一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部外用貼片劑的製作方法

2023-12-09 01:38:11 3

一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部外用貼片劑的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部外用貼片劑。本發明提供了一種局部給藥的外用製劑，其是在柔軟的背襯上層壓粘合劑層的外用製劑，其中所述粘合劑層含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS）、增粘劑樹脂和軟化劑，並且在其中混合作為有效成分的利多卡因。本發明提供的製劑與現有技術相比，增加了藥物的透皮吸收速率，其能夠滲透完整皮膚達到真皮層實現淺表鎮痛，較短時間即可發生應用效應，藥物更快的發揮局部麻醉作用，起效快，效果好。
【專利說明】一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部外用貼片劑

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種局部麻醉用外用貼片劑，具體涉及一種含有利多卡因或其藥用鹽 的局部麻醉外用貼片劑及其製備方法。

【背景技術】
[0002] 疼痛是人體一種固有的主觀感受，它不僅僅是一種簡單的感覺，同時還是具有感 受、情感、認知和行為的綜合反應過程。兒童的疼痛是指發生在兒童的個體感到或自述出現 嚴重的不舒適的感覺。抽血和靜脈插管最常造成住院兒童疼痛，加之對麻醉、醫護人員的恐 懼，往往哭鬧、不合作，儘管醫療準則推薦在靜脈插管前可採用局麻，然而臨床上目前使用 的多為軟膏劑、液體製劑，在使用軟膏劑或是液體製劑時有汙染手指、給藥後弄髒衣服等缺 點，結果會導致給藥部位之外的皮膚或黏膜接觸藥物，使該部位感覺麻痺等不適情況。因 此，需要提供在局部有很好止痛療效新劑型的藥物，實現手術過程中患兒無痛、無恐懼，對 傷害性刺激遺忘，抑制惡性反射。
[0003] 近年來通過經皮給藥的途徑的進行局部麻醉的外用貼劑引起了人們的關注，迄今 為止進行了多次的嘗試。
[0004] 例如，專利文獻1 (申請公布號CN 101966170 A)中所記載的複方利多卡因貼片需 要先製備複方利多卡因乳液藥劑，然後製備貼附和封蓋部分，貼附部分由環狀泡棉膠帶吸 水纖維片和襯墊經熱合、膠粘而成，製備工藝較複雜、繁瑣，實現工業化生產較困難。專利 文獻2 (申請公布號CN 101861148 A)中所記載的一種含有利多卡因乳酸鹽作為主要活性 成分的經皮吸收製劑，利用乳酸來抑制利多卡因的晶體析出，在實施例用到溶劑塗布法和 熱熔塗布法，若使用溶劑塗布法在製備過程中則會使用大量的有機試劑，如果有機試劑回 收不完全則會對環境造成很大的汙染；使用熱熔塗布法，則需要對加熱的溫度控制及其嚴 格，因為乳酸在常壓下加熱會分解，以致乳酸量降低，從而可能導致利多卡因的晶體析出。
[0005] 目前市售的利多卡因局麻外用貼片劑為日東電工製藥生產的利多卡因含量為60% 的製劑，但是存在藥物含量過大、製劑穩定性不好、藥物易結晶析出、在麻醉淺表皮膚的同 時會有藥物經皮進入到血液中為患者帶來心悸、低血壓、心律失常、心動過緩、傳導阻滯;驚 厥、耳鳴、欣快、頭暈、噁心、嘔吐、疲倦、感覺異常、肌顫、焦慮、復視、呼吸抑制等一系列副作 用的問題，同時，藥物含量過多造成了大量的浪費、生產成本高、廢棄的貼片劑由於含有高 濃度的藥量會產生很大的風險，藥物含量過大會導致藥物在基質中出現過飽和的現象，經 時存放穩定性差。本發明人通過潛心研究發現了一種特殊的基質組成，該基質組分可以將 主藥的含量降至5%-10%的，同時，藥物濃度比市售品60%的藥物濃度在相同時間釋放度高， 體外皮膚透過量高，能夠快速起效，由於藥物含量低，大大降低了藥物入血所帶來的一些列 副作用，在保證麻醉效果的同時，本品減少了主藥的用量，降低了成本，減少了主藥的副作 用，同時降低了使用完畢後的貼片中主藥成分對環境的破壞。同時本製劑工藝已於實現工 業化放大生產，且本工藝製得的製劑經穩定性考察，顯示各項指標均未發生明顯變化，產品 質量穩定，說明該製劑的配方和工藝合理、穩定。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的，即解決的問題利多卡因局部麻醉貼劑生產工藝繁瑣、抑制利多卡 因結晶析出的問題，目的是得到含有更少量或更低濃度的利多卡因、皮膚刺激性小、起效 快、粘性適宜、實用性好、其他副作用小的局部麻醉外用貼劑。
[0007] 本發明通過以下技術方案實現： 一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及其製備方法，其是在柔軟的背 襯上層壓粘合劑層的局部用貼片劑，所述粘合劑層含有按重量百分比計10?50重量％的 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS、20?50重量％的增粘樹脂、10?50重量％的 軟化劑、抗氧劑、填充劑、作為有效成分的利多卡因5?10重量％ ;其中SIS的具體型號為 JSR5505P或JSR5000中的1種或2種的混合物。
[0008] 其中，所述粘合劑層含有按重量百分比計為1?5 %的L-薄荷醇。
[0009] 其中，所述增粘樹脂為脂環族飽和烴樹脂或萜烯樹脂和氫化松香甘油酯的混合 物，二者按重量份計的比例為1:1?10:1。
[0010] 其中，所述軟化劑為液體石蠟或液體石蠟和聚丁烯的混合物，二者按重量份計的 比例為3:1?10:1。
[0011] 其中，所述抗氧劑包括2, 6-二叔丁基對甲苯酚BHT或維生素 E中的任意一種。
[0012] 其中，所述填充劑包括二氧化鈦、二氧化矽、氧化鋅、碳酸鈣、高嶺土中一種或二種 以上的混合物。
[0013] 製備權利含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑的製備方法，含有如下 步驟： (1) 取處方量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS的具體型號為JSR5505P或 JSR5000、增粘樹脂、軟化劑、L-薄荷醇、抗氧劑和充填劑，控制溫度為120°C -200°C，加熱溶 解，攪拌混合均勻製得膏體A ; (2) 將主藥溶解於上述膏體A中，攪拌混合均勻製得膏體B ; (3) 將膏體B均勻塗布在聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與作為製劑背襯的針織布或 是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0014] 其中，PET膜為矽處理的膜。
[0015] 其中，加熱溶解的溫度為150°C -180°C。
[0016] 其中，利多卡因藥用鹽包括利多卡因鹽酸鹽或利多卡因碳酸鹽。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017] 圖1實施例1、3及比較例1對去毛的巴馬小型豬的腹部皮膚透過性對比圖。
[0018] 圖2實施例1、3及比較例1對體外仿人皮Strat- Membrane的透過性對比圖。
[0019] 圖3實施例1、3及比較例1在pH4. 0緩衝液溶中體外累計釋放度的對比圖。
[0020] 圖4實施例1、3及比較例1鋼粘附性180°剝離力試驗結果對比圖（圖譜從上至下 為實施例3結果圖、實施例1結果圖、比較例4結果圖）。 實施例
[0021] 下面通過實施例、比較例以及試驗實施例進一步說明本發明。然而應當理解本發 明並不限於這些實施例。
[0022] 實施例1 取重量百分比為35. 9%的型號為JSR5505P的SIS、18%的萜烯樹脂、4%的氫化松香甘 油酯、25%的液體石蠟、0. 1%的BHT、5%的聚丁烯、2%的L-薄荷醇至混合罐中，控制溫度為 120°C，加熱溶解，攪拌混合均勻製得膏體；將10%的利多卡因溶解於上述膏體中，攪拌混合 製得含藥膏體；將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與作 為製劑背襯的針織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0023] 實施例2 取重量百分比為25%的型號為JSR5505P的SIS和25%型號為JSR5000的SIS、16%的 萜烯樹脂、4%的氫化松香甘油酯、15%的液體石蠟、0. 1%的BHT、5%的聚丁烯、3%的L-薄荷 醇至混合罐中，控制溫度為150°C，加熱溶解，攪拌混合均勻製得膏體；將6. 9%的利多卡因 溶解於上述膏體中，攪拌混合製得含藥膏體；將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二 甲酸乙二醇酯PET膜上，與作為製劑背襯的針織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸， 即得所要製劑。
[0024] 實施例3 取重量百分比為23. 9%的型號為JSR5505P的SIS、36%的萜烯樹脂、4%的氫化松香甘油 酯、20%的液體石蠟、0. 05%維生素 E、2%聚丁烯、4% L-薄荷醇、0. 05%的氫氧化鈣至混合罐 中，控制溫度為150°C，加熱溶解，攪拌混合均勻製得膏體；將10%的利多卡因溶解於上述膏 體中，攪拌混合製得含藥膏體；將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯 PET膜上，與作為製劑背襯的針織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0025] 實施例4 取重量百分比為15%的型號為JSR5505P的SIS和25%的型號為JSR5000的SIS、30% 的脂環族飽和烴樹脂、20%的液體石蠟、0. 1%的BHT、2% L-薄荷醇至混合罐中，控制溫度為 200°C，加熱溶解，攪拌混合均勻製得膏體；將7. 9%的利多卡因溶解於上述膏體中，攪拌混 合製得含藥膏體；將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與 作為製劑背襯的針織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0026] 實施例5 取重量百分比為31. 9%的型號為JSR5000的SIS、24%的萜烯樹脂、8%的氫化松香甘油 酯、26%的液體石蠟、0. l%gBHT、5% L-薄荷醇至混合罐中，控制溫度為120°C，加熱溶解，攪 拌混合均勻製得膏體；將5%的碳酸利多卡因溶解於上述膏體中，攪拌混合製得含藥膏體； 將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與作為製劑背襯的針 織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0027] 實施例6 取重量百分比為30. 9%的型號為JSR5505P的SIS、24%的萜烯樹脂、8%的氫化松香甘 油酯、26%的液體石蠟、0. 1%的BHT、2%的L-薄荷醇至混合罐中，控制溫度為180°C，加熱溶 解，攪拌混合均勻製得膏體；將9%的鹽酸利多卡因溶解於上述膏體中，攪拌混合製得含藥 膏體；將含藥膏體均勻塗布在經矽處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與作為製劑背 襯的針織布或是無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
[0028] 比較例1 作為比較例1的貼劑，使用含有60%的利多卡因貼劑的市售品（日東電工的商標)。
[0029] 試驗例1結晶析出試驗 對於上述實施例1?6和比較例1中獲得的各製劑，裁成適當尺寸的長方形，用紙鋁塑 袋進行包裝。在該狀態下，在相同的溫度條件下保存該層壓紙鋁塑袋，通過目視和顯微鏡觀 察粘合劑層隨時間的變化，觀察作為有效成分的利多卡因向粘合劑層中的結晶析出狀態。
[0030] 其結果如表1所示。
[0031] 表1結晶析出試驗結果

【權利要求】
1. 一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及其製備方法，其是在柔軟 的背襯上層壓粘合劑層的局部用貼片劑，其特徵在於：所述粘合劑層含有按重量百分比計 10?50重量％的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物SIS、20?50重量％的增粘樹脂、 10?50重量％的軟化劑、抗氧劑、填充劑、作為有效成分的利多卡因5?10重量％ ;其中 SIS的具體型號為JSR5505P或JSR5000中的1種或2種的混合物。
2. 根據權利要求1所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及其 製備方法，其特徵在於：所述粘合劑層含有按重量百分比計為1?5 %的L-薄荷醇。
3. 根據權利要求1或2所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及 其製備方法，其特徵在於：所述增粘樹脂為脂環族飽和烴樹脂或萜烯樹脂和氫化松香甘油 酯的混合物，萜烯樹脂和氫化松香甘油酯按重量份計的比例為1:1?10:1。
4. 根據權利要求1或2所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及 其製備方法，其特徵在於：其特徵在於：所述軟化劑為液體石蠟或液體石蠟和聚丁烯的混 合物，液體石蠟和聚丁烯的混合物中二者按重量份計的比例為3:1?10:1。
5. 根據權利要求1或2所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及 其製備方法，其特徵在於：所述抗氧劑包括2, 6-二叔丁基對甲苯酚BHT或維生素 E中的任 意一種。
6. 根據權利要求1或2所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑及 其製備方法，其特徵在於：所述填充劑包括二氧化鈦、二氧化矽、氧化鋅、碳酸鈣、高嶺土中 一種或二種以上的混合物。
7. -種製備權利要求1所述的含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑的制 備方法，含有如下步驟： 取處方量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂、軟化劑、L-薄荷醇、抗 氧劑和充填劑，控制溫度為120°C -200°C，加熱溶解，攪拌混合均勻製得膏體A ; 將主藥溶解於上述膏體A中，攪拌混合均勻製得膏體B ; 將膏體B均勻塗布在聚對苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，與作為製劑背襯的針織布或是 無紡布貼合後，裁斷成設定的尺寸，即得所要製劑。
8. 根據權利要求7所述的製備含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑的制 備方法，其特徵在於PET膜為矽處理的膜。
9. 根據權利要求7所述的製備含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑的制 備方法，其特徵在於加熱溶解的溫度為150°C _180°C。
10. 根據權利要求1至9所述的一種含有利多卡因或其藥用鹽的局部麻醉外用貼片劑 及其製備方法，其特徵在於所述利多卡因藥用鹽包括利多卡因鹽酸鹽或利多卡因碳酸鹽。
【文檔編號】A61K47/32GK104188939SQ201410411547
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月20日 優先權日:2014年8月20日
【發明者】申桂芬, 孫立欣, 張麗梅, 肖萱, 周麗瑩, 劉玉靜 申請人:北京泰德製藥股份有限公司