包含有抗氧劑，含量為0. 02 2g/100ml,所述抗氧劑為維生素C、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉 (EDTA-2Na)中的一種以上；進一步，本發明的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，還包含有抑菌劑，含量為0 lg/100ml，所述抑菌劑為對羥基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一種以上；優選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，含有如下含量的組分苯甲酸利扎曲普坦 7. 3 14. 5g/100ml吸收促進劑0. 1 2g/100ml增溶劑1 40g/100ml矯味劑0. 2 1. 5g/100ml其中，吸收促進劑優選辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸鈉或羥丙甲基纖維素中的 一種以上；增溶劑優選檸檬酸、乙醇、丙二醇或泊洛沙姆中的一種以上；矯味劑優選薄荷醇、阿斯巴甜或安賽蜜中的一種以上。更優選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，含有如下含量的組分苯甲酸利扎曲普坦 7.3g/100ml吸收促進劑0. 2 lg/100ml增溶劑10 30g/100ml矯味劑0. 2 lg/100ml其中，吸收促進劑優選辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或羥丙甲基纖維素中的一種以 上；增溶劑優選乙醇和丙二醇，二者的重量比例為0.2 1 1 0.2;矯味劑優選薄荷醇或阿斯巴甜中的一種以上；本發明所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑的製備方法包括如下步驟將增溶劑溶於水中，加苯甲酸利扎曲普坦使溶解，再加入吸收促進劑、矯味劑、抗 氧劑和抑菌劑，溶解，定容到100ml，溶液過0. 22 μ m微孔濾膜，即可獲得所述苯甲酸利扎曲 普坦口腔噴霧劑，將其灌裝於帶有定量閥的噴霧瓶中，即可使用，每次噴出體積為0. Iml0本發明的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑可用於有或無先兆偏頭痛發作的急性治 療、高血壓患者的偏頭痛治療，可通過舌下噴霧或口腔噴霧途徑施加於需要治療的患者，劑 量一般為7. 3 14. 6mg/次，具體可根據病人的病情、年齡等，由醫師決定。本發明的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，經口腔或舌下噴霧給藥後，藥物可經口 腔或舌下黏膜吸收，避免肝臟首過效應及食物的影響，因而吸收迅速、起效快、生物利用度 高。同時，噴 霧劑使用方便，給藥時不需用水送服，特別適合於不順從口服和注射的患者。此外，噴霧劑為液體製劑，生產過程無粉塵，易於勞動保護，規模化生產成本較低。
具體實施例方式實施例1配方苯甲酸利扎曲普坦7.3g癸酸鈉0. 3g阿斯巴甜0. 5g乙醇25g丙二醇10g薄荷醇0. 4gEDTA-2Na0. 05g山梨酸0. lg蒸餾水加至100ml製法取苯甲酸利扎曲普坦7. 3g，加25g乙醇、10g丙二醇和50ml蒸餾水，攪拌使 溶解。加入癸酸鈉0. 3g、阿斯巴甜0. 5g、EDTA-2Na 0. 05g、山梨酸0. lg，薄荷醇0. 4g，溶解 後加蒸餾水定容至100ml。溶液過0. 22 y m微孔濾膜，灌裝於帶有定量閥的噴霧瓶中。實施例2配方苯甲酸利扎曲普坦 3.6g水溶性氮酮0. 8g乙醇10g丙二醇10g羥丙甲基纖維素0. lg紐甜0. 3g檸檬香精0. 2gEDTA-2Na0. lg山梨酸鉀0. 15g蒸餾水加至100ml 製法將0. lg羥丙甲基纖維素溶於70ml純水中，加乙醇10g、丙二醇10g、苯 甲酸利扎曲普坦3. 6g，攪拌使溶解。加入水溶性氮酮0. 8g、紐甜0. 6g、檸檬香精0. 2g、 EDTA-2NaO. lg、山梨酸鉀0. 15g，溶解後，加蒸餾水定容至100ml。溶液過0. 22 ym微孔濾膜，
灌裝於帶有定量閥的噴霧瓶中。實施例3配方苯甲酸利扎曲普坦14. 5g檸檬酸2g丙二醇15g乙醇25g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0.5g三氯蔗糖0. 3g薄荷醇0. 4g
5
EDTA-2Na 0. Ig尼泊金甲酯 0. 15g蒸餾水加至100ml製法檸檬酸2g溶於15g乙醇、15g丙二醇和50g水中，加苯甲酸利扎曲普坦 14. 5g，攪拌使溶解。加三氯蔗糖0.3g、尼泊金甲酯0. 15g、EDTA-2Na 0. lg，溶解後，加入溶 解0. 4g薄荷醇和0. 5g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的乙醇溶液10g，混勻，加蒸餾水定容至 IOOml。溶液過0. 22 μ m微孔濾膜，灌裝於帶有定量閥的噴霧瓶中。實施例4按實施例2製備苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，以5mg/kg劑量(以利扎曲普坦 計)口腔噴霧給予腹腔注射苯巴比妥麻醉後的SD大鼠，大鼠體重250 士 10g，藥物主要噴於 舌下及口腔黏膜。另配製苯甲酸利扎曲普坦的生理鹽水溶液，以上述相同的劑量分別以口 腔噴霧和灌胃給予SD大鼠，作為對照，每組均為6隻大鼠。分別於給藥後不同時間從眼眶 靜脈取血約0. 5ml，用HPLC法測定血漿中利扎曲普坦的濃度，計算血漿中利扎曲普坦的峰 濃度(Cmax)、達Cmax所需的時間(Tmax)、消除半衰期(t1/2)及血藥濃度-時間曲線下的面積 (AUC)。結果見表1。表1苯甲酸利扎曲普坦噴霧劑經大鼠口腔噴霧給藥、水溶液噴霧和灌胃給藥的藥 動學參數
權利要求
苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，以水為溶劑，含有如下含量的組分苯甲酸利扎曲普坦3.6-14.5g/100ml增溶劑 0.1-50g/100ml吸收促進劑 0.05-5g/100ml矯味劑 0.01-3g/100ml其中100ml指的是，以所述苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑的體積為100ml為基準。
2.根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，所述增溶劑，選 用醇類、有機酸類或表面活性劑中的一種以上。
3.根據權利要求2所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，所述醇類選自 乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一種以上；所述有機酸選自醋酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸中的一種以上； 所述表面活性劑選自吐溫、泊洛沙姆、賣澤或月桂醇硫酸鈉中的一種以上。
4.根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，所述吸收促進 劑選自水溶性氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、癸酸鈉、冰片、殼聚糖、卡波普或 羥丙甲基纖維中的一種以上。
5.根據權利要求4所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，所述吸收促進 劑選自癸酸鈉、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、羥丙甲基纖維素或卡波普中的一種以上。
6.根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，所述矯味劑包 括甜味劑和芳香矯味劑中的一種以上。
7.根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於，還包含有抗氧 劑，含量為0. 02 2g/100ml。
8.根據權利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，其特徵在於還包含有抑菌 劑，含量為0 lg/100ml。
9.一種苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，含有如下含量的組分 苯甲酸利扎曲普坦7. 3 14. 5g/100ml吸收促進劑0. 1 2g/100ml增溶劑1 40g/100ml矯味劑0. 2 1. 5g/100ml其中，吸收促進劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸鈉或羥丙甲基纖維素中的一種以上； 增溶劑為檸檬酸、乙醇、丙二醇或泊洛沙姆中的一種以上； 矯味劑為薄荷醇、阿斯巴甜或安賽蜜中的一種以上。
10.一種苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，含有如下含量的組分 苯甲酸利扎曲普坦7. 3g/100ml吸收促進劑0. 2 lg/100ml增溶劑10 30g/100ml矯味劑0. 2 lg/100ml其中，吸收促進劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或羥丙甲基纖維素中的一種以上； 增溶劑為乙醇和丙二醇，二者的比例為0.2 1 1 0.2; 矯味劑為薄荷醇或阿斯巴甜中的一種以上。增溶劑 吸收促進劑 矯味劑,0.l-50g/100ml 0.05-5g/100ml 0.01-3g/100ml
全文摘要
本發明公開了一種苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，以水為溶劑，含有如下含量的組分苯甲酸利扎曲普坦3.6-14.5g/100ml，增溶劑0.1-50g/100ml，吸收促進劑0.05-5g/100ml，矯味劑0.01-3g/100ml。本發明的苯甲酸利扎曲普坦口腔噴霧劑，經口腔或舌下噴霧給藥後，藥物可經口腔或舌下黏膜吸收，避免肝臟首過效應及食物的影響，因而吸收迅速、起效快、生物利用度高。同時，噴霧劑使用方便，給藥時不需用水送服，特別適合於不順從口服和注射給藥的患者。此外，噴霧劑為液體製劑，生產過程無粉塵，易於勞動保護，規模化生產成本較低。
文檔編號A61K9/12GK101856329SQ20101019128
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月2日 優先權日2010年6月2日
發明者侯惠民, 夏怡然, 王健, 陳芳 申請人:上海現代藥物製劑工程研究中心有限公司