一種(r)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
2023-12-01 16:58:46 4
專利名稱：一種(r)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，屬於藥物合成技術領域。
背景技術：
經數據顯示，目前受膀胱過度活動症困擾的人數眾多，如美國就約有3300萬人。使用米拉貝隆可使逼尿肌平滑肌鬆弛在膀胱充盈-排尿周期的儲存變得鬆弛，從而促進增加膀胱容量，因此米拉貝隆被用於治療拌急迫性尿失禁、尿急、尿頻症狀的膀胱過度活動症。此外，隨著人們社會經濟生活的提高，糖尿病逐漸成為一種常見的困擾人們的內分泌代謝性疾病。經研究發現醯胺衍生物較一般抗糖尿病口服藥物和胰島素製劑，具有更好的促進胰島素分泌的作用和增強胰島素感受性的作用，從而可以更有效地控制血糖。而(R) -4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯，既是合成米拉貝
隆的重要中間體又是合成醯胺衍生物的重要中間體，其化學結構式為:
權利要求
1.一種(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，該合成方法包括以下步驟: 51、氧化反應:以對硝基苯乙醇為原料，使其與氧化劑在溶劑中進行氧化反應，使所述對硝基苯乙醇上的羥基被氧化成醛基，得對硝基苯乙醛； 52、還原胺化:將上述製得的對硝基苯乙醛在還原劑的作用下與(R)-2-氨基-1-苯乙醇進行還原胺化反應，使(R)-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基與對硝基苯乙醛上的醛基脫水縮合還原後得(R) _2_對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇； 53、取代反應:將上述製得的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇與(Boc) 20反應，使(R) -2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基被(Boc)2O取代，得最終產物(R) -4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
2.根據權利要求1所述的(R)_4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，所述的步驟SI具體包括如下步驟:在氮氣的保護下，將對硝基苯乙醇與氧化劑加入溶劑中形成反應液，將反應液回流攪拌至反應完全，將反應完全後的反應液降至室溫，抽濾得濾餅及濾液，洗滌濾餅，合併、濃縮濾液得對硝基苯乙醛。
3.根據權利要求1或2所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，在步驟SI中所述的氧化劑為鄰碘醯苯甲酸、高錳酸鉀、二氧化錳、戴斯-馬丁氧化劑、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、氯鉻酸吡啶鹽、次氯酸鈉、氧氣、硝酸、三氧化二鋁中的一種或多種，所述的氧化劑與對硝基苯乙醇的摩爾比為(2 4):1。
4.根據權利要求1或2所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，在步驟SI中所述的溶劑為乙酸乙酯、1，4-二氧六環、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氫呋喃、甲苯中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的 (R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，所述的步驟S2具體包括如下步驟:在氮氣的保護下，將溶有步驟SI中製得的對硝基苯乙醛的溶劑滴加到(R) -2-氨基-1-苯乙醇中形成反應液，攪拌下將還原劑加入到反應液中，攪拌至反應完全，將飽和氯化銨水溶液滴加到反應完全的反應液中進行淬滅反應，再用水洗滌，分出有機相，將有機相干燥、濃縮得粗品，粗品重結晶得(R) -2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇。
6.根據權利要求1或5所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，步驟S2中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、異丙醇、1，4- 二氧六環、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、環己烷、水中的一種或多種。
7.根據權利要求1或5所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，步驟S2中所述的還原劑為硼氫化鈉、金屬鎳、氫氣、四氯化鈦、四氫鋁鋰、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼烷、四異丙基鈦中的一種或多種，所述的還原劑與(R)-2-氨基-1-苯乙醇的摩爾比為(I 3):1。
8.根據權利要求1所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，所述的步驟S3具體包括如下步驟:將步驟S2中製得的(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇溶於溶劑，攪拌下將(Boc) 20滴加到溶劑中，將反應液升至室溫，攪拌至反應完全，將反應完全的反應液直接濃縮得粗品，粗品重結晶得最終產物(R)_4-硝基苯乙基-(2-輕基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
9.根據權利要求1或8所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，步驟S3中所述的溶劑為四氫呋喃、1，4- 二氧六環、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、異丙醇、N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一種或多種。
10.根據權利要求1或8所述的(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，其特徵在於，步驟S3中所述的(Boc)2O與(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇的摩爾比為:(1 3):1。
全文摘要
本發明提供一種(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法，屬於藥物合成技術領域。它解決了現有技術中合成(R)-4-硝基苯乙基-(2-羥基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成方法產品收率低，需要柱層析分離，不適合大規模工業化生產的問題。該合成步驟包括1)將對氨基苯乙醇上的羥基氧化成醛基得對硝基苯乙醛；2)將(R)-2-氨基-1-苯乙醇還原胺化得(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇；3)用(Boc)2O取代(R)-2-對硝基苯乙胺基-1-苯乙醇上的氨基得最終產物。本發明的合成方法成產成本低，最終產品收率高，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07C271/14GK103232368SQ201310134678
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月18日 優先權日2013年4月18日
發明者胡凡, 王伸勇, 賈新贊, 王曉俊, 胡雋愷 申請人:蘇州永健生物醫藥有限公司