一種包含維生素D或其衍生物的半固體製劑的製備方法與流程

2023-12-09 02:30:21 2

本發明屬於藥物化學製備領域，具體涉及一種包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法。
背景技術：
：銀屑病，俗稱牛皮癬，頑固難治，目前尚無治癒方法，是當今世界皮膚科領域的重要研究課題，被世界衛生組織列為十大頑症之一，也是全世界皮膚科重點防治疾病之一；在銀屑病患者中，90%採用外用藥物治療，20%採用光療，5%進行系統治療，0.7%使用生物製劑治療；對於外用藥物的治療，該療法主要適用治療輕度-中度銀屑病患者，也可與其他療法聯用治療病情嚴重者。目前，治療銀屑病外用藥物，主要有維生素d類衍生物、糖皮質激素類、維a酸類、蒽林、角質脫剝劑等；糖皮質激素類、維a酸類和角質脫剝劑，因不良反應多、停藥易復發以及毒性副作用等，不適於患者長期使用；蒽林因其局部刺激作用和容易染色，不易被患者所接受；而維生素d類衍生物，不僅能夠調節體內鈣磷代謝，並且還協調著體內的免疫系統，影響細胞的分化，由於其對免疫系統的協調作用和影響細胞分化的作用，使得維生素d類衍生物在銀屑病治療領域得到了廣泛的應用，多個維生素d類衍生物被開發成外用製劑治療銀屑病，如卡泊三醇軟膏、骨化三醇軟膏以及他卡西醇軟膏等。維生素d衍生物活性較高，故其在製劑中的含量通常都非常低，多在0.0001~0.006%之間，這導致其在製劑製備過程不易混勻；而維生素d衍生物本身還具有光不穩定性和極易氧化等特點，因此，在較短時間的製備過程中，既要保證微量活性物質在基質中的均勻性，又要保證其在製劑過程中的穩定性、及在保存過程中的長期穩定性，使得維生素d衍生物半固體製劑的製備非常困難。為解決以上問題，最常用的方法為等量遞加法，過程為：將活性成分研細後，加入等量的基質中混勻，再加入與混合物等量的基質混勻，重複如此操作至全部組分混合完畢，且整個混勻過程需要真空或通氮氣；該方法的弊端在於：在活性成分含量非常低、製劑中活性成分和基質含量差別懸殊的時候，使重複加入基質的次數大幅增多；尤其活性成分是半固體製劑總量的百萬分之幾的時候，將需至少八千多次的等量添加基質；生產上有操作步驟繁瑣、生產時間長、過程控制複雜、設備和人力成本成倍加增等缺點；而生產步驟多、生產時間長，導致了活性成分的下降和雜質的產生；對藥品來說，活性成分的下降，會影響藥物的有效性；雜質的產生，將會影響藥物的安全性。專利cn200480013008.6公開了一種製備包含微量活性成分的製劑的方法，步驟如下：1）在塗有凡士林（基質）的容器中稱量活性成分；2）用另外的凡士林（基質）包封活性成分；3）將裝有活性成分和凡士林（基質）的容器引入到混合器中；4）在混合器中分散活性成分。該專利技術方案解決了等量遞加法中步驟多的缺點，同時，步驟3）中在包封了活性成分的容器裡引入混合器，保護了活性成分，避免發生光反應或氧化反應等不良反應；但該方案具有以下幾個缺點：①對混合設備要求過高(見專利cn200480013008.6的附圖1~9)，製備過程中不僅需不鏽鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等複雜設備；在步驟1）中的稱量容器結構複雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞用於不同操作步驟的轉換，同時需配備連鎖扣以便同步驟3）中用到的混合器結合；步驟3）和步驟4）用到的混合器需配備一定高度的杆和鎖扣以便帶動包封有活性成分的稱量容器旋轉；從該專利cn200480013008.6的附圖2~9可看出，這樣結構複雜的混合設備和生產設備，在市場上購買不到，只能專門定製，難以工業化生產，這將極大地提高了生產和運行成本；②混勻時間長：該方案的混勻時間，雖較等量遞加法稍有縮短，仍需將微量的活性物質分散至大量的基質中直至均勻；在該專利說明書披露的優選實施方案中，攪拌溫度為70~90℃，其混勻時間仍需3.5h~4.5h之久，實際操作時間將不少於該時間段。綜上可知，現有技術未能給包含微量且不穩定維生素d或其衍生物活性物質的半固體製劑製備提供一種簡單有效產業化生產方法。或操作步驟複雜，過程控制繁瑣，方法難以規模化生產，難以保證製劑的有效性和安全性。或混合設備結構配置複雜，同製藥行業一般半固體製劑所用設備截然不同，需專門定製和單獨運行，生產和運行成本高。因此，本領域中迫切需要開發出一種製備維生素d或其衍生物半固體製劑簡單有效產業化的生產方法，且同時能保證活性物質混合均勻性和製備及保存過程中的穩定性。技術實現要素：本發明提供了一種包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法，所述半固體製劑的活性物質含量不超過60ppm；在所述包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備過程中，將製備環境裡的光照強度控制在100lux以下、空氣中氧化性組分的含量調整到20%以下、溫度在60~90℃之間、微量活性物質首次攪拌混勻的速度在800~10000rpm的條件下，進行攪拌；首次基質的加入量控制在處方量2~40%的範圍，兩次添加基質，製備包含維生素d或其衍生物的半固體製劑；本發明提供的製備方法，減化了繁瑣的操作步驟，工業化生產具有易控性；摒棄了圓錐平截頭體和密封罩等複雜設備，採用簡單的攪拌設備即可操作，在保證藥物活性成分的混合均勻性的同時，減少了混合時間；降低了生產和運行成本，提高了生產效益。第一方面，本發明提供了一種包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法，所述的製備方法包括以下步驟：1）將所述半固體製劑總重量1~5ppm的維生素d或其衍生物與處方量2~40%的基質混合攪拌，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm；2）在步驟1）攪拌1min後，取混合物質在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，如無結晶出現，停止攪拌；如有結晶物質存在，繼續攪拌，攪拌時間不超過30min；3）在步驟2）製備的混合物中加入預處理過的混合基質繼續攪拌，製備得到包含維生素d或其衍生物的半固體製劑。在一些實施例中，所述步驟3）中預處理的混合基質，包含除步驟1）所用基質外剩餘處方量的基質；所述步驟3）混合基質的預處理條件為：在45~90℃條件下，將所述的混合基質進行攪拌，攪拌速度為20~100rpm，攪拌時間為5~60min。在一些實施例中，所述的半固體製劑為軟膏、乳膏、或凝膠。在一些實施例中，所述的維生素d或其衍生物選自：骨化三醇、西奧骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇、或氟骨三醇。第二方面，本發明提供了一種應用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法，所述方法包括以下步驟：（1）將半固體製劑總重量的1~5ppm的維生素d或其衍生物與處方量5~40%的基質混合攪拌，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間不少於1min；（2）在60~90℃條件下，將除步驟1）所用基質外剩餘處方量的基質，在20~200rpm條件下混合攪拌不少於5min；（3）在60~90℃條件下，將步驟2）製備的混合物加入到步驟1）製備的混合物中，在20~200rpm條件下攪拌不少於5min，製備得到包含維生素d或其衍生物的半固體製劑。在一些實施例中，在所述步驟（1）（或步驟（2）、或步驟（3））製備的混合物中還包含半固體製劑總重量0.0005~0.002%的捕獲自由基組分。在一些實施例中，所述捕獲自由基的組分為維生素e醇（酯）和（或）輔助組分，所述的輔助組分選自：茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿蔔素中的一種或多種。在一些實施例中，在所有所述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）可用於外用製劑的組分；所述可用於外用製劑的組分，優選為佔半固體製劑總重量0.0005%以上的抗氧化劑。在一些實施例中，所述步驟1）中的基質重量為處方量的5~20%；將所述的半固體製劑總重量1~5ppm的維生素d或其衍生物，替換為半固體製劑總重量40~60ppm維生素d或其衍生物。在一些實施例中，所述的製備方法在光照強度不超過100lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過100lux的環境下進行；更優選為，所述的製備方法在光照強度不超過100lux的環境和在氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下進行進行。第三方面，本發明提供一種藥物製劑包含上述的維生素d或其衍生物的半固體製劑。第四方面，本發明提供上述的包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的藥物在治療銀屑病中的應用。本發明所提供的包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法，具有以下優點：1）提供了一種新的包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法；2）繁瑣的傳統製備流程，或被簡化、或被剔除，簡化了製備操作，工業生產具有易控性；降低了混合過程中對生產設備的要求，降低了生產成本，提高了藥物製備的經濟效益；3）在保證半固體製劑活性物質的混合均勻性的同時，縮短了包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備時間。具體實施方式本文所公開的「範圍」以下限和上限的形式；可以分別為一個或多個下限，和一個或多個上限；給定範圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的；選定的下限和上限限定了特別範圍的邊界；所有可以這種方式進行限定的範圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個範圍；例如，針對特定參數列出了60-120和80-110的範圍，理解為60-110和80-120的範圍也是預料到的；此外，如果列出的最小範圍值1和2，和如果列出了最大範圍值3，4和5，則下面的範圍可全部預料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。在本發明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量範圍以及其優選範圍之間可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，除非有其他說明，「其組合」表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。在本發明中，除非有其他說明，所有「份」和百分數（%）都指重量百分數。在本發明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分數之和為100%。在本發明中，除非有其他說明，數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意實數組合的縮略表示，其中a和b都是實數。例如數值範圍「0-5」表示本文中已經全部列出了「0-5」之間的全部實數，「0-5」只是這些數值組合的縮略表示。在本發明中，除非有其他說明，整數數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意整數組合的縮略表示，其中a和b都是整數；例如整數數值範圍「1-n」表示1、2……n，其中n是整數。如果沒有特別指出，本說明書所用的術語「一種」指「至少一種」。如果沒有特別指出，本發明所述的百分數（包括重量百分數）的基準都是所述組合物的總重量。如果沒有特別指出，本發明提到的所有實施方式都是在自然光狀態下進行。在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指乾重。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方式可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特徵以及優選特徵可以相互組合形成新的技術方案。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進行，也可以隨機進行，但是優選是順序進行的；例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進行的步驟（b）和（a）；例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「包括」表示開放式，也可以是封閉式；例如，所述「包括」可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元件。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「基質」，表示半固體製劑中除藥物以外的賦形劑，本文所提到的「基質」包含但不限於：凡士林、液狀石蠟（或輕質液狀石蠟）、或卡波姆。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「空氣中氧化性組分的含量調整到20%以下」包括但不限於空氣中全部為氮氣。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「捕獲自由基」，包含但不限於抗氧化劑。在本發明中，如果沒有特別的說明，本文實施例中的具體數值以及具體物質可與本文描述部分的其他特徵結合；例如，若本文描述部分提到反應的溫度為60~90℃，而實施例提到的反應溫度為75℃，那麼可以認為本文已經具體公開了60~75℃的範圍，或者75~90℃的範圍，且該範圍可以描述部分的其他特徵結合起來形成新的技術方案。本發明第一個目的在於，本發明提供了一種包含維生素d或其衍生物的半固體製劑的製備方法，所述的製備方法包括以下步驟：1）將所述半固體製劑總重量1~5ppm的維生素d或其衍生物與處方量2~40%的基質混合攪拌，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm；2）在步驟1）攪拌1min後，取混合物質在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，如無結晶出現，停止攪拌；如有結晶物質存在，繼續攪拌，攪拌時間不超過30min；3）在步驟2）製備的混合物中加入預處理過的混合基質繼續攪拌，製備得到包含維生素d或其衍生物的半固體製劑。在優選實施例中，所述步驟1）中的基質含量為處方量的5~20%，所述步驟1）中的混合溫度為70~85℃。在優選實施例中，所述步驟1）中的基質含量為處方量的2%，3%，4%，5%，6%，7%，8%，9%，10%，11%，12%，13%，14%，15%，16%，17%，18%，19%，20%，21%，22%，23%，24%，25%，26%，27%，28%，29%，30%，31%，32%，33%，34%，35%，36%，37%，38%，39%或40%。在優選實施例中，所述步驟1)中的溫度選自：60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃。在優選實施例中，所述步驟1)中的攪拌速度也可為100~4000rpm；優選為1000~2000rpm；更優選為1000~1500rpm；也可是提高混合均勻性的其它攪拌速度。在優選實施例中，所述步驟3）中預處理的混合基質，包含除步驟1）所用基質外剩餘處方量的的基質；所述步驟3）混合基質的預處理條件為：在45~90℃條件下，將所述的混合基質進行攪拌，攪拌速度為20~100rpm，攪拌時間為5~60min。在優選實施例中，所述的半固體製劑為軟膏、乳膏、或凝膠。在優選實施例中，所述的維生素d或其衍生物選自：骨化三醇、西奧骨化醇、卡泊三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇、或氟骨三醇。本發明第二個目的在於，提供了一種應用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法，所述方法包括以下步驟：（1）將半固體製劑總重量的1~5ppm的維生素d或其衍生物與處方量5~40%的基質混合攪拌，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間不少於1min；（2）在60~90℃條件下，將除步驟1）所用基質外剩餘處方量的基質，在20~200rpm條件下混合攪拌不少於5min；（3）在60~90℃條件下，將步驟2）製備的混合物加入到步驟1）製備的混合物中，在20~200rpm條件下攪拌不少於5min，製備得到包含維生素d或其衍生物的半固體製劑。在一些實施例中，在所述步驟（1）（或步驟（2）、或步驟（3））製備的混合物中還包含半固體製劑總重量0.0005~0.002%的捕獲自由基組分。在一些實施例中，所述捕獲自由基的組分為維生素e醇（酯）和（或）輔助組分，所述的輔助組分選自：茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿蔔素中的一種或多種。在一些實施例中，在所有所述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）可用於外用製劑的組分；所述可用於外用製劑的組分，優選為佔半固體製劑總重量0.0005%以上的抗氧化劑。在一些實施例中，所述步驟1）中的基質重量為處方量的5~20%；將所述的半固體製劑總重量1~5ppm的維生素d或其衍生物，替換為半固體製劑總重量40~60ppm維生素d或其衍生物。在一些實施例中，所述的製備方法在光照強度不超過100lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過100lux的環境下進行；更優選為，所述的製備方法在光照強度不超過100lux的環境和在氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下進行。在優選實施例中，所述的方法在光照強度不超過100lux的環境和氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境下進行。在優選實施例中，所述的方法在所述的方法在光照強度不超過100lux的環境和空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境下進行。在優選實施例中，所述的維生素d或其衍生物，包含但不限於維生素d3或其衍生物。本發明第三個目的在於，本發明提供一種由上述的方法製備的維生素d或其衍生物的半固體製劑。本發明第四個目的在於，本發明提供一種藥物製劑含上述的維生素d衍生物的半固體製劑。本發明第五個目的在於，本發明提供上述方法製備的維生素d或其衍生物的半固體製劑在治療銀屑病中的應用。本發明第六個目的在於，本發明提供包含上述方法製備的包含所述維生素d或其衍生物的半固體製劑的藥物在治療銀屑病中的應用。如無具體說明，本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，可採用本領域中的常規方法，例如參考《中華人民共和國藥典》（中國醫藥科技出版社，2015年版）或按照供應商所建議的條件。如無具體說明，本發明的各種原料或設備等均可以通過市售得到；或根據本領域的常規方法製備得到。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。實施例1：製備包含1ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0001%的骨化三醇中，加入軟膏總重量的2%的輕質液狀石蠟，在90℃條件下4000rpm混合3min；取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取處方量的凡士林，在其中加入軟膏總重量0.0005%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在90℃條件下，20rpm攪拌30min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在90℃條件下，20rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.7%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例2：製備包含4ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0004%的骨化三醇中加入凡士林處方量的30%，在光照強度為0.1lux、通氮氧摩爾比例為40的氣體、和60℃條件下，6000rpm混合15min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取凡士林處方量的70%，在其中加入軟膏總重量8%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量0.001%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在60℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為40的氣體環境下，200rpm攪拌10min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在60℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為40的氣體環境下，200rpm攪拌60min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.6%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例3：製備包含4ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（5kg，下同）的0.0004%的骨化三醇和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中加入凡士林處方量的10%，在75℃、光照強度為90lux、和氮氧摩爾比例為9的氣體條件下，2000rpm混合8min；2)稱取凡士林處方量的90%，在其中加入軟膏總重量的2%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在75℃條件下，40rpm攪拌10min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在75℃條件下，100rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）95~105%之間，rsd=3.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例4：製備包含5ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（50kg，下同）的0.0005%的骨化三醇中加入凡士林處方量的43%，在光照強度為1lux、氮氧摩爾比例為100的氣體環境和85℃條件下，3000rpm混合25min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取凡士林處方量的57%，在其中加入軟膏總重量的7%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.001%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃條件下，30rpm攪拌10min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為1lux、和氮氧摩爾比例為100的氣體環境下，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.1%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例5：製備包含3ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入軟膏總重量的18%的輕質液狀石蠟，90℃條件下800rpm混合15min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取處方量凡士林，在其中加入軟膏總重量的0.0009%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在45℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為100的氣體環境下，180rpm攪拌60min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃條件下，60rpm攪拌20min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求。實施例6：製備包含3ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入基質（80%重量份的凡士林和20%重量份的液狀石蠟）處方量的20%，在光照強度為10lux、通氮氧摩爾比為20的氣體、和85℃條件下，10000rpm混合1min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取基質（80%重量份的凡士林和20%重量份的液狀石蠟）處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的0.0009%維生素e醇（cas號：10191-41-0）與茶多酚的混合物（任意比混合），在85℃條件下，30rpm攪拌20min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃條件下，40rpm攪拌40min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=1.7%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例7：製備包含2ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（5kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入凡士林處方量的8%；在光照強度為100lux，70℃，氮氧摩爾比為6的大氣環境下10000rpm混合5min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取凡士林處方量的92%，在其中加入軟膏總重量的12%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在60℃條件下，150rpm攪拌50min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在60℃條件下，200rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.4%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例8：製備包含5ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0005%的骨化三醇和軟膏總重量的0.001%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中加入凡士林處方量的10%，光照強度為10lux，空氣密度為1.29kg/m3的大氣環境下，90℃條件下4000rpm混合5min；2)稱取凡士林處方量的90%，在其中加入軟膏總重量的2%液狀石蠟，在75℃條件下，20rpm攪拌10min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在光照強度為10lux、空氣密度為1.29kg/m3的大氣環境下、和75℃條件下，40rpm攪拌40min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）95~105%之間，rsd=3.4%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例9：製備包含2ppm骨化三醇的軟膏1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入凡士林處方量的35%；在60℃通氮氧比例為3.7的氣體環境下4000rpm混合30min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取凡士林處方量的65%，在其中加入軟膏總重量的6%的輕質液狀石蠟、和軟膏總重量的0.0009%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）與β-胡蘿蔔素的混合物（混合比例為任意比例），在60℃條件下，180rpm攪拌30min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在60℃條件下，200rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.6%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例10：製備包含40ppm卡泊三醇的軟膏1)在佔軟膏總重量（8kg，下同）0.004%的卡泊三醇中加入凡士林處方量的20%，在85℃光照強度為1lux條件下，1000rpm混合10min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；2)稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的5%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃條件下，30rpm攪拌20min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃條件下，40rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含卡泊三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例11：製備包含60ppm卡泊三醇的軟膏1)在軟膏總重量（9kg，下同）的0.006%的卡泊三醇中加入凡士林處方量的14%，在75℃和光照強度為1lux的條件下，2000rpm混合5min；2)稱取凡士林處方量的86%，在其中加入軟膏總重量的7%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.001%維生素e醇（cas號：10191-41-0）和茶多酚混合物（混合比例為任意比例），在光照強度為1lux和75℃條件下，40rpm攪拌20min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，加入軟膏總重量的0.001%抗氧劑維生素e醇，在光照強度為1lux和75℃條件下，100rpm攪拌20min，得到混合均勻的包含卡泊三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.5%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例12：製備包含55ppm卡泊三醇的軟膏1)在軟膏總重量（7kg，下同）0.0055%的卡泊三醇和軟膏總重量的0.0015%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中加入軟膏總重量的7%液狀石蠟，在光照強度為0.1lux，空氣密度為0.89kg/m3，85℃條件下3000rpm混合5min；2)稱取處方量的凡士林，在85℃條件下，30rpm攪拌40min；3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃條件、光照強度為10lux、且通氮氧摩爾比為100的氣體環境中，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的含卡泊三醇的軟膏；4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到卡泊三醇的含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.9%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。實施例13：本發明和最接近現有技術的對比將本發明的實施例1~12和最接近的現有技術cn200480013008.6中公開的製備方法的比較，結果如下：指標本發明實施例1~12cn200480013008.6設備要求設備要求低，製劑領域常見設備即可需平截頭圓錐型容器、密封罩等複雜設備，需單獨加工定製攪拌時間不超過95min210~240min工藝流程工藝流程簡化：見實施例1~12中任一實施例步驟繁瑣：見專利cn200480013008.6說明書第5頁1~8段使用傳統方法製備維生素d或其衍生物半固體製劑，需平截頭圓錐型容器和密封罩等複雜製備(見專利cn200480013008.6的附圖1~9)，生產上需特別定製這些設備，這將影響維生素d或其衍生物半固體製劑工業化生產上的應用，大大提高了維生素d或其衍生物半固體製劑的生產和運行成本；而採用實施例1~12所提供的維生素d或其衍生物半固體製劑的製備方法，使用製藥領域常見的攪拌設備，即可完成半固體製劑製備過程中所需的攪拌操作，這摒棄了傳統方法所需的定製設備，進而大大降低產業化的生產和運行成本。傳統的維生素d或其衍生物半固體製劑的製備方法（見專利cn200480013008.6），攪拌時間達3.5h以上；而採用實施例1~12所述方法，攪拌時間不超過95min；因此，採用實施例1~12所述方法，有效節省了維生素d或其衍生物半固體製劑製備的生產時間。現有的維生素d或其衍生物半固體製劑的製備方法，或工藝複雜，流程繁瑣；或凡士林添加次數繁多；而採用實施例1~12提供方法，簡化了操作流程，基質添加次數大幅減少，提高了維生素d或其衍生物半固體製劑工業化生產過程的生產效率。採用實施例1~12提供的方法，在優化的光照強度和氣體條件下，可有效維護製備的半固體製劑中維生素d或其衍生物含量的穩定性。實施例1~12的方法製備的維生素d或其衍生的半固體製劑，可應用於銀屑病等皮膚病的治療。以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並非用以限定本發明的實質技術內容範圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義於申請的權利要求範圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求範圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋於該權利要求範圍之中。在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣；此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。當前第1頁12