滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及製備方法和應用的製作方法

2023-12-09 01:57:31 2

專利名稱：滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，進一步涉及上述滷代吡咯取代 的2-吲哚滿酮鹽的製備方法和應用，屬於醫學科學和化學合成技術領域。
Simitinib作為一個多靶點特異性抗腫瘤藥物於2006年為美國FDA作為治療晚期 腎細胞腎癌和胃腸道基質細胞瘤二個適應症，同時被批准上市，受到了廣泛的注意，近年來 的臨床和基礎研究顯示了它對非小細胞肺癌、卵巢癌、髓細胞白血病等的療效，尤其是它和 細胞毒類抗腫瘤藥物、放療、單克隆抗體藥物等聯合治療，取得了明顯效果而備受矚目。但 是臨床研究也顯示出Simitinib這一類靶點特異性抗腫瘤藥物的不足之處，首先是它們的 抗腫瘤作用尚不是很強，另外，它們的抗癌譜較窄，特別是在臨床上顯示了用這類藥物治療 後腫瘤的復發率較高，產生耐藥的可能性很大，而且靴點特異性抗腫瘤藥物也有著許多的 副作用，其中一些副作用是不同於一般的細胞毒類藥物的副作用。
中國專利CN101440086A公開了滷代吡咯取代的吲哚滿酮(II)以及合成方法，該 化合物體內療效較為突出，但體外溶解度低，體內生物利用度也較低。發明內容
本發明的目的是公開一種滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，用這種鹽製備抗腫瘤 藥物具有多靶點特異性同時可以克服體外溶解度差，體外無明顯抗腫瘤作用，體內生物利 用度較低的缺點，使療效和毒性進一步改善。
本發明的另外一個目的是提供上述鹽的製備方法，及其應用。
為達上述目的，本發明的滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，如式(I)所示
權利要求
1. 一種滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽，其特徵在於該鹽具有如式(I)所示的結構
2. 一種如權利要求1所述的滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的製備方法，其特徵在於 將如式(II)所示的化合物作為原料，將乙醇、甲醇或丙酮作為溶劑，先量取溶劑的用量為 式(II)摩爾量的10 150倍；HX的加入量是式(II)摩爾量的0. 8 1. 2倍，然後將它們 加入反應器中，在0 70°C下，反應2 6小時，製得如式(I)所示的滷代吡咯取代的2-吲 哚滿酮鹽。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的HX為市售的試劑級氫溴酸、鹽酸、硫 酸、亞硫酸、磷酸、硼酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、苯甲酸、乳酸、檸檬酸、L-蘋果酸、馬 來酸、富馬酸或L-酒石酸。
4.如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的溶劑為市售的試劑級溶劑乙醇、甲醇 或丙酮。
5.一種如權利要求1所述的滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽的應用，其特徵在於該滷 代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽作為製備抗腫瘤藥物的應用。
全文摘要
本發明涉及一種滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽以及製備方法和應用。該鹽具有如式(I)所示的結構。本發明的製備方法是將如式(II)所示的化合物與酸(HX)放在溶劑中進行反應即可得到如式(I)所示的滷代吡咯取代的2-吲哚滿酮鹽。本發明的鹽在水和乙醇中溶解性好，並且在動物體內具有良好的生物利用度，適用於開發治療抗腫瘤藥物的常規製劑以及作為藥物的用途。用本發明製備的這種鹽製備抗腫瘤藥物，具有多靶點特異性同時可以克服體外溶解度差，體外無明顯抗腫瘤作用，體內生物利用度較低的缺點，使療效和毒性進一步改善。
文檔編號C07D403/06GK102030741SQ20091019662
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月28日 優先權日2009年9月28日
發明者孫洋君 申請人:上海朗萊醫藥科技中心