預防和/或治療肥胖症的藥物的製作方法

2023-12-08 22:44:26 1

專利名稱：：預防和/或治療肥胖症的藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及以選自氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酉旨、它們的溶劑合物和水合物中的物質為有效成分的用於預防和/或治療肥胖症的藥物。
背景技術：
：隨著流行病學調查、脂肪學以及相關的腦科學的迅速發展等，肥胖症是許多疾病發病的基礎這一事實變得越來越明朗。其中，人們也已經知道伴隨著肥胖症而引發的糖尿病、高血壓、高血脂症在一個人的體內重複出現，是引發動脈硬化性疾病的非常危險的誘因。這種病症稱為代謝症候群，現在正引起國內外的注意(非專利文獻l)。由日本內科學會等8個學會的委員所組成的代謝症候群診斷基準討論委員會於2005年4月發表了"代謝症候群的定義及診斷基準"，其中指出，在構成代謝症候群的因素中，內臟脂肪的蓄積起主要作用，從而成為此診斷基準的必須項目(非專利文獻2)。這是因為根據國內外的臨床試驗已經證實內臟脂肪所分泌的生理活性物質的異常亢進和脂聯素的降低等，使高血壓、高甘油三酯血症、低HDL膽固醇血症、高血糖等多種危險因素在一個人的體內重複聚集，這與心血管疾病的發病密切相關。從預防醫學的觀點來看，內臟脂肪的蓄積也成為治療重點的目標。另外，日本國的肥胖症在比例和發病的定義上與歐美相比是不同的。在日本，體重指數(BMI，bodymassindex)超過30kg/m2的肥胖症人群的比例不到總人口的3%，比歐美的比例少一位數字。與此相反，由肥胖而引起的糖尿病和高血脂症的發病率卻與歐美相當，這與前文所述的不到3%的數字是不相稱的。考慮到這樣的流行病學的發現，要將肥胖症作為醫學上正確的治療對象，有必要考慮內臟脂肪蓄積的多與少(非專利文獻l)。據報導，具有以下式2O^CH2CH2COOH所表示的鹽酸沙格雷酯為代表的特定結構的氨基烷氧基聯苄類化合物對5HT2受體顯示出高度的選擇性，並且對血壓基本上沒有影響，而且也基本上沒有嚴重的副作用，是一種安全性高的藥物。目前，已經知道鹽酸沙格雷酯對腦循環障礙、缺血性心臟病、末梢循環障礙等疾病中由血栓生成以及血管收縮產生的各種微循環障礙具有改善效果(專利文獻1)。近年來己有報導，鹽酸沙格雷酯在糖尿病大鼠中可以改善胰島素的耐受性、降低血糖值、減少體重(非專利文獻3)。但是，到目前為止，鹽酸沙格雷酯可以用作預防和/或治療肥胖症的藥物還不為人們所知。專利文獻l:日本特開平2-304022號公報非專利文獻1:日本肥満學會誌，第12巻，臨時增刊，2006:pl-3非專利文獻2:日本內科學會雑誌，第94巻，第4期，2005:pl88-203非專禾U文獻3:JCardiovascPharmacol,43(2),2004:p266-270
發明內容發明所要解決的問題本發明的目的是提供選自氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質的新用途。解決問題的手段為了解決上述問題，本發明人經過深入研究，結果發現氨基烷氧基聯苄類化合物可作為有用的預防和/或治療肥胖症的藥物。基於以上發現完成本發明。，艮P，本發明的主要內容如下。[1]一種預防和/或治療肥胖症的藥物，該藥物以選自下列通式(l)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質作為有效成分。formulaseeoriginaldocumentpage6(1)式中，Ri表示氫原子、滷素原子、具有15個碳原子的烷氧基、或者具有26個碳原子的二烷基氨基，W表示氫原子、滷素原子或具有15個碳原子的垸氧基，W表示氫原子、羥基、-O-(CH丄-COOH(式中，n表示15的整數)，或-0-C0-(CH2)廣C00H(式中，l表示1~3的整數)，R"表示-N(R"(R6)(式中，W和W各自獨立地表示氫原子或具有18個碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有35個碳原子的亞烷基)，m表示05的整數。[2]—種預防和/或治療肥胖症的藥物，該藥物以選自下式(2)所表示的氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質作為有效成分。formulaseeoriginaldocumentpage6(2)0^CH2CH2C00H[3]—種預防和/或治o療肥胖症的藥物，該藥物以選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質作為有效成分。formulaseeoriginaldocumentpage6[4]如上述[2]或[3]所述的預防禾D/或治療肥胖症的藥物，其中該藥物為鹽酸鹽的形式。[5]如上述[l][4]中任意一項所述的預防和/或治療肥胖症的藥物，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪的增加。[6]如上述[l][5]中任意一項所述的預防和/或治療肥胖症的藥物，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有代謝症候群。[7]如上述[6]所述的預防和/或治療肥胖症的藥物，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪症候群或代謝異常症候群。[8]如上述[l][5]中任意一項所述的預防和/或治療肥胖症的藥物，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有糖尿病、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞症。[9]如上述[8]所述的預防和/或治療肥胖症的藥物，其特徵在於，所述慢性動脈閉塞症為閉塞性動脈硬化症或Buerger氏病。[10]選自上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯節類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途。[11]選自上式(2)所表示的氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途。[12]選自上式(3)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途。[13]如上述[11]或[12]中任意一項所述的用途，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。[14]如上述[10][13]中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪的增加。[15]如上述[10][14]中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有代謝症候群。[16]如上述[15]所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪症候群或代謝異常症候群。[17]如上述[10]~[14]中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有糖尿病、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞症。[18]如上述[17]所述的用途，其特徵在於，所述慢性動脈閉塞症為閉塞性動脈硬化症或Buerger氏病。發明的效果根據本發明，可以提供一種預防和/或治療肥胖症的藥物。此外，根據本發明，也提供一種預防和/或治療伴隨有肥胖症的疾病的藥物。圖1示出4周後各組的體重。圖2示出4周後各組的腸繫膜脂肪率(腸繫膜脂肪重量/體重，Mesentericfatweight/Bodyweight)。圖3示出4周後各組的皮下脂肪率(皮下脂肪重量/體重，Subcutaneousfatweight/Bodyweight)。具體實施方式以下詳細說明本發明。本發明的預防和/或治療肥胖症的藥物中含有選自上述通式(l)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質作為有效成分。W表示氫原子；氯原子、氟原子等滷素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有15個碳原子的烷氧基；二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有2~6個碳原子的二垸基氨基。W表示氫原子；氯原子、氟原子等卣素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等具有1~5個碳原子的烷氧基。R3表示氫原子；羥基；-0-(CH2)2-COOH、-0-(CH2)3-COOH等-0-(CH2VCOOH(式中，n表示1~5的整數)；-0-CO-(CH2)2-COOH、-0-CO-(CH2)3-COOH等-0-CO-(CH2)廣COOH(式中，1表示13的整數)。W表示氨基，或者諸如甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、己基氨基、庚基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等具有12個其碳原子數為1~8的垸基的氨基，或者表示諸如氮雜環丁烷-l-基、哌啶-l-基、3-羧基哌啶-l-基等的環上可以由羧基取代的46元氮雜環烷基。在上述通式(l)所包含的化合物中，一些本發明優選使用的化合物如表1所示。表1tableseeoriginaldocumentpage9formulaseeoriginaldocumentpage10其中，優選在苯基的2位上結合有氨基烷氧基-00!20:(113)11-((:112)1-114的化合物。另外，Ri優選為氫原子、具有1~5個碳原子的垸氧基，或者具有26個碳原子的二垸基氨基，RM尤選為氫原子，R"尤選為具有至少1個其碳原子數為1~8的烷基的氨基、或者為諸如氮雜環丁垸-l-基或哌啶-l-基的46元氮雜環垸基。m優選為02的整數。特別優選上述第15號化合物(在本說明書中，以下有時也將該化合物稱為"M-1")以及作為其琥珀酸酯的第14號化合物，在上述第15號化合物中，R"為甲氧基、W為氫原子、RS為羥基、W為二甲基氨基、m為1。作為形成上述通式(l)所示化合物的可藥用鹽的酸，例如可採用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸，醋酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、酒石酸、馬來酸、草酸、檸檬酸、安息香酸、甲苯磺酸、甲磺酸等有機酸。另外，也可以使用上述通式(l)所示化合物、其可藥用鹽或其酯的溶劑合物或水合物。其中，特別優選下述通式(4)所示的(±)-1--3-(二甲基氨基)-2-丙基氫琥珀酸酯的鹽酸鹽(在本說明書中，以下有時也將該物質稱為"鹽酸沙格雷酯")。formulaseeoriginaldocumentpage10上述通式(l)所表示的氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽以及其酯是已知的物質，可以通過日本特開昭58-32847號公報中所述的方法或基於該方法來容易地合成它們。另外，上述通式(4)所示的鹽酸沙格雷酯已經由田辺三菱製藥株式會社以"Anplag(7>:/，一夕')"(註冊商標)為名在市場上銷售，在本發明中，也可以直接使用市售的"Anplag(了>7，一夕')"。在本發明中，所謂肥胖症是指體重指數(BMI)在25kg/m2以上、而且判斷為內臟脂肪型肥胖症的情況。此處，通過公式BMI-體重(kg)+身高(m)+身高(m)來計算BMI。另外，內臟脂肪通過X線計算機體層照相術(CT掃描)來測量更為準確，在臍部橫截面切片中，內臟脂肪的面積在100cm2以上時可判斷為內臟脂肪型肥胖症。但是，由於採用CT掃描的方法需要去醫院才能夠測定並且需要費用，所以也可以採用測量腰圍的方法來代替CT掃描的方法。男性腰圍在85cm以上、女性腰圍在90cm以上時，可以認為相當於內臟脂肪面積為100cn^以上(參照日本肥満學會誌第12巻，臨時增刊號，2006，"肥満症治療萬<卜'，2006")。在本發明中，所謂內臟脂肪減少是指內臟脂肪面積減小或者腰圍縮小。本發明中的預防和/或治療肥胖症的藥物可以用作預防和/或治療伴隨有肥胖症的疾病的藥物。這類疾病例如舉例有代謝症候群(內臟脂肪症候群、代謝異常症候群等)，還可以列舉糖尿病、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血壓、心絞痛(優選為慢性穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛等)、心肌梗塞以及慢性動脈閉塞症(優選為閉塞性動脈硬化症和血栓閉塞性脈管炎(也稱Buerger氏病))，但並不僅限於上述疾病。當本發明中的預防和/或治療肥胖症的藥物作為藥物使用時，本領域的技術人員可以適當地選擇給藥方法。例如，可以選擇皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、腹腔注射等非經口給藥或者經口給藥等任意一種給藥方式。根據患者年齡、健康狀況、體重等條件、如果與另外的藥物同時給藥時根據另外的藥物的種類和給藥頻率等條件、或者根據所期望達到的效果的性質等來適當地確定給藥量。一般來說，有效成分的每日給藥量可以為0.550mg/kg體重，通常為130mg/kg體重，可以一日給藥一次或一日給藥多次。當本發明中的預防和/或治療肥胖症的藥物用作藥物時，優選的是，配製成含有上述有效成分以及1種或2種以上製劑用添加劑的藥物組合物後進行給藥。作為適合於經口給藥的藥物組合物，例如可以列舉片劑、膠囊劑、粉劑、液體製劑、酏劑等，作為適合於非經口給藥的藥物組合物，例如可以列舉液體製劑或混懸劑等經滅菌後的液體形態的藥物組合物。對配製藥物組合物時所用的製劑用添加劑的種類沒有特別限制，可以根據各種藥物組合物的形態來選擇適當的製劑用添加劑。所述製劑用添加劑可以為固體或液體中的任意一種，例如可以使用固體載體或液體載體等。作為固體載體，例如可以使用通常的明膠型膠囊。此外，例如，可以將有效成分與1種或2種以上的製劑用添加劑一起製成片劑或者不使用製劑用添加劑而直接將有效成分製成片劑、或者配製成粉末後進行包裝。一般來說，相對於製劑的總重量，這些膠囊、片劑、粉末中含有5-95重量％，優選為5-90重量％的有效成分，給藥單位劑型中含有5-500mg，優選為25-250mg的有效成分。作為液體載體，可以使用水、或者石油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等源於動植物的油或合成油。另外，作為液體載體，優選為生理鹽水、葡萄糖或者類似的蔗糖溶液、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等二元醇類。特別是，在使用生理鹽水注射液的情況下，通常配製成含有0.5-20重量％的有效成分，優選為含有1-10重量％的有效成分。實施例下面通過實施例進一步具體地說明本發明，但本發明的範圍並不限定於下述實施例。另外，以下使用的鹽酸沙格雷酯是採用日本特開昭58-32847號公報中記載的方法合成的。實施例1將8周齡的C57BL/6小鼠分為高脂肪食物(HFD)組和正常食物(NC)組，飼養4周。之後，分別把各組再分為4組，採用經口給藥方式，分別給予鹽酸沙格雷酯0、3、10、30mg/kg/天，給藥4周。4周後，測量體重、腸繫膜脂肪率(腸繫膜脂肪重量/體重)和皮下脂肪率(皮下脂肪重量/體重)。各個結果分別表示在圖1到3中。可以看到，在鹽酸沙格雷酯的給藥量分別為10和30mg/kg/天的高脂肪食物組中，腸繫膜脂肪率顯著減小。從該結果明顯可以看出，鹽酸沙格雷酯對於肥胖症的預防和/或治療是有效的。工業上的利用可能性根據本發明，可以提供一種新型的預防和/或治療肥胖症的藥物。另外，根據本發明，可以提供一種預防和/或治療由肥胖症引起的疾病的藥物。權利要求1.選自下列通式(1)所表示的氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途，式中，R1表示氫原子、滷素原子、具有1～5個碳原子的烷氧基、或者具有2～6個碳原子的二烷基氨基，R2表示氫原子、滷素原子或具有1～5個碳原子的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(式中，n表示1～5的整數)、或-O-CO-(CH2)1-COOH(式中，1表示1～3的整數)，R4表示-N(R5)(R6)(式中，R5和R6各自獨立地表示氫原子或具有1～8個碳原子的烷基)或者表示(式中，A表示可以被羧基取代的具有3～5個碳原子的亞烷基)，m表示0～5的整數。2.選自下式(2)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途，'CH2CH2'0CCH2CH2C00H(2)3.選自下式(3)所表示的氨基垸氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質用於製造預防和/或治療肥胖症的藥物的用途，4.如權利要求2或3中所述的用途，其中所述藥物為鹽酸鹽的形式。5.如權利要求14中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪的增加。6.如權利要求15中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有代謝症候群。7.如權利要求6所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有內臟脂肪症候群或代謝異常症候群。8.如權利要求1~5中任意一項所述的用途，其特徵在於，所述肥胖症伴隨有糖尿病、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL血症、高血壓、心絞痛、心肌梗塞或慢性動脈閉塞症。9.如權利要求8所述的用途，其特徵在於，所述慢性動脈閉塞症為閉塞性動脈硬化症或Buerger氏病。全文摘要本發明提供一種預防和/或治療肥胖症的藥物。該預防和/或治療肥胖症的藥物以選自上列通式(1)所表示的氨基烷氧基聯苄類化合物、其可藥用鹽、其酯、它們的溶劑合物和水合物中的物質作為有效成分，式中，R1表示氫原子、滷素原子、具有1～5個碳原子的烷氧基、或者具有2～6個碳原子的二烷基氨基，R2表示氫原子、滷素原子或具有1～5個碳原子的烷氧基，R3表示氫原子、羥基、-O-(CH2)n-COOH(其中n表示1～5的整數)，或-O-CO-(CH2)l-COOH(其中l表示1～3的整數)，R4表示-N(R5)(R6)(其中R5和R6各自獨立地表示氫原子或具有1～8個碳原子的烷基)等，m表示0～5的整數。文檔編號A61K31/222GK101234101SQ20081000706公開日2008年8月6日申請日期2008年2月1日優先權日2007年2月2日發明者尾野亙申請人:田邊三菱製藥株式會社;獨立行政法人國立病院機構