一種恩替卡韋中間體的晶型的製作方法
2023-11-11 21:23:12 2
本發明屬於藥物化學領域，涉及恩替卡韋中間體，具體涉及恩替卡韋中間體ET-1的晶型。
背景技術：
：恩替卡韋(entecavir)是一種2』-戊環脫氧尿嘌呤核苷類似物,具有極強的抗肝炎病毒能力。2005年3月31日，百事美施貴寶公司宣布FDA已經批准了其開發的新藥恩替卡韋用於治療慢性B肝，該藥2005年4月8日在美國上市。ET-1是合成恩替卡韋的關鍵中間體，其結構如下：藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一藥物分子的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題，全面系統地進行晶型篩選，對晶型進行深入研究，從而找到最合適開發的晶型。因此，需要對ET-1的晶型進行研究，以開發出最穩定的晶型，從而有利於恩替卡韋的工業化生產。技術實現要素：本發明提供一種ET-1的新晶型，該晶型穩定性較好，有利於恩替卡韋的工業化生產。本發明另一方面，提供了該晶型的製備方法。本發明第三方法，提供了該晶型在製備恩替卡韋方面的應用。其X-射線粉末衍射圖中在2，±0.2具有如下特徵吸收峰：5.71、12.06、12.24、18.33、20.22、22.84、26.72、28.20。進一步說，其X-射線粉末衍射圖中在2，±0.2具有如下特徵吸收峰：：5.71、11.42、12.06、12.24、13.63、17.19、17.73、18.33、20.22、22.84、26.72、28.20。其X-射線粉末衍射圖具有以下特徵：表1：X-射線粉末衍射其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。其差示掃描量熱法測定該晶型，起始吸熱溫度約為187.0℃，吸熱峰峰值約在188.8℃，如圖2所示。值得注意的是，對於以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2，可能會略有變化，其數值可能相差大約1個單位，或者相差大約0.8個單位，或者相差大約0.5個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所給出的數值不能視為絕對的，均在本發明保護範圍內。對於以上所述晶型的DSC的值，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，熔點可能會略有變化，其數值可能相差大約小於等於5℃，或者相差大約小於等於4℃，或者相差大約小於等於3℃，或者相差大約小於等於2℃，因此所給出的數值不能視為絕對的，均在本發明保護範圍內。本發明還提供了該晶型的製備方法：將ET-1粗品中加入乙腈及水，升溫至回流，並保持至固體全溶，然後緩慢降溫至30-35℃，保持1-2h使產品析出，然後於3-4h內降溫至5～10℃，保持析晶1-2h後過濾，將濾餅於40～45℃減壓烘乾，得到白色固體。還可利用本發明所提供的該晶型的ET-1，按照201010181289.3的方法製備恩替卡韋。相關術語定義：術語「晶型」是指因分子內或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。本發明獲得的晶型是基本上純淨的，術語「基本上純淨的」是指一種晶型基本上不含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，還可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少於20％，或少於10％，或少於5％，或少於3％，或少於1％，或少於0.5％，或少於0.1％，或少於0.01％。在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2，值均以度(°)為單位。本發明所述的ET-1可以按照已公開的專利或者文獻中報導的方法進行製備，如按照201010181289.3的方法進行製備。本發明晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加，在長期試驗中，晶型也沒有變化，有關物質也沒有明顯增加。說明本發明晶型較為穩定，有利於恩替卡韋的工業化生產。附圖說明圖1：ET-1的X-射線粉末衍射圖；圖2：ET-1的差示掃描量熱(DSC)圖。具體實施例為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制性的實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法製備而得。儀器參數除非參數中另行規定，所有分析都在環境溫度下進行。X-射線粉末衍射(XRPD)XRPD測試使用Panalytical(帕納科)公司的XPERT-3型X射線衍射儀。將約10毫克樣品均勻平鋪在單晶矽樣品盤上，用以下描述的參數進行XRPD測試：表2：XRPD掃描參數差示掃描量熱法(DSC)DSC圖譜在TAQ200差示掃描量熱儀上採集，下表列出了試驗參數：表3：DSC試驗參數樣品盤鋁盤，壓蓋溫度範圍/℃RT-350℃掃描速率/(℃/min)10保護氣體氮氣實施例1ET-1晶型的製備：將100g粗品加入1L三口燒瓶中，再加入350ml乙腈及100ml水，升溫至回流，並保持至固體全溶，然後緩慢降溫至30-35℃，保持1-2h使產品析出，然後於3-4h內降溫至5～10℃，保持析晶1-2h後過濾，將濾餅於40～45℃減壓烘乾，得到白色固體85.7g。實施例2穩定性實驗(1)加速試驗儀器：恆溫恆溼培養箱條件：溫度50℃±2℃，相對溼度RH75％±5％將實施例1中製備的ET-1晶型和無定型ET-1放入恆溫恆溼培養箱中，分別於第1天、第2天、第5天、第10天取樣測定樣品的晶型和有關物質。由試驗結果可知，本晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加，如下表：(2)長期試驗儀器：恆溫恆溼培養箱條件：溫度25℃±2℃，相對溼度RH60％±5％將實施例1中製備的ET-1晶型放入恆溫恆溼培養箱中，分別於第1個月、第3個月、第6個月取樣測定樣品的晶型和有關物質。由試驗結果可知，本晶型在長期試驗中，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加，如下表：儘管已經示出和描述了本發明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發明的範圍由權利要求及其等同物限定。當前第1頁1 2 3