一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法
2023-12-01 12:12:31 2
專利名稱：一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種生物鹼類化合物的合成方法，具體地說，涉及一種蓽拔醯胺類化
合物的合成方法。
背景技術：
蓽拔醯胺，又稱蓽拔明鹼、蓽茇醯胺，英文名為piperlong咖ine或piplartine，化學式為:。171119冊5，分子量為317. 34， CAS號為20069-09-4。 蓽拔醯胺屬生物鹼類化合物，為白色閃光針狀結晶(乙醇-乙醚)，熔點124°C。主要來源於胡椒科植物蓽撥(Piper longum L.)的果實、根和莖等。 蓽拔作為一味傳統的中草藥，自古就在我國有了較廣泛的應用，中醫認為其性熱、味辛，歸胃、大腸經。據《中國藥典》記載其具有溫中散寒，下氣止痛的功效，用於脘腹冷痛，嘔吐，洩瀉，偏頭痛；外治牙痛。 近年來，有關於蓽拔的中草藥組方大量湧現如CN1096693A提供用於治療牙痛的組方，CN1128164A提供用於治療鼻炎的組方，CN1768844A提供用於治療胃痛的組方，CN1579440A提供用於治療頸椎病的組方，CN101524508A提供用於防治禽鳥類禽流感的組方等。隨著現代科技的發展，作為蓽拔重要活性成分的蓽拔醯胺越來越引起研究者的關注，W02008/147483A2提供了蓽拔醯胺及其類似物在治療海馬體損傷引發的神經組織相關疾病的方法，W02009/038684A1提供了蓽拔醯胺在一種進行性中樞神經系統多發脫髓鞘病PM"progressive mutifocal leukoenc印hathy，進行性多灶性腦白質病)的治療方法；W02009/114126A1提供了蓽拔醯胺及其類似物在治療癌症方面的應用，進一步的研究表明，蓽拔醯胺具有很好的降低血壓的作用，更為重要的是，大量的研究表明蓽拔醯胺能有效的抵抗血小板的聚集，對膠原蛋白、花生四烯酸和血小板活化因子引起血小板聚集有著明顯的效果，可作為潛在的抗血栓藥物，廣泛用於心腦血管疾病的治療(Phytomedicine 2007，14,853 ;European Journal ofPharmacology 2007， 57， 380)。此外，蓽拔醯胺還有較好的抑制真菌作用(Phytochemistry. 2000,55,621. ;Crop. Prto. 2001， 20， 523.)和一定的抗抑鬱效果(Phytomedicine 2007， 14， 605)，有望在醫藥方面廣泛的應用。 蓽拔醯胺作為一類可廣泛應用的潛在藥物，其主要來源還是從蓽拔等胡椒科植物的根、莖、葉和果實中提取(Phytochemistry. 1997， 44， 727. ;Phytochemistry. 2000，53,51. ;Biochemical Systematics andEcology 2005， 33， 753.)。這些植物提取液中往往含有多種化學成分如蓽拔醯胺(piplartine， piperlongumine) ， 二氫蓽拔醯胺(dihydropiperlonguminine)，古月椒酉先胺(piperine， pipercide)，綜櫚酸(palmitic acid)，四氫胡椒酸(tetrahydro-piperic acid)，哌啶(piperine)，芝麻素(sesamin)，幾內亞胡椒醯胺(guineensine) ， N_異丁基十八碳_2，4_ 二烯醯胺(N-isobutyloctadeca-2 (E)，4 (E) -dienamide) ， N_異丁基二十碳-2， 4- 二烯醯胺(N-isobutyleicosa-2 (E) -4 (E) -dienamide)等，這些化學成分具有相似物理化學性質，往往會造成化合物分離、生產效率低下等困難。而且植物提取法的大規模生產，還會造成一定的環境問題。
由此可見，植物提取法費時、費力且投入產出比低，因而，發展蓽拔醯胺類化合物的化學合成方法就具有重要的意義。
發明內容
本發明的目的是提供一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法，該方法反應條件溫和、操作方法簡便。 為了實現本發明目的，本發明提供一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法，採用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯試劑的作用下偶聯而成；其中所述蓽拔醯胺類化合物的通式如下
OH 其中，R" R2， &分別獨立地表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、未取代氨基、取代胺基、滷素。 優選R" R2， R3分別獨立地表示羥基、甲氧基、乙氧基。
更優選R" R2， R3分別獨立地表示甲氧基。 本發明所述偶聯反應先將芳香族羧酸溶解於有機溶劑(二氯甲烷、三氯甲烷等)中，然後加入胺基的化合物，在低溫條件下，加入偶聯試劑二 _環己基碳二亞胺(DCC)，進行反應，得到蓽拔醯胺類化合物。所述低溫條件為在_15—301:下進行。 本發明的偶聯反應也可採用先將芳香族羧酸和有機鹼(三乙胺、二異丙基乙基胺等)溶解於有機溶劑(二氯甲烷、三氯甲烷等)中，冷卻至低溫，加入新戊醯氯(2，2_二甲基丙醯氯)，再加入胺基的化合物，反應過夜，得到蓽拔醯胺類化合物。
所述低溫條件為在0—1(TC下進行。 所述胺基化合物為各種伯胺和仲胺，比如5，6-二氫-2(1)-吡啶酮、6_甲基-5，6- 二氫-2 (1)-吡啶酮、1， 2， 3， 4-四氫吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啡、四氫吡咯等。
本發明反應後獲得的化合物均採用本領域常規的後處理方法(洗滌、濃縮、結晶等)進行提純。 本發明的芳香族羧酸與含胺基的化合物偶聯反應，反應條件溫和，方法簡單易行；原料價格低廉，本發明的方法適合於此類化合物的批量生產。 本發明提供的合成路徑，可以根據需要選擇不同的原料，方便的構築一系列蓽拔
4醯胺類化合物，本發明提供的合成路線，反應條件溫和、操作方法簡便，適用於這類化合物的批量生產。
具體實施例方式
以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實驗儀器及材料 核磁共振儀Varian麗_300 (300MHz) 、 Bruker ARX-400 (400MHz) Spectrometer
質譜儀VG-ZAB-HS EI、 Bruker Biflex III MALDI-TOF 藥品和試劑3，4，5-三甲氧基苯甲醛購自於Alfa Aesar公司，新戊醯氯購自於
Arcos公司，1，2，3，4-四氫吡啶購自於武漢凱博，丙二酸、吡啶、哌啶、哌嗪、山梨酸、嗎啉、
四氫吡咯、三乙胺、鈀碳催化劑氨水等購自於北京化學試劑公司，常用溶劑購自北京化學試
劑公司，溶劑均為分析純，如無特殊要求，溶劑直接使用。 二氯甲烷乾燥方法氫化鈣重蒸乾燥。 實施例1芳香羧酸的合成 反應試劑與條件a)丙酸，吡啶，哌啶；b)H2， Pd/C，乙醇。 3，4，5，-三甲氧基肉桂酸的合成3，4，5，-三甲氧基苯甲醛39. 2g(0. 2mo1)與丙二酸41. 6g(0. 4mo1)，溶於300ml吡啶中，並加入2. 5ml哌啶，加熱至5(TC，反應3h，至原料完全反應，冷卻至室溫，加入2M鹽酸調至溶液pH = 5，乙酸乙酯萃取(200ml X 3)，合併有機相，用分別飽和食鹽水和二次水洗滌，無水Na2S04乾燥，濃縮得粗品，粗品用CH30H *H20重結晶得無色針狀結晶34. 7g，收率72%。 丄H-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :3. 93(s，9H) ，6. 37(d， 1H) ，6. 82(s，2H) ，7. 79(d，1H)， . 11. 3(b，lH)MS-ESI(m/z) :239(M+H)+, 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸的合成3，4，5，-三甲氧基肉桂酸4. 76g(0. 02mol)溶於80ml乙醇中，並加入O. 4gl0 % Pd/C，反應體系抽真空，並衝入高純氮，再抽真空，衝入氫氣，反覆置換三次，保持體系內氫氣氣壓(外接氫氣球)，室溫反應24h，至原料完全反應，過濾，濾掉催化劑，用乙醇洗滌濾渣，合併有機相，濃縮得粗品，粗品用CH30H H20重結晶得白色固體4. 56g，收率95% 。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 57 (t， 2H) ， 2. 86 (t， 2H) ， 3. 84 (s， 9H) ， 6. 37 (s，2H)， 11. 3(b，lH)MS-ESI(m/z) :241(M+H)+,
實施例2胺基化合物的合成
formula see original document page 6 5，6-二氫-2(1)-吡啶酮的合成20g乙烯基丙烯酸((E)-戊_2，4_ 二烯酸) (0. 051mol)與100ml氨水((TC飽和)置於500ml高壓釜中，加熱至180。C，反應24h，冷卻 至室溫，濃縮反應液，得到糖漿狀粘稠液體，加入熱的甲醇，並回流3h，冷卻至室溫後，濃縮， 除去反應溶劑甲醇，減壓蒸餾，收集120 125°C /lmmHg，得到產物6g。目標化合物不穩定， 最好現做現用。 力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :2. 31 (m， 2H) ， 3. 43 (t， 2H) ， 6. 23 (m， 2H) ， .7.8(b，
1H， NH) ， MS-EI (m/z) :97(M)+。 6-甲基-5，6-二氫-2(l)-吡啶酮的合成20g山梨酸(2E，4E)-己_2，4_ 二烯酸 (0. 051mol)與100ml氨水((TC飽和)置於500ml高壓釜中，加熱至180。C，反應24h，冷卻 至室溫，濃縮反應液，得到糖漿狀粘稠液體，加入熱的甲醇，並回流3h，冷卻至室溫後，濃縮， 除去反應溶劑甲醇，減壓蒸餾，130 136°C /6mmHg，得到產物6. 4g。 力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S : 1. 31 (d， 3H) ， 2. 03 2. 34 (m， 2H) ， 3. 78 (m， 1H)， 6.45(m，2H)， 8. 0 (b， 1H， NH) ， MS—EI (m/z) :lll(M)+。
實施例3蓽拔醯胺(化合物1)的合成formula see original document page 6 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml乾燥二氯甲烷中，加入 5，6- 二氫-2(1)-吡啶酮(0. 35g，3. 6,1)，反應體系冷卻至_20°C ，加入DCC(O. 68g， 3. 3mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂幹 燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得蓽拔醯胺0.6g，產率 63%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 45 (m， 2H) ， 3. 92 (s， 9H) ， 4. 05 (m， 2H) ， 6. 12 (m， 1H) ， 6. 80 (s， 2H) ， 6. 94 (m， 1H) ， 7. 37 (m， 1H) ， 7. 75 (m， 1H) MS—EI (m/z) :317 (M) +。
實施例4化合物2的合成
3，4，5，-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml乾燥二氯甲烷中，加 入6-甲基-5， 6- 二氫-2 (1)-吡啶酮(0. 4g， 3. 6mmo1)，反應體系冷卻至-20 °C ，加入 DCC(O. 68g，3. 3mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂幹 燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 41g，產率 41%。 力-NMR : (400MHz ， CDC13， ppm) S : 1. 29 (d， 3H) ， 2. 41 (m， 2H) ， 3. 87 (s， 9H) ， 4. 13 (m， 1H) ， 6. 21 (m， 1H) ， 6. 83 (s， 2H) ， 7. 03 (m， 1H) ， 7. 39 (m， 1H) ， 7. 79 (m， 1H). MS-EI (m/z): 331 (M) + 實施例5化合物3的合成
O 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)溶解在25ml乾燥二氯甲烷中，加入1， 2， 3， 4-四氫吡啶(0. 3g， 3. 6mmo1)，反應體系冷卻至_20°C ，加入DCC (0. 68g， 3. 3mmo1)，反應體 系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂幹 燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 53g，產率 58%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S : 1. 48 (m， 2H) ， 2. 05 (m， 2H) ， 3. 90 (s， 9H) ， 4. 23 (t， 2H) ， 5. 09 (m， 1H) ， 6. 81 (s， 2H) ， 7. 05 (m， 1H) ， 7. 35 (m， 1H) ， 7. 73 (m， 1H). MS-EI (m/z): 實施例6化合物4的合成
o
4
3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 乾燥二氯甲烷中，反應體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊醯氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應2h，維持反應溫度為0°C ，加入哌啶(0. 38g， 4. 5mmo1)，反應體系逐漸回暖至 室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃 縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 7g，產率77X。
力-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :1.31 1. 65 (m， 6H) ， 3. 32 (m， 4H) ， 3. 92 (s， 9H)， 6. 83 (s， 2H) ， 7. 41 (m， 1H) ， 7. 75 (m， 1H) MS—EI (m/z) :305 (M) +。
實施例7化合物5的合成 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 乾燥二氯甲烷中，反應體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊醯氯(0. 41ml，3. 3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應2h，維持反應溫度為0°C，加入哌嗪(1. 29g， 15mmo1)，反應體系逐漸回暖至 室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃 縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 65g，產率71X。
力_腿(400MHz， CDC13， ppm) S :2. 91 (m，4H) ，3. 39(m，4H) ，3. 54(b， 1H， NH)， 3. 90 (s， 9H) ， 6. 81 (s， 2H) ， 7. 37 (m， 1H) ， 7. 70 (m， 1H) MS-EI (m/z) :306 (M) +。
實施例8化合物6的合成
3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml 乾燥二氯甲烷中，反應體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊醯氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯 甲烷溶液，反應2h，維持反應溫度為0°C ，加入嗎啉(0. 31g， 3. 6mmo1)，反應體系逐漸回暖至 室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃 縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 75g，產率82X。
力-畫R : (400MHz， CDC13， ppm) S :3. 2 (t， 4H) ， 3. 6 (t， 4H) ， 3. 93(s，9H) ，6. 79(s，
82H) ， 7. 31 (m， 1H) ， 7. 64 (m， 1H) MS-EI (m/z) :307 (M) +c 實施例9化合物7的合成
OCH": 3，4，5-三甲氧基肉桂酸(0. 714g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml， 3. 6mmo1)溶解在5ml乾燥二氯甲烷中，反應體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊醯氯(0.41ml，3.3mmo1)的二氯甲烷溶液，反應2h，維持反應溫度為0°C ，加入四氫吡咯(0. 26g， 3. 6mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 75g，產率82X。
力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S : 1. 73 (m， 4H) ， 3. 41 (m， 4H) ， 3. 89 (s， 9H) ， 6. 80 (s，2H)，7. 16(m，lH)，7. 53 (m， 1H) MS-EI (m/z) :291(M)+。
實施例10化合物8的合成
OCH,
8 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸(0.72g，3翻l)溶解在25ml乾燥二氯甲烷中，加入5， 6- 二氫-2 (1)-吡啶酮(0. 35g， 3. 6,1)，反應體系冷卻至_20°C ，加入DCC (0. 68g，3. 3mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標化合物0.64g，產率67%。 力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 31 (m， 2H) ， 2. 53 (m， 2H) ， 2. 90 (t， 2H) ， 3. 47 (t，2H) ， 3. 85 (s， 9H) ， 6. 16 (m， 1H) ， 6. 54 (s， 1H) ， 6. 83 (m， 2H) MS—EI (m/z) :319 (M) +。
實施例11化合物9的合成
9formula see original document page 10 3'，4'，5'，-三甲氧基_3-苯丙酸(0.72g，3翻l)溶解在25ml乾燥二氯甲烷中，加入6-甲基-5，6-二氫-2(l)-吡啶酮(0. 4g，3. 6mmo1)，反應體系冷卻至-20。C，加入DCC(O. 68g，3. 3mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用飽和NaHC03溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標化合物O. 37g，產率37%。 丄H-NMR : (400MHz， CDC13，卯m) S :1. 32 (d， 3H) ， 2. 06 2. 21 (m， 2H) ， 2. 45 (m， 2H)，2. 85 (t， 2H) ， 3. 58 (m， 1H) ， 3. 90 (s， 9H) ， 6. 18 (m， 1H) ， 6. 59 (s， 1H) ， 6. 85 (m， 2H) MS—EI (m/z):
實施例12化合物10的合成
OChU
10 3'，4'，5'，-三甲氧基-3-苯丙酸(0. 72g，3mmo1)與三乙胺(0. 5ml，3. 6,1)溶解在5ml乾燥二氯甲烷中，反應體系冷卻至Ot:，緩慢滴加10ml新戊醯氯(0. 41ml，3. 3mmo1)的二氯甲烷溶液，反應2h，維持反應溫度為0°C ，加入嗎啉(0. 31g， 3. 6mmo1)，反應體系逐漸回暖至室溫，繼續反應過夜。 反應完全後，反應體系分別用1MHC1溶液和二次水洗滌，有機相用硫酸鎂乾燥，濃縮，粗品用矽膠柱分離(淋洗劑石油醚/乙酸乙酯=1/1)得目標產物O. 7g，產率75X。
力-NMR : (400MHz， CDC13， ppm) S :2. 51 (m， 2H) ， 2. 77 (t， 2H) ， 3. 41 (t， 4H) ， 3. 68 (t，4H) ， 3. 91 (s， 9H) ， 6. 65 (s， 2H) ， MS—EI (m/z) :309 (M) +。 利用本發明提供的方法製備合成蓽拔醯胺類化合物，操作簡單，成本低廉，適合於蓽拔醯胺類化合物的批量生產。 雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
10
權利要求
一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法，其特徵在於，採用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯試劑的作用下偶聯而成；其中所述蓽拔醯胺類化合物的通式如下-NHCH2CH2CH2CH3-N(CH2CH2CH2CH3)2-NHCH2CH(CH3)2R1，R2，R3分別獨立地表示氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、未取代氨基、取代胺基、滷素。F2010100338363C00011.tif,F2010100338363C00012.tif
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，R2， R3分別獨立地表示羥基、甲氧基、乙氧基。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，Rn R2， R3分別獨立地表示甲氧基。
4. 根據權利要求l-3任意一項所述的方法，其特徵在於，所述偶聯反應先將芳香族羧 酸溶解於有機溶劑中，然後加入胺基的化合物，在低溫條件下，加入偶聯試劑二 -環己基碳 二亞胺，進行反應，得到蓽拔醯胺類化合物。
5. 根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 根據權利要求4或5所述的方法，其特徵在於，所述胺基的化合物為伯胺或仲胺。
7. 根據權利要求1-3任意一項所述的方法，其特徵在於，所述偶聯反應先將芳香族羧 酸和有機鹼溶解於有機溶劑中，冷卻至低溫，加入新戊醯氯，再加入胺基的化合物，反應過 夜，得到蓽拔醯胺類化合物。
8. 根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述有機鹼為三乙胺或二異丙基乙基胺。
9. 根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
10. 根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述胺基的化合物為伯胺和仲胺。
全文摘要
本發明提供了一種蓽拔醯胺類化合物的合成方法，採用芳香族羧酸與胺基的化合物在偶聯試劑的作用下偶聯而成。本發明的方法反應條件溫和、操作方法簡便，適用於這類化合物的批量生產。
文檔編號C07D211/86GK101774875SQ20101003383
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月8日 優先權日2010年1月8日
發明者餘明輝, 高源 申請人:北京歐凱納斯科技有限公司