四環雜環化合物和其治療病毒疾病的使用方法
2023-12-09 01:25:06 2
四環雜環化合物和其治療病毒疾病的使用方法
【專利摘要】本發明涉及用作C型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制劑的式(I)的化合物、這種化合物的合成方法以及這種化合物抑制HCVNS5B聚合酶活性、治療或預防HCV感染和在基於細胞的系統中抑制HCV病毒複製和/或病毒產生的用途。
【專利說明】四環雜環化合物和其治療病毒疾病的使用方法
發明領域
[0001]本發明涉及新的四環雜環化合物、含有至少一種四環雜環化合物的組合物和使用這種四環雜環化合物來治療或預防患者HCV感染的方法。
[0002]發明背景
C型肝炎病毒(HCV)感染在相當大數量的感染個體中是引起慢性肝病的嚴重健康問題，例如肝硬化和肝細胞癌。HCV感染的現行療法包括:用重組幹擾素-α單獨的或與核苷類似物利巴韋林聯合的免疫治療方法。
[0003]一些病毒編碼的酶是治療幹預的假定靶向，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3，胺基酸殘基1-180)、解旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)和依賴於RNA的RNA聚合酶(NS5B)。
[0004]例如，Behrens等人在 EMBO J.15 (I) 12-22 (1996)中描述了 HCV NS5B 聚合酶。已知的是，NS5B活性的拮抗劑是HCV複製的抑制劑。參見，Carroll等人J Biol.Chem.278(14) 11979-84(2003)。
[0005]對於治療HCV感染的有效療法，還有明顯和長久以來感到的的需要。具體地說，還需要研發選擇性抑制HCV病毒複製和用於治療HCV感染患者的化合物。
[0006]本發明概述
在一方面，本發明提供了式(I)的化合物
【權利要求】
1.下式的化合物:
2.權利要求1的化合物，其中R2是-C(O) NH- (C1-C6烷基)。
3.權利要求1或2的化合物，其中R9和Rw各自獨立地是C1-C6烷基。
4.權利要求1-3的任一項的化合物，其中R1在每次出現時是滷素。
5.權利要求1-4的任一項的化合物，其中Q是Ql，A是苯基，W是N，Y在每次出現時是CH0
6.權利要求1的化合物，具有下式:
7.權利要求6的化合物，其中 V是 N 或-C(R4)-; R^F; R4是H或Cl ; R5代表單一和任選的F取代基； R8是H、甲基或環丙基； R9和Rltl各自是甲基。
8.權利要求7的化合物，其中L和V各自是-CH-，X是-CH2-0-。
9.權利要求1的化合物，具有下式:
10.權利要求1的化合物，其是上述說明書中化合物編號1-211的任何一個化合物，或其可藥用鹽。
11.藥物組合物，其含有:⑴藥用載體，和(ii)有效量的權利要求1-10的任一項的化合物或其可藥用鹽。
12.權利要求11的藥物組合物，進一步含有選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二個治療劑。
13.權利要求12的 藥物組合物，其中第二個治療劑選自:HCVNS3和NS3/4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑。
14.權利要求1-10的任一項的化合物或其可藥用鹽在製備藥物中的用途，該藥物在需要其的患者中用於抑制HCV NS5B活性，或用於預防和/或治療HCV感染。
15.治療感染HCV的患者的方法，該方法包括:給予患者權利要求1-10的任一項的化合物或其可藥用鹽，其數量是預防和/或治療患者的HCV感染的有效量。
16.權利要求15的方法，進一步包括:給予所述患者有效量的至少一種第二個治療劑，其中第二個治療劑選自HCV NS3和NS3/4A蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑。
【文檔編號】A61P31/14GK103906512SQ201280050985
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年8月20日 優先權日:2011年9月8日
【發明者】C.C.麥科馬斯, N.J.利弗頓, J.哈伯曼, U.科赫, F.納耶斯, P.李, X.彭, R.索爾, H.吳, A．帕拉尼, S.何, X.戴, H.劉, Z.賴, C.倫頓, D.肖, N.佐爾恩, R.納貢 申請人:默沙東公司, Msd義大利有限公司