四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物的製作方法

2023-12-01 18:15:01 2

專利名稱：：四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬於醫藥
技術領域：
。2、
背景技術：
1974年由發酵介質中分離出了碳代青黴烯並且發現其具有廣譜抗菌活性，可用於治療包括革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌感染的傳染性疾病。目前己經上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。可是由於抗生素的廣泛應用，使細菌的耐藥性不斷增加，另外由於消化道吸收的局限性，在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度並不高，已經不能滿足臨床需要。正處於臨床前研究階段的培南類化合物P-91022，其結構式如下。研究發現，P-91022的DHP-1穩定性得到很大提高，但是其抗菌譜和抗菌活性與上市藥物相比沒有明顯的進步。在這種情況下，急需開發具有良好的化學穩定性和DHP-I穩定性的，具有優異的抗MRSA活性的新廣譜抗菌藥。3、
發明內容本發明人經過大量的研究和實踐，合成了一系列新的碳青黴烯類化合物物，不同於任何一個現有公開的碳青黴烯類化合物。對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌尤其是耐藥菌具有很好的抗菌活性，對e-內醯胺酶具有良好的穩定性，並且半衰期較長，具有較長的抗生素後效應，給臨床用藥提供了一條新的渠道，同最接近的現有技術相比更有創新性和優越性。本發明的技術方案如下本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物P掘22formulaseeoriginaldocumentpage5(I)其中其中W代表氫原子或低級烷基；f代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基；R3、W分別獨立的表示氫原子，被滷素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級烷基；X表示CH2、NH、S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。優選的化合物為其中W代表氫原子，甲基或乙基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷醯氧垸基酯、垸氧基醯氧烷基酯、環垸醯氧烷基酯、環烷氧基醯氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；R3、114分別獨立的表示氫原子，未被取代的低級烷基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。進一步優選的化合物為其中W代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基或苄基，所述的易水解的酯選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；W表示甲基、乙基或丙基；W表示氫原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。本發明的部分化合物tableseeoriginaldocumentpage6上文所述的滷素原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。上文所述的低級烷基為CL6直鏈或支鏈的垸基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的羧基保護基是指常規用於取代羧酸性質子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、a-甲基苯甲醯甲基、對甲氧基苯甲醯甲基、二醯基甲基、N-鄰苯二甲醯亞氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-滷代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲矽垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙基、叔丁基、環戊基、環己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、節基、2，4,6-三甲基節基、對溴節基、鄰硝基節基、對硝基節基、對甲氧基節基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲矽垸基、三乙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲矽烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀醯亞氨基、N-羥基鄰苯二甲醯亞氨基、N-羥基苯並三唑基、O-醯基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫垸；N，N，-二異丙基醯肼。更進一步優選的化合物為化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-[3，2，0諫-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物1，結構式如下:formulaseeoriginaldocumentpage7化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物2，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7化學名稱(411,58，68)-3-[(6)-5-[2-(1-甲基-1,4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下簡稱化合物3，結構式如下formulaseeoriginaldocumentpage7本發明還提供了製備上述化合物的製備方法，但不僅限於下述製備方法，也可以通過其他方法製得實驗步驟formulaseeoriginaldocumentpage7步驟l:中間體(I)的製備在反應瓶中，加入原料1，DMF，攪拌溶解後，加入三苯膦，碘化鉀，室溫攪拌。反應完畢，滴加異丙醚，析出固體，過濾，濾餅乾燥。將濾餅溶於二氯甲垸溶液中，攪拌溶解後，分批加入原料2，用10。/。氫氧化鈉溶液調節溶液pH值，於室溫下保溫攪拌，減壓回收溶劑，剩餘物中加入乙酸乙酯適量，析出固體，過濾，乾燥得中間體(I)。步驟2:中間體(II)的製備於乾燥反應瓶中，加入原料3的乙腈溶液冷卻，加入二異丙基乙胺和中間體(I)的乙腈溶液，攪拌。反應完畢後，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，得中間體(II)。步驟3:發明化合物的製備將中間體(II)溶於THF和水的混合液中，加入10%鈀-炭，室溫5MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入5Y。氯化鎂水溶液，靜置，分出水層，重複操作。水相合併，0'C慢慢滴入甲醇，-l(TC攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結晶，得本發明化合物。以上反應方程式中的R1、R3、R4、X、Y、Z代表的基團如上所述。本發明化合物母核上的羧基也可以被羧基保護基保護，或者可以成體內易水解的酯。本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽，包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽；優選甲磺酸鹽、鹽酸鹽和鈉鹽。本發明要求保護的化合物易水解的酯，包括垸醯氧垸基酯，例如乙醯氧甲酯、丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、異丙基甲醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、新戊基甲醯氧甲酯、異丁基甲醯氧甲酯、新戊乙醯氧甲酯、辛醯氧甲酯、癸醯氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲醯氧甲酯、乙氧基甲醯氧甲酯、異丙氧基甲醯氧-l-乙酯、己氧基甲醯氧-l-乙酯、辛氧基甲醯氧-l-乙酯、癸氧基甲醯氧-l-乙酯、十二烷氧基甲醯氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷醯氨基甲酯，例如甲醯氨基甲酯、乙醯氨基甲酯等；環烷醯氧垸基酯，例如環己垸基甲醯氧甲酯、環己垸基甲醯氧-l-乙酯、l-甲基-環己垸基甲醯氧-l-乙酯、4-甲基-環己烷基甲醯氧甲酯等；環烷氧基醯氧垸基酯，例如環戊烷氧基甲醯氧-l-乙酯、環己垸氧基甲醯氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基燥萄-2-戊烯酯等。優選為丙醯氧甲基酯、丁醯氧甲基酯、叔丁基甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧甲基酯、異丙氧甲醯氧-l-乙基酯、環己烷氧甲醯氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯等。本發明所述異構體是指其所有差向立體異構、非對映異構及互變異構形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體可以是水合物形式。水合作用可以在製備過程中完成或者可以利用原始無水產物的吸溼性逐漸進行。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆等。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選為口服製劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發明任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，及其鹽或酯的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種治療的患者。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配製注射劑時，可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠等。本發明進一步要求保護本發明的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，本發明的碳青黴烯化合物對臨床分離的革蘭陽性、陰性等需氧或厭氧菌均有良好的抗菌活性，可用於治療和/或預防哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用於敗血症、腦膜炎等。通常，已經發現碳青黴烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用於本發明化合物。將本發明的優選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未觀察到由本發明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發明的碳青黴烯化合物與最接近的現有技術相比，具有以下優點-(1)本發明式(I)化合物具有優的抗菌活性、廣的抗菌譜並且顯示低毒性，所以它能被安全的用於治療和/或預防各種哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、豬等)包括人類由病菌所引起的各種疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本發明式(I)化合物用作抗菌劑時，靶細菌沒有特別的限制，只要化合物(I)對其顯示抗菌活性即可，各種各樣的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌以及需氧菌和厭氧菌等都可以作為耙細菌。(3)本發明式(I)化合物對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等具有良好的活性，尤其是對臨床上分離的MRSA具有特別優良的抗菌效果。(4)本發明式(I)化合物穩定性好，對P-內醯胺酶和DHP-I具有特別優良的穩定性，尤其是本發明化合物l-3及其衍生物。(5)本發明式(I)化合物具有較長的半衰期和抗生素後效應，抗菌持久，用藥方便。(6)本發明式(I)化合物在消化道內具有優良的活性，可以經消化道系統給藥。(7)本發明式(I)化合物的製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定易於進行大規模工業生產。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發明的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物的有益效果，但不應將此理解為本發明的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物僅具有下列有益效果。實驗例本發明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種臨床分離菌株革蘭氏陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)14株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)13株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)16株、青黴素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)17株、青黴素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)13株、無乳鏈球菌14株、化膿鏈球菌15株；革蘭氏陰性菌大腸埃希菌13株、肺炎克雷伯菌18株、奇異變形桿菌14株、陰溝腸桿菌12株、黏膜炎莫拉菌12株；革蘭氏陰性厭氧菌脆弱擬桿菌14株。供試品.-美羅培南市購；亞胺培南市購；P-91022,自製；化合物l-3，自製。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結果和結論表l本發明化合物對臨床分離革蘭氏陽性菌的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage12由表1實驗結果可見，與美羅培南、亞胺培南和P-91022相比，本發明優選化合物1-3對臨床分離的供試革蘭氏陽性菌均有很好的抗菌活性。表2本發明化合物對臨床分離革蘭氏陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(嗎/ml)tableseeoriginaldocumentpage12由表2實驗結果可見，與美羅培南、亞胺培南和P-91022相比，本發明優選化合物1-3對臨床分離的供試革蘭氏陰性菌，包括革蘭氏陰性厭氧菌均具有很好的抗菌活性。實驗結果表明，本發明化合物對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及其耐藥菌和厭氧菌均具有較強的抗菌作用，同最接近的現有技術相比，抗菌譜廣，抗菌活性相當或更好，臨床應用前景廣闊。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1:fE)-5-f2-(l-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-噻酚的製備在反應瓶中，加入2-乙醯硫基-5-氯甲基-噻酚20.7g(lOOmmoI)，DMF100ml，攪拌溶解後，加入三苯膦39.3g(15Ommo1)，碘化鉀18g，室溫攪拌1.5h。反應完畢，滴加異丙醚2L，析出固體，過濾，濾餅乾燥。將濾餅溶於200ml二氯甲垸溶液中，攪拌溶解後，分批加入l-甲基-2-甲醯基-l，4，5,6-四氫嘧啶11.4g(90mmo1)，用10%氫氧化鈉溶液調節溶液pH為910，於室溫下保溫攪拌6h，減壓回收溶劑，剩餘物中加入乙酸乙酯適量，析出固體，過濾，乾燥得產物9.9g,收率46.2%。實施例2:fE)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-噻唑的製備按照實施例1的製備方法，投2-乙醯硫基-5-氯甲基-噻唑20.8g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲醯基-l，4，5，6-四氫嘧啶11.4g(卯mmol)。得產物11.5g，收率53.5%。實施例3:(E)-5-2-(l-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巰基-l,3,4-噻二唑的製備按照實施例l的製備方法，投2-乙醯硫基-5-氯甲基-，3,4-噻二唑20.9g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲醯基-l,4,5,6-四氫嘧啶11.4g(90mmo1)。得產物10.5g，收率48.4%。實施例4:(4R,5S,6S)-3-ffE)-5-f2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻酚-2-基l硫基-6-[(111)-1-羥乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備於乾燥反應瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯17.9gGOmmol)的乙腈180ml溶液冷至-10。C以下，加入二異丙基乙胺81111和問-5-[2-(l-甲基-l,4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-噻酚8.4g(35mmo1)的乙腈120ml溶液，0。C攪拌15h。反應完畢後，加乙酸乙酯400ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層乾燥、濃縮，得產物lL2g，收率64.3%。實施例5:(4R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-"1^-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備具體製備方法參考實施例4。投(411，53,68)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l,4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-噻唑8.4g(35mmoD。得產物11.8g，收率67.6%。實施例6:(411,58,68)-3-^:)-5-12-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基硫基-6-iaR)-l-羥乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-I3,2,01庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯的製備具體製備方法參考實施例4。投(411,58,68)-3-二苯氧磷醯氧基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巰基-l,3,4-噻二唑8.4g(35mmo1)。得產物ll.lg,收率63.1%。實施例7:"R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基l-噻酚-2-基l硫基-6-(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的製備將(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧小氮雜雙環-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯11.7g(20麵o1)溶於800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10。/o鈀-炭4g，室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF300ml，分層，收集水層。再向THF中加入5n/。氯化鎂水溶液40ml，靜置，分出水層，重複操作1次。水相合併，0"C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結晶，得白色晶體6.1g，收率67.8%。分子式C21H25N304S2分子量447.57元素分析C，56.19%;H，5.85%;N，9.07%;S，14.12%計算C，56.35%;H，5.63%;N，9.39%;S,14.33%實施例8:(4R,5S,6S)-3-f(E)-542-(l-甲基-l,4，5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-(1!0-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的製備具體製備方法參考實施例7。投(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3，2,0]庚冬烯-2-羧酸對硝基苄酯11.7g(20mmo1)。得目標產物5.9g，收率65.7%。分子式C2oH24N404S2分子量448.56元素分析C，53.39%;H，5.72%;N，12.37%;S，14.15%計算C，53.55%;H，5.39%;N，12.49%;S,14.30%實施例9:(4仏58,68)-3-^)-5-2-"-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基l硫基-6-KlR)-l-羥乙基M-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的製備具體製備方法參考實施例7。投(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-U，4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸對硝基苄酯11.7g(20mmo1)。得目標產物5.48,收率:60.4%。分子式C19H23N504S2分子量448.55元素分析C,50.59%;H，5.35%;N，15.37%;S，14.15%計算C，50.76%;H，5.16%;N，15.58%;S，14.27%tableseeoriginaldocumentpage152、製備工藝將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料;將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用；將化合物l-3或其衍生物中的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘乾；乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子或低級烷基；R2代表羧基，-COOR5或易水解的酯，所述的R5代表羧基保護基；R3、R4分別獨立的表示氫原子，被滷素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低級烷基；X表示CH2、NH、S或O；Y表示CH或N；Z表示CH或N。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，其中R'代表氫原子，甲基或乙基；f代表羧基，一C00R5或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲醯甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷醯氧垸基酯、垸氧基羰基垸基酯、環烷醯氧烷基酯、環烷氧基醯氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；R3、W分別獨立的表示氫原子，未被取代的低級垸基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物，其中Ri代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基或苄基，所述的易水解的酯選自丙醯氧甲酯、丁醯氧甲酯、叔丁基甲醯氧甲酯、異丙氧甲醯氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯；RS表示甲基、乙基或丙基；R"表示氫原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。4、如權利要求3所述的化合物，選自(411,58，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0諫-2-烯-2-羧酸；(411,53，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸；或者(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)乙烯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，以及其鹽或酯的水合物。5、權利要求14任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸醯氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，垸醯氨基甲酯，環垸醯氧烷基酯，環垸氧基醯氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。6、權利要求14任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、包括權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權利要求7所述的藥物組合物，其中含有權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物、或其鹽或酯的水合物0.05g5g作為必需的活性組分。9、如權利要求7所述的藥物組合物為臨床上或藥學上可接受的任一劑型。10、包括權利要求14任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，及其鹽或酯的水合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，具體涉及通式(I)所示的四氫嘧啶乙烯基取代的巰基雜環碳青黴烯化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R1、R2、R3、R4、X、Y、Z如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號A61K31/407GK101328176SQ200810124829公開日2008年12月24日申請日期2008年6月14日優先權日2007年6月15日發明者黃振華申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司