以包含藥物、成膜聚矽氧烷和至少一種揮發性溶劑為基礎的經皮藥物的控制釋放的製作方法

2023-12-03 11:05:26

專利名稱：：以包含藥物、成膜聚矽氧烷和至少一種揮發性溶劑為基礎的經皮藥物的控制釋放的製作方法以包含藥物、成膜聚矽繊口至少一種揮發性翻偽基礎的經皮藥物的控制釋放本發明涉及局部給藥的藥物製劑領域。技術背景藥物駄皮膚的低滲透(和部分穿過角質層的滲透)通常會限制局部製劑的療效。基本上，艦的滲透可艦以下方法得以提高(i)增加藥物在艦的擴散係數(ii)增加藥物在艦的溶解度，禾口/或(iii)增加藥物在製劑中的飽和度。然而，過飽和的製劑與傳統製劑相比增加了藥物的飽和度，其往往是不穩定的，這主要是因為藥物的結晶作用。發明推，本發明提供一種經皮藥物的控制釋放方法，該方^^括含有至少一種被增溶的藥物、鵬聚矽氧烷和至少一種揮發性翻啲組合物的局部給藥。更特別的是，本發明提供一種方法，其中藥物滲透作為貯庫的]±層，並在釋放到真皮層以前聚集。所述藥物的例子可以是維生素D或維生素D^j以物，例如骨化三醇，質甾醇例如氯倍他索或17-丙酸氯倍他索，單獨或組合^f頓。附圖給出了轉白試驗(blanchingtest)的結果，其用例2所述的Deimova1⑧、Daivobe煩、Diprolen^乳膏或i^^:膏局部給藥後隨時間的可糹艱亥平^Kt，。
發明內容發明A^現，含有至少一種被增溶的藥物、聚矽，和至少一種揮發性溶劑的局部用組合物，其允許經皮藥物的控制釋放，同時表現出良好的穩定性。藥物的釋放緩優並且持久，從而使低劑量成為可能。因此，藥物的給藥劑量可以比包含同樣藥物但不含鵬聚矽敏和揮發性凝啲組合物的齊糧低。藥物根據申的零級動力學滲透到皮膚，這意tt藥物濃度隨時間M線變化，並且這種滲透是恆定而持續的。藥物首先維持在皮膚的上層，也就是說_角質層，-透明層，-粒狀層，和-生育層(包括棘層和基底層)。藥物到下層(即真皮和皮下組織)的釋放通過藥物的原位過飽和來控制。當組，施用到j^Jl時，翻嚥發後達到過飽和。蒸發使藥物在輸l」中繊,這有利於藥物滲透到皿的上層並且形成貯庫效應。同時，聚矽，可控制溶劑的蒸發動力學和控制藥物的結晶，這也有利於滲透。這裡描述的組，包括至少一種藥物，即一種藥物活性成分。特別是其可包含兩種藥物。有用的藥物的例子是維生素D和維生素D類似物。術語"維生素D"是指維生素D的多種形式，例如維生素D、D2、D3或維生素D4。術語"維生素D對以物"的意思是指表現出類似於維生素D生物學特性的化合物，特別是維生素D響應元素轉活性性能(VDRE)，例如維生素D受體的激動劑或拮抗劑活性。這^^七合物,包含側鏈修飾的維生素D骨架和/或在該骨架中也包含修飾的合成化合物。這些類似物可包括結構類似的，特別是雙芳靴合物。維生素D類似物，選自由骨化三醇、1,25-二羥維生素D3、度骨化醇、secalcitol、馬沙骨化醇、西奧骨化醇、他卡西醇(他骨化醇)、帕立骨化醇、氟骨三醇、la，24S-二羥基-維生素D2、1(5)，3(11>二羥基-20(^[((3-(2-羥基-2-丙基)-苯基)~甲氧基)_甲萄]-9,10-開^孕甾^),7向，10(19>三烯及其混雄組成的組。最骨^3醇。進一步的例刊括那些在文獻WO02/34235、WO00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO02/94754、WO03/050067和WO00/26167中描述的維生素D對以物。文獻WO00/26167中描述的化合物涉及維生素D的結構類似物，其對細胞增殖和分化表現出選擇性活性，同時沒有表現出任何高血鈣活性。有利的是，在組合物中溶解形式的維生素D或維生素D類似物的量從0.00001到5Q/ow/w，鵬從0.0001至lj3Q/ow/w，以及更雌從0.0003到l%Ww。另一種單獨或組合維生素D或維生素D類似物使用的藥物是皮質甾類。術語"皮質甾類"的意思是I、II、III或IV組的局部類固醇(強或弱)。更特別的是，其可選自由倍{絲松、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕鬆、二氟美松、丙酮化氟新龍、氟地松、氟潑尼定、氯氟舒松、皮質醇、糠酸莫米松、去炎松、藥學上可接受的酯或其丙酮化物組成的組。酯或丙酮化物的例子包括17-戊酸酯、17-丙酸酯、17^21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲StS-2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和17-丁酸酯。最優選的是，皮質甾類是氯倍他索或n-丙酸氯倍他索。有利的是，在組合物中溶解形式的皮質甾類的量為0.0001到l。/。w/w，優it;人0.0005到3%w/w，以及更ifci^為0.001到0.1%w/w。在一^^的實施方式案，活性成分溶解在相同，um種溶劑中。、鋭l腿自藥學上可接受的化合物，即適用於局部給藥的化合物。的揮發性、翻抱括鵬享類、烷基二醇類、烷基酮類，和/或包含1到6個碳原子，特別是1到4個碳原子的烷基部分的烷基酯類，例如乙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮及其混合物。特別是當藥物是骨4tH醇和n-丙酸氯倍他索時，im的揮發、凝i偽乙醇。有利的是，組⑩中翻啲量是1到50%w/w(基於組合物總重量)，雌2到40%wAv,以及更優選5到20%w/w。本發明使用的成膜聚矽^^包括至少一種聚矽f^性體。術語"聚矽氧烷彈性體"在這裡是指任何的顯示出化學交聯並具有粘彈性質的矽氧烷聚合物。根據本發明，合適的聚矽，彈性體是在專利US4,980,167和US4,742,142中描述的那些。使用的聚矽氧烷特別可以是矽氫化的加成產物(加合物)，和/或由(i)具有不飽和基團，例如乙烯基或烯丙基的聚矽氧烷，例如連結至少一個原子，辨ii)可參與加成反應的另一種矽產品，例如有機氫化聚合矽氧烷，加成得到的聚合產物。根據一個特殊的實施方案，聚矽氧烷彈性體可以至少一種揮發性矽油的形式存在，即具有2到10個矽原子的直鏈或環狀的聚矽氣院油。術語"聚矽氧烷油"在這裡是指與皮膚、黏膜或角蛋白纖維接觸後能蒸發的任何矽油，雌在常溫和常壓下蒸發逝呈小於1小時。在本發明中使用的聚矽氧院油，例如是具有2到10個矽原子的直鏈或環狀聚矽氧烷，任選包括具有l到22個碳原子的烷基或烷氧基。本發明中使用的矽油有利的是表現出至多6xl(^m2/3(6釐沲)的粘度。合適的揮發性矽油特別包括低分子量的環甲矽油禾n/或聚二甲基矽氧院。在該範圍內，環狀的聚矽氧烷，特別是環狀甲M的聚矽氣院，具有4到12個的矽氧烷環，例如八甲基環四矽氧烷和十甲基環五矽氧烷。其他合適的揮發性矽油是十二甲基環六矽氧烷、七甲基己基三矽氧烷、七甲基辛基三矽氧烷、六甲基二矽氧烷、八甲基三矽氧烷、十甲基四矽氧烷、十二甲基五矽，及其混合物。根據本發明的一種特別合適的成膜聚矽氧烷包括十甲基四矽氧烷的聚矽氧烷彈性體。在該範圍內，優選的矽產品即DOWCORNING時STElastomer10"，其配製成粘稠及半透明的)疑膠。根據一個待別的實施方案，本發明方法中使用的皿聚矽，是通過下列物質在催化劑存在下交聯獲得的聚矽鄉產物(A)具有sSIH基團的聚矽氧烷；(B)o^CO"二烯；(g具有低^f量的聚矽氧烷。在該範圍內，聚矽，(A)有利的包括一種或多種具有如下分子式(A1)、(A2—"和(A")之一的化合物R3MSiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR314(A1)HR214SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR214H(A2.1)，HR214SiO(R152SiO)cSiR2'4H(A2'2)其中-R14、R"和R's是相同或不同的，並且每一個4具有1到6^h碳原子的烷基；-a是0至lj250的整數，-b是]至IJ250的整數；並且-c是0至ij250的整數。-地，聚矽，(A)包含具有上述^T式(A2")和/或(A2-2)的化^，■與具有分子式(A')的化合物一起，摩爾比(A2—^A,(A"雌為0到20之間，特別是0到5。a^-二烯(B)為式CH2二烯的代表性例子特別是1,4-戊二烯、1,5-己二烯、1,6-庚二烯、1，7-辛二烯、1,8-壬二烯、1，9-癸二烯、l，ll-十二碳二烯、1，13衝四碳二烯和1,19-二十碳二烯。聚矽，(C)可特別的包括下列物質的一種或其組合(Cl)直鏈、支鏈或環狀的揮發性甲基矽，，例如-選自六甲基二矽氧烷、八甲基三矽氧烷、十甲基四矽氧院、十二甲基五矽，、十四甲基六矽氧烷、禾口/或十六甲基七矽，的揮發性甲氧基矽氧烷。-環狀揮發性甲基矽氧垸，例如六甲基化環三矽氧院、八甲基化環四矽fl^、十甲基化環五矽織、和/或十二甲割七環六矽繊。-支鏈揮發性甲基矽織，例如七甲基3-[(三甲基甲矽烷)氧基]-三矽繊、六甲基-3，3-雙[(三甲基甲矽烷)flS]-三矽氧烷、和/或五甲對(三甲基甲矽烷)氧基]-環三矽氧'烷；(C2)烷基和/或芳基矽氧烷，其是直鏈或環狀的，和揮發性或非揮發性的，特別;^氏好量非揮發性粘度在100到1000mmVs(釐銜的化合物，特別是那些如下通式描述的化合抓其中-e值鵬SO到375，-R"和RW為具有1到20個碳原子的烷基，或例如苯基的芳基，例如聚二甲基矽氧院、聚二乙基矽氧烷、聚甲基乙基矽氧烷、聚甲基苯基矽皿和/或聚二苯基娃^^;(C3)官能化矽氧烷，其為直鏈或環狀，特別是液雜氧烷，例如用選自丙烯醐安、丙烯酸酯、醐安、氨基、甲醇、羧基、氯化烷基(chloroalkyles)、環氧formulaseeoriginaldocumentpage8基二醇、長春胺、巰基甲酯、全氟和矽醇的基團官能化的。雌地，聚矽^^(C)為選自揮發性聚甲基鵬的低針矽油，其為直鏈或環狀。根據本發明，適宜用作成膜聚矽g其他聚矽氧院為平均分子量至少為10000(例如從10000到10000000)的矽聚合物。這類聚矽鄉的例預括交聯矽氧烷的共聚物，特別是聚二甲基矽氣院或聚二甲基矽氧烷衍生物的共聚物，例如硬脂醯基甲基-二甲基矽氧烷共聚物(例如GrantIndustries的《GransilSR-CYC》)、《Polysilicone-ll》類型的共聚物(在環甲基矽氧烷的存在下，通過乙烯基端接的矽氣院與甲基氫化聚二甲基矽皿反應生成的交聯矽氧烷彈性體)、交聯的鯨脂基聚二甲基矽^/乙烯聚二甲基矽，共聚物(即與乙烯基二甲矽，交聯的鯨脂基聚二甲基矽氧烷共聚物)、交聯的聚二甲基矽ft^/苯基乙烯錢二甲基矽織共聚物(即與苯基乙烯基聚二甲基矽縱交聯的二甲皿矽氧烷共聚物)和交聯的聚二甲基矽，乙烯二甲基矽皿共聚物(即與乙烯驟二甲基矽鄉交聯的二甲基聚矽織共聚物)。特別是得自GrantIndustries的由矽氧烷製成的;賺。這些搬的例刊寺別包括-環甲基矽，和聚^il^-11的混合物，例如商品《GransilGCM5》，-環四矽氧烷和聚矽il^-11的混合物，例如商品《GransilPS"4》，-環五矽^和聚矽$1^-11的混合物，例如商品《GransilPS-5》，-環五矽敏、聚二甲基矽鄉和聚矽氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM-5》，-環四矽氧烷、聚二甲基矽辦和聚矽氧烷-11的混合物，例如商品《GransilDMCM4》，-聚矽^^-1和異十二烷的混合物，例如商品《Grans!lIDS》，-環甲基矽氧院、聚矽，-11和鞘氨醇的混合物，例如商品《GransilSPI#》。其他的例子是環五矽氧垸和聚二甲基矽氧像乙烯基聚二甲基矽氧垸交聯聚合物的^1^，例如GeneralElectricCompany的《SPE839》。其他的還有那些市場上購自Shin-EteuCompany的以下標號KSG-15、KSG-I6和KSG-17的矽鄉亂根據一個待別的實施方案，在本發明方法使用的組合物不含具有烷基基團的聚矽氧烷。不論其實際性質如何，本發明方法中成膜聚矽氧烷在組合物中有利的濃度為佔組合物總重量的20到90%M，30到80%之間。這裡描述的組合物可進一步地包括油性添加劑，例如棕櫚酸異丙酯、二辛醚、聚二甲基矽，或其混合物。這裡描述的組合物還可包括香味加強劑、防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯、穩定劑、水分調節劑、pH調節劑、滲透壓調節劑、乳化劑、UV-A和UV-B防曬劑、和抗氧化劑，例如a-生育酚、丁基羥基茴香醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇，皿些螯合劑。ttm，組激的形式歸劑、》賺抓軟膏劑戱膏劑。地，組合物基本上不含水，即包含少於5%的7&雌少於3%，更優選0%的水。,的組^包括-棕櫚酸異丙酯-環五矽繊-環狀聚二甲基矽，5/聚二甲基矽氧烷交聯聚，-n-丙酸氯倍他索-乙醇。在一^N^的實施方案中，組合#&括棚麟丙酉^).5-2%-環五矽氧烷10-20%-環狀聚二甲基矽織5/聚二甲基矽氧烷交聯聚合物70-80%-骨^￡醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01-0.05%-乙醇5-10%。實施例實施例h控釋制齊啲製備下面描述的步驟是包含一種維生素D類似物和一種皮質甾類的矽氧烷軟膏劑的一般製造方法。所述步驟在室溫2(TC到25'C之間進行。第一步包含矽鄉的相(相I)的製備對相啲成分("ElastomerST10"、矽油和油性添加物)進行稱重並方JlA燒杯中。將混合物均質化至得到均勻的凝膠。第二步包含活性成分的相(相n)的製備在適當的、凝訴口抗氧化劑中，製備包含維生素D對以物的母液。攪拌溶液皿活性物質溶解。將皮質甾類稱量並方M、翻忡。攪拌溶髓到活性物質溶解。在攪拌下，將兩種活性相併入到相I中。混合物均質化。當兩種活性成分的翻湘同時，在維生素D對以物的母液中加入皮質甾類。表l:組合物成分重量百分比％(w/w)棲棕櫚酸異丙酯1(油性添加劑)1環五矽氧烷2(、^^U)16環狀聚二甲基矽氧烷5/聚二甲基矽氧垸交聯聚合物(矽氧烷製劑3)74.95ffln:丁基化羥基甲苯(抗氧化劑)0.04骨化三醇(活性成分)0細3丙酸氯倍他索(活性成分)0.025無水乙醇(U)8CrodamolIPP!MirasilCM5'ElastomerST10實施例2:藥物的辦賣釋放本研究的目的是比較固定組成的骨化三醇3pg/g和丙酸氯倍他索250Hg/g(實施例1的組，)，其iiiM三禾中己上市的皮質甾類制齊啲漂白能力進行評估-Dalvobet軟膏(包含維生素D350pg/g和二丙酸倍他米松500卩ig/g的固定組合)以上提及的乳膏(Dermoval、Diprolene、Daivobet)不包含矽氧烷和揮發溶劑的組合。方法學.-本研究作為單中心、研究者設盲、主動控制、個體內比較。i(驗產品隨機分配到預標記的2.2cm直徑大小的前臂上。該方法由^31訓練的實驗員在漂白評估者看不見的情況下進行。試驗產品作為六小時非閉合應用進行給藥。用目測和薄層色譜法在應用所述產品前305H中內，以及清除多餘物(應用研究產品6小時後開始清除)後10併中、2小時、4小時、6小時、18小時和22小時對血管收縮進行評估。漂白目測評分(初期的藥效動力學變量)由兩個不同的敬訓練的評估者1頓5辦ij(0:無漂白到4:最力票白)進行判斷。薄層色譜的評估(第二個藥效學變量)是基於IOTChromaMeterMinoltaCR300得到的薄層參數(a"卩y值)。在本研究中，每次觀察後均對所有主體進行安全評價。用於安全測量的第一參數被記錄為不良反應。目測評分由兩個熟練的評估者4頓下列的5湘恪自進行0皮膚顏色沒有改變1輕微漂白(基本看不見)2明顯漂白3強烈漂白4被認為的最大漂白對於目測評分，分析變量是兩個評估者在每個部位的評分的平均值。曲線下面積sil過主體和治療T0(在施用節到T28小時(產品移開後22小時)來計算。薄層色譜變量3*和y根據它們在應用前的基線值Aa"t)AL^來調節。曲線下面積淑主體和從T0依施用前)到T28小時(產品移開後22小時)的治療來計算。曲線下面積通過參數來分析模型中包括主體、區域和治療在內的因素。這種治療艦Tukey多重比較測i^S行比較和分類，絲5%兩面顯著性水平下進行。結果本研究招募了24人(2個男性和22個女性健康主體，年齡在20.4到42.3歲)。24個主體根據協議完成了該研究。沒有任何人從分析中排除。tableseeoriginaldocumentpage13根據漂白目測評分(初期藥動學變量)，將考察的產品分成收縮活性顯著不同的兩組，如下-.-Dermovaf乳膏〉箱^^:膏，Daivobet⑧軟膏，Diprolene⑧軟膏。然而，我們發現得到了一種非常特殊的收縮活性曲線，其中矽氧烷軟膏的釋放十分緩慢。在產品使用T0+22小時後，即28小時後仍沒有達到最大效果。因此，產品的AUC不完整，並且不能適當地與其他可計算全部AUC的產品進行比較。薄層色譜參數"和aH正實了由目測評分得到的結果。以安全方式進行分析時，既沒有與治療有關的不良反應，也沒有嚴重的不良反應報導。在研微程中，僅僅有一個不相關的不良反應(普通感冒)報導。因此，所有的測i式產品被認為是可被良好耐受的。結論矽軟膏中的氯倍他索持續增加地釋放，並且到28小時後仍沒有到達血管收縮的最大效果。實施例三:藥物的分布[根據實驗記錄和結果的解釋對實施例進行更具體的描述〗當17-丙酸氯《剖也索應用於人類皮膚(Franz'cell)16小時後，發現其在角質層累積表3:tableseeoriginaldocumentpage14權利要求1、一種經皮藥物的控制釋放方法，所述方法包括含有至少一種增溶的藥物、成膜聚矽氧烷和至少一種揮發性溶劑的組合物的局部給藥。2、根據權利要求1的方法，其中該藥物的給藥劑量比包含相同藥物但不含鵬聚矽敏和揮發性翻啲組，所用的劑量低。3、根據權利要求1的方法，其中組^包括兩種藥物。4、根據權利要求l的方法，其中組合物包含增溶的維生素D或維生素D類似物。5、根據權利要求4的方法，其中維生素D類似物選自由骨化三醇、1,25-二羥維生素D3、度骨化醇、secalcitol、馬沙骨化醇、西奧骨化醇、他卡西醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、la,24S-二羥基-維生素D2、1(S)，3(R)^二羥基-20(RM((3^(2-羥基-2-丙基)"苯基)"甲^S)^甲萄]-9,10-開^孕甾-(Z)，7(E)，10(19》三烯及其混合物組成的組。6、根據權利要求5的方法，其中維生素D類似物是骨化三醇。7、根據權利要求l的方法，其中組合物包含一種增溶的皮質甾類。8、根據權禾腰求7的方法，其中所述頗甾魏自由倒t!l^松、氯f她索、氯倍他松、去羥米松、二氟可龍、二氟拉松、醋酸氟輕鬆、二氟美松、丙酮化氟新龍、氟地松、氟、腿定、氯氟舒松、皮質醇、糠酸莫米松、去炎松、藥學上可接受的酯或其丙酮化物及其混合物組成的組。9、根據權利要求7的方法，其中該酯或丙酮化物選自由17-戊酸酯、17-丙酸酯、17，21-二丙酸酯，丙酮化物、丙酮化物-21-N-苯甲醯蟇2-甲基-p-丙氨酸酯、丙酮化物-21-(3,3-二甲基丁酸酯)和n-丁酸酯組成的組。10、根據權利要求7的方法，其中皮質甾類是17-丙酸氯倍他索。11、根據權利要求l的方法，其中揮發性溶劑選自由鄉醇類、烷基二醇類、烷基,、禾口/鵬基酯*賊的組，其中烷基部他含1到6個碳原子。12、據權利要求ll的方法，其中揮發性翻提乙醇。13、根據權利要求1的方法，其中成膜聚矽ft^包括至少一種聚有機矽氧烷彈性體。14、根據權利要求13的方法，其中聚有機矽，彈性體以至少一種揮發性矽油的形式存在，其是具有2到10個矽原子的直鏈或環狀聚有機矽氧烷油。15、根據權利要求1的方法，其中矽氧烷的含量為組，總重量的20到90%重量。16、根據權利要求l的方法，其中溶劑的含量為組合物總重量的1到50%龍。17、根據權利要求l的方法，其中組^)為乳膏、》或軟膏形式。18、根據權利要求l的方法，其中組，基本上不含水。19、根據權利要求1的方法，其中組合物包含-棕櫚酸異丙酯-環五矽氧烷-環狀聚二甲基矽皿5/聚二甲基矽氧^，，-骨化三醇-17-丙酸氯倍他索-乙醇。20、根據權利要求19的方法，其中組合物包含佔組合物重量的重量比為-棕櫚酸異丙酯0.5-2%-環五矽氧烷10-20%-環狀聚二甲基矽氧院5/聚二甲基矽氧^聯聚^)70-80%-骨^3醇0.0001-0.0005%-17-丙酸氯倍他索0.01德％-乙醇5-10%。21、根據權利要求l到20的組合物對主體給藥的方法。22、使用根據權利要求1到20的組合物治療皿病症的方法。23、根據權利要求22的治療方法，其中皮膚病症是牛皮癬。全文摘要本發明涉及一種經皮藥物的控制釋放方法，該方法包括含有至少一種被增溶的藥物、成膜聚矽氧烷和至少一種揮發性溶劑的組合物的局部給藥。文檔編號A61K47/24GK101247787SQ200680020490公開日2008年8月20日申請日期2006年5月22日優先權日2005年6月10日發明者C·馬拉德,P·安德雷斯申請人:蓋爾德瑪公司