從疏海綿中提取到的一種aaptamine生物鹼類化合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法

2023-12-03 18:45:26

從疏海綿中提取到的一種aaptamine生物鹼類化合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及海洋生物及醫藥【技術領域】，本發明提供了一種從產自西沙群島附近海域的海洋動物疏海綿Aaptos?aaptos中經提取、分離純化得到一種aaptamine生物鹼類化合物，其化學結構如式(Ⅰ)所示：本發明的化合物經體外活性試驗證明，對人急性白血病細胞HL60，人慢性白血病細胞K562，人乳腺癌細胞MCF-7，人鼻咽癌細胞KB，人肝癌Hep?G2以及人結腸癌細胞HT-29等多種不同的腫瘤細胞均有顯著的抑制活性，可用於製備抗腫瘤藥物。
【專利說明】從疏海綿中提取到的一種aaptamine生物鹼類化合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及海洋生物及醫藥【技術領域】，具體涉及一種從產自西沙群島附近海域的海洋動物疏海綿Aaptos aaptos中經提取、分離純化得到的一種新型生物鹼類化合物及其在製備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]海綿是一種低等的多細胞動物，其分布廣泛，並且常含有很多結構罕見的具有抗腫瘤活性的次生代謝產物，因此一直是海洋天然產物化學家首選海洋生物研究對象。
[0003]本發明的藥源材料疏海綿Aaptos aaptos屬尋常綱(Demospongiae)韌海綿目(Hardromerida)皮海綿科(Suberitidae)海綿，產自西沙群島附近海域。已經從該屬海綿中分離得到了一些生物鹼類化合物，這些生物鹼類化合物顯示了一定的抗腫瘤活性，如從A.suberitoides中分離得到的Suberitine B和Suberitine D對小鼠白血病細胞P388顯示了較強的細胞毒活性，IC5tl值分別為1.8和3.5 μ M(參見文獻:Liu C-X, Tang X-L, LiP-Lj Li G-Qj Suberitine A-Dj Four New Cytotoxic Dimeric Aaptamine Alkaloids fromtheMarine Sponge Aaptos suberitoides.0rganic Letters2012，14 (8)，1994-1997.)。
[0004]但是至今未見從該屬海綿中分離得到具有抗腫瘤活性的aaptamine類生物鹼C16H17N3O2 的報導。

【發明內容】

[0005]本發明的目的在於從疏海綿Aaptos aaptos中經提取、分離純化得到的新的生物鹼類化合物，本發明的另一目的是提供該新化合物的提取方法和醫藥用途。
[0006]本發明的第一方面，是提供了一種源於中國西沙群島附近海域的疏海綿Aaptosaaptos的具有抗腫瘤活性的新的生物鹼類化合物，即一種aaptamine生物鹼類化合物,或
其藥用鹽，其化學結構如式(I )所示:
[0007]
【權利要求】
1.一種aaptamine生物鹼類化合物或其藥用鹽,其化學結構如式(I )所示:

2.根據權利要求1所述的一種aaptamine生物鹼類化合物或其藥用鹽,其特徵在於，所述的藥用鹽為有機酸鹽、無機酸鹽以及鹼鹽。
3.根據權利要求2所述的一種aaptamine生物鹼類化合物或其藥用鹽,其特徵在於，所述的無機酸是指鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；所述的有機酸是指乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸；所述的鹼是指氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
4.一種如權利要求1所述的aaptamine生物鹼類化合物的製備方法,其特徵在於,該製備方法包括: A、製備總提物: 將乾燥的疏海綿Aaptos aaptos粉碎後，用95%乙醇冷浸萃取，得提取液，將提取液濃縮得浸膏，加入二氯甲烷進行提取，得二氯甲烷總提物； B、分離純化: ①製備粗提物:將二氯甲烷總提物用90%甲醇混懸，經正己烷脫脂後，加水將混懸液的甲醇濃度調至60%，用二氯甲烷萃取，濃縮萃取液得到二氯甲烷粗提物； ②分離純化:將二氯甲烷粗提物經減壓液相柱色譜(VLC)，以甲醇:二氯甲烷=100:1,80:1，60:1，50:1，30:1，20:1，10:1，8:1，5:1，1:1,0:1 為溶劑進行梯度洗脫，根據 TLC 薄層層析顯色合併相似流分，得到7個組分Fr.A - G ; ③對組分Fr.D進行減壓液相柱色譜(VLC)，以甲醇:二氯甲烷=60:1,50:1,30:1,15:1,10:1,8:1,5:1,0:1為溶劑進行梯度洗脫，根據TLC薄層層析顯色合併相似流分，得到7 個組分 Fr.Dl - D7 ； ④對組分Fr.D3組分反覆進行正相、反相柱色譜,最後經反相高效液相,條件為50%乙腈/ 7K，流速2mL/min，檢測波長為244nm，保留時間為16.3分鐘，即得。
5.—種如權利要求1所述的aaptamine生物鹼類化合物或其藥用鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的aaptamine生物鹼類化合物或其藥用鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用，其特徵在於，所述的腫瘤為人急性白血病細胞HL60、人慢性白血病細胞K562、人乳腺癌細胞MCF-7、人鼻咽癌細胞KB、人肝癌H印G2，或人結腸癌細胞HT-29。
【文檔編號】A61P35/00GK103936733SQ201410180478
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2014年4月30日
【發明者】林厚文, 於豪冰, 楊帆, 焦偉華 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學