具有強效的與趨化因子受體結合的雜環化合物的製作方法

2023-11-02 23:30:07 3

專利名稱：具有強效的與趨化因子受體結合的雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及新穎的化合物，藥物組合物及其用途。具體而言，本發明涉及新穎的雜環化合物，這些化合物結合到趨化因子受體，包括CXCR4和CCR5，並顯示對靶細胞被人類免疫缺陷病毒(HIV)感染具保護作用。
背景技術：
已描述有約40種人類趨化因子(chemokines)，至少部分通過調節一組複雜而重疊的生物活性而起作用，這些生物活性對於刺激劑引起的淋巴細胞運動以及白細胞的外滲和組織浸潤十分重要(參見，例如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998)。這些趨化性的細胞因子或趨化因子，構成一族蛋白質，其大小約8-10kDa。趨化因子似具有共同的結構基序，它包括4個保守的維持四級結構的半胱氨酸。有兩個主要的趨化因子亞族「CC」或β-趨化因子和「CXC」或α-趨化因子。這些趨化因子的受體根據構成受體的天然配體的趨化因子分類；β-趨化因子的受體稱為「CCR」；而α-趨化因子則稱為「CXCR」。
已認為趨化因子是引起和維持炎症的主要介質(參見Chemokines in Diseasepublished by Humana Press(1999)，C.Herbert編；Murdoch等，Blood 95，3032-3043(2000))。更具體的，已經發現趨化因子在調節內皮細胞功能方面發揮重要作用，包括血管生成期間的增生、遷移和分化，以及損傷後的再內皮化(Gupta et al.，J.Biolog.Chem.，74282-4287，1998)。在由於人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因中已涉及兩種特殊的趨化因子。
大多數情況下，HIV最初通過其gp120包膜蛋白質結合到靶細胞的CD4受體。構象變化發生在gp120上，導致其隨後結合到趨化因子受體，如CCR-5(Wyatt et al.，Science，2801884-1888(1998))。感染中其後產生的HIV-1分離株結合到CXCR-4趨化因子受體。考慮到貓免疫缺陷病毒，這另一種相關的逆轉錄病毒結合到趨化因子受體，而不需首先結合到CD4受體，有人提出趨化因子受體可能是免疫缺陷逆轉錄病毒原始的必需受體。
HIV最初結合於CD4後，被趨化因子受體家族成員介導，HIV-1親巨噬細胞(親M的)和親T細胞株(親T的)分離株以不同成員作為融合的輔因子而發生病毒-細胞融合(Carroll等，Science，276273-276 1997；Feng et al.Science 272，872-877(1996)；Bleul等.Nature 382，829-833(1996)；Oberlin等Nature 382，833-835(1996)；Cocchi等Science 270，1811-1815(1995)；Dragic等.Nature 381，667-673(1996)；Deng等Nature381，661-666(1996)；Alkhatib等Science 272，1955-1958，1996)。患者感染過程中，大多數HIV顆粒從親M轉變為更具攻擊性的致病的親T病毒表型(Miedema等.，Immune.Rev.，14035(1994)；Blaak等Proc.Natl.Acad.Sci.97，1269-1274(2000)；Simmonds等J.Virol.70，8355-8360(1996)；Tersmette等J.Virol.62，2026-2032，1988)；Connor，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68，4400-4408(1994)；Schuitemaker等J.Virol.66，1354-1360(1992))。親M病毒表顯型與病毒結合CCR-5受體後進入細胞的能力相關，而親T病毒表型與病毒結合CXCR-4受體並和膜融合後進入細胞相關。臨床觀察提出，CCR-5或CXCR-4出現遺傳突變的患者表現出對HIV感染有抵抗力或對HIV感染較不敏感(Liu等Cell 86，367-377(1996)；Samson等Nature 382，722-725(1996)；Michael等Nature Med.3，338-340(1997)；Michael等J.Virol.72，6040-6047(1998)；Obrien等Lancet 349，1219(1997)；Zhang等AIDS Res.Hum.Retroviruses 13，1357-1366(1997)；Rana等J.Virol.71，3219-3227(1997)；Theodorou等Lancet 349，1219-1220(1997)。儘管已經報導多種趨化因子受體介導HIV進入細胞，CCR5和CXCR4似乎是被臨床許多種主要的HIV-1株利用的僅有的生理相關的共同受體(Zhang等J.Virol.72，9307-9312(1998)；Zhang等J.Virol.73，3443-3448(1999)；Simmonds等J.Virol.72，8453-8457(1988))。利用CXCR4的親T病毒的融合和進入受到天然CXC-趨化因子基質細胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5的親M病毒的融合和進入受到天然CC-趨化因子的抑制，即活化後可調節的正常T-細胞表達並分泌的(RANTES)以及巨噬細胞炎性蛋白質(MIP-1α和β)的抑制。
然而，趨化因子受體結合於其天然配體可以發揮更大的進化和基本作用，而不是僅作為HIV感染的介質。天然配體，前-B-細胞生長刺激因子/基質細胞衍生因子(PBSF/SDF-1)結合到CXCR4趨化因子受體，提供了重要的信號機理剔除CXCR4或SDF-1的小鼠出現小腦，心臟和腸胃道異常和子宮內死亡(Zou等，Nature，393591-594(1998)；Tachibana et al.，Nature，393591-594(1998)；Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))。缺乏CXCR4的小鼠還顯示造血缺陷(Nagasawa等Nature 382，635-638(1996))；表達CXCR4的白細胞和造血組細胞移行到SDF-1似乎對保持B-細胞譜系以及CD34+祖細胞在骨髓中定位是重要的(Bleul等J.Exp.Med.187，753-762(1998)；Viardot等Ann.Hematol.77，195-197(1998)；Auiti等J.Exp.Med.185，111-120(1997)；Peled等Science 283，845-848(1999)；Qing等Immunity 10，463-471(1999)；Lataillade等Blood 95，756-768(1999)；Ishii等J.Immunol.163，3612-3620(1999)；Maekawa等Internal Medicine 39，90-100(2000)；Fedyk等J.LeukocyteBiol.66，667-673(1999)；Peled et al.Blood 95，3289-3296(2000))。
SDF-1結合到CXCR4時提供的信號還在腫瘤細胞增生和與腫瘤生長相關的血管生成的調節中發揮重要作用(見「Chemokines and Cancer」Humana Press(1999)出版；B.J.Rollins編；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62，554-562(1997)；Moore等J.Invest.Med.46，113-120(1998)；Moore等Trends cardiovasc.Med.8，51-58(1998)；Seghal等J.Surg.Oncol.69，99-104(1998))；已知的血管生長因子VEG-F和bFGF，內皮細胞CXCR4水平的上調，以及SDF-1可在體內誘導血管再生(Salcedo等Am.J.Pathol.154，1125-1135(1999))；表達CXCR4的白血病細胞移行並粘附到淋巴結以及表達SDF-1的骨髓基質細胞(Burger等Blood 94，3658-3667(1999)；Arai等Eur.J.Haematol.64，323-332(2000)；Bradstock等Leukemia 14，882-888(2000))。
動脈硬化症的發病機理(Abi-Younes等Circ.Res.86，131-138(2000))，腎同種異體移植物排斥(Eitner等Transplantation 66，1551-1557(1998))，哮喘和變應性氣道炎症(Yssel等Clinical and Experimental Allergy 28，104-109(1998)；J.Immunol.164，5935-5943(2000)；Gonzalo等J.Immunol.165，499-508(2000))，阿爾茨海默病(Xia等J.Neurovirology 5，32-41(1999))和關節炎也都涉及SDF-1結合到CXCR4(Nanki等J.Immunol.164，5010-5014(2000))。
為更好理解趨化因子和其受體之間的關係，近來的實驗集中於通過使用單克隆抗體或小分子阻斷HIV通過CXCR4趨化因子受體來融合、進入和複製，這可能提出有用的治療方法(Schols等，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等.，AntiviralResearch 35147-156(1997)；Bridger等J.Med.Chem.42，3971-3981(1999)；Bridger等「Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors」in Advances in Antiviral Drug Design Volume3，p161-229；JAI press出版(1999)；E.De Clercq編)。小分子如bicyclams，似能特異地結合到CXCR4，而不是CCR5(Donzella等，Nature Medicine，472-77(1998))。這些實驗體外證明了HIV侵入以及膜融合到靶細胞受到了幹擾。最近，bicyclams還顯示能抑制貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和複製，這類病毒利用CXCR4侵入(Egberink等J.Virol.73，6346-6352(1999))。
另外一些實驗顯示bicyclam與劑量相關地抑制了125I-標記的SDF-1結合到CXCR4和作為對SDF-1的反應的信號轉導(由細胞內鈣的增加指示)。因此，bicyclam還可用作對基質衍生因子或SDF-1α這一天然趨化因子結合到CXCR4引起的信號轉導的拮抗劑。Bicyclams還抑制了HIVgp120(包膜)誘導的非-HIV感染細胞的凋亡(Blanco等Antimicrobial Agents and Chemother.44，51-56(2000))。
U.S.專利5,583,131；5,698,546；5,817,807；5,021,409和6,001,826，這些專利在此全文引用作為參考，這些專利揭示的環狀化合物在體外實驗中對HIV-1和HIV-2有活性。隨後於PCT WO 02/34745中發現並進一步公開，這些化合物通過結合到免疫系統某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4，而顯示抗-HIV活性。這種競爭性結合因此能保護這些靶細胞不受利用CXCR4受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)的結合、信號轉導和趨化作用。我們還發現，這些新穎化合物通過在體外結合到CCR5受體而顯示保護靶細胞不受HIV感染的作用。
此外，我們在U.S.專利6,365,583上揭示在上述專利和專利申請中描述的這些環狀多胺抗病毒劑具有增強產生白細胞的作用並顯示抗病毒性能。因此，這些抗病毒劑對控制化療的副作用，提高骨髓移植的成功率，增強傷口癒合和燒傷治療，以及對抗白血病對的細菌感染有用。
最近，我們在PCT WO 00/56729，PCT WO 02/22600，PCT WO 02/22599和PCTWO 02/34745中公開了一系列雜環化合物，這些化合物通過結合到免疫系統的某些細胞表面表達的趨化因子受體CXCR4和CCR5而顯示抗-HIV活性。這種競爭性的結合從而可防止靶細胞受利用CXCR4或CCR5受體侵入的HIV的感染。此外，這些化合物能對抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配體，趨化因子RANTES的結合、信號轉導和趨化作用。
已發現，趨化因子受體，CXCR-4是胃腸道血管形成(Tachibana，等，Nature(1998)393591-594)以及造血和小腦發育(Zou，等，Nature(1998)393591-594)所必需的。對前-B-細胞生長刺激因子/基質衍生因子(PBSF/SDF-1)結合到CXCR-4趨化因子受體發揮的這些重要作用的幹擾導致在血管發育、造血和心臟發生中的致命缺陷。同樣，胎兒小腦發育看來是依賴於CXCR-4在神經元細胞移行中，以及中樞神經系統的模式發育的有效功能。這種G-蛋白-偶聯的趨化因子受體在保證小星狀細胞在小腦原基中移行的必要模式中發揮關鍵作用。
在此，我們公開的化合物具有獨特的化學特性，它們按照以前公開的大環化合物的類似方式，結合到趨化因子受體CXCR4或CCR5，顯示防止靶細胞受HIV感染的作用。此外，這些化合物能拮抗CXCR4的天然配體，趨化因子基質細胞衍生因子1α(SDF-1)和/或CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結合、信號轉導和趨化作用。
列舉上述文獻並不是打算承認任何上述文獻是相關的現有技術。對這些文獻的數據或內容的描述都基於本申請人可得到的資料，並不構成對這些文獻的數據和內容的正確性的承認。而且，所有這些文獻全文引用作為參考。

發明內容
本發明提供新穎的化合物，這些化合物結合趨化因子受體，並幹擾其天然配體的結合。本發明化合物可用作藥物，表明其能防止靶細胞受HIV感染，並可用於治療類風溼性關節炎。本發明的實施方案是可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑的化合物，是用作能通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統的藥物；作為免疫細胞如CD8+細胞和神經元細胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細胞移行到基質衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結合到其受體的能力相關的其他生物活性。
更具體的，本發明涉及大環化合物，通常描述為由「核心」氮原子構成，其周圍有三個側基，其中兩個較好是苯並咪唑基甲基和四氫喹啉基，第三個是含另外的氮的側基。
一方面，本發明涉及一種如下通式的化合物 X和Y獨立的是N或CR1；Z是S，O，NR1或CR12；R1-R6各自獨立地是H或不幹擾的取代基；n1是0-4；n2是0-1，其中，*標明可用C≡C代替的CR5＝CR5；n3是0-4；其中n1+n2+n3為大於或等於2；b是0-2；其中，下面R基的組合可連接而生成一飽和或不飽和的環R2+R2一個R2+R3R3+一個R4，R4+R4，一個R5+另一個R5，一個R5+一個R6，以及R6+R6；其中，當形成環的參與基是兩個R5時該環不是芳環；當n2是1時，n1或n3都不能是0。
應注意到，同一原子上的兩個R5(和同一原子上的兩個R2或R6)可形成一個橋。
環B較好是六元環，環A和B的優選組合是四氫喹啉基。
合適的不幹擾的取代基包括烷基(C1-10)，烯基(C2-10)，炔基(C2-10)，芳基(「C」5-12)，芳烷基，芳烯基或芳炔基，它們各自可任選的含有一個或多個雜原子，它選自O，S和N，各自還可被取代；或醯基，芳醯基，烷基-烯基-，炔基-或芳基磺醯基的任選的取代形式，或在其烷基、烯基、炔基或芳基部分含有雜原子的形式。其他不幹擾的取代基包括OR，SR，NR2，COOR，CONR2，其中R是H或上面定義的烷基，烯基，炔基或芳基。其中被取代的原子是C時，取代基除了上述取代基外，包括滷素，OOCR，NROCR，其中R是H或上面列出的取代基，或是＝O。
通常，「不幹擾的取代基」是這樣的取代基，它的存在不會破壞通式I化合物作為趨化因子的能力。具體的，這種取代基的存在不會破壞該化合物的效果。由於本發明化合物已顯示能抑制HIV複製，尤其能與CXCR4受體相互作用，因此本發明化合物在治療需要調節CXCR4和CCR5介導的活性的狀態時是有效的。
另一方面，本發明涉及包含至少一種通式I化合物的藥物組合物，還涉及改善由CXCR4受體或CCR5受體調節的狀態的方法。這些狀態包括HIV感染，與炎症相關的疾病，與免疫抑制和某些腫瘤相關的疾病。
實施本發明的方式本發明提供了上述通式I的化合物，該化合物是趨化因子，因此是趨化因子受體的調節劑。
更具體的，該化合物結合趨化因子受體並幹擾其與天然配體的結合，並證實具有保護靶細胞不受HIV感染的作用。化合物還可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑，因此能通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統；作為在免疫細胞如CD8+細胞和神經元細胞凋亡的拮抗劑；作為人骨髓B譜系細胞移行到基質-衍生因子1的拮抗劑，以及與這些化合物抑制趨化因子結合到其受體的能力相關的其他生物活性。
幹擾趨化因子結合到其受體的趨化因子拮抗劑對通過提高CD4+細胞水平來重建免疫系統有用(Biard-Piechaczyk，等，Immunol.Lett.，701-3 1999)；作為免疫細胞如CD8+細胞凋亡的拮抗劑(Herbin，等，Nature 395189-193，1998)，和神經元細胞凋亡的拮抗劑(Ohagen等，J.of Virol.，73897-906，1999；and Hesselgesser，等.，Curr.Biol.8595-598，1998)有用。趨化因子受體拮抗劑還能抑制人骨髓B譜系細胞移行到基質-衍生因子1(參見，例如E.Fedyk，等，J of Leukocyte Biol.，66667-783，1999)。
本發明包括含有治療有效量的通式I化合物以及至少一種賦形劑的藥物組合物，以及用該組合物治療人體或其他哺乳動物疾病的方法。本發明提供了阻斷或幹擾趨化因子受體與其天然配體的結合的方法，該方法包括使上述趨化因子受體與有效量的通式I化合物接觸。本發明還包括保護具有趨化因子受體的靶細胞的方法，病原體與其結合會導致疾病或病理變化，包括給予哺乳動物患者包含治療有效量的通式I化合物的藥物組合物。本發明包括在製備用於治療疾病的藥物中通式I化合物的用途，對所述疾病阻斷或幹擾趨化因子受體與其天然配體結合是有利的。所述化合物可以相應於治療有效量的通式I化合物配製成組合物。
本發明化合物由通式I廣泛地描述本發明化合物，為本發明討論目的，將通式I再現於下。
一個實施方案中，本發明化合物是如下通式II化合物，或其鹽或前藥形式
代表通式I化合物的一個亞組，其中b是1，X是CR1，Y是N，Z是CR12，R1至R6和n1-n3按照上述通式I定義。在此亞組中，優選的四氫喹啉基和咪唑/苯並咪唑基甲基連接到核心氮。
一個實施方案中，在含非核心氮的分子部分沒有形成環(氮連接兩個R6)。另一個實施方案中，任何兩個R5(包括在同一C上的兩個R5)，兩個R6或一個R5與一個R6可通過一個1-6元連接基連接在一起，形成一個環。還設想，由兩個R2，由一個R2和R3，和由R3和一個R4形成環。示例的環包括，特別是環烷基，環烯基，飽和或部分飽和雜環(哌啶，哌嗪，吡咯烷，吡咯啉，吡唑烷，咪唑啉，嗎啉，硫代嗎啉，二氫吡唑，四氫呋喃，二氫呋喃，四氫噻吩，二氫噻吩，二氫吡喃，四氫吡喃等)。然而，由兩個不在同一C上的R5形成的環不能是芳環。
或者，本發明提供如下通式IIIa-IIIe的化合物，或其鹽或前藥
其中，d＝0-3，n4是2-6尤其是兩個R6皆為H，或其中一個R6是H另一個包括芳基部分，或兩個R6形成一個環。
化合物可以「前藥」形式，即被保護的形式提供，它能在患者使用後釋放化合物。例如，該化合物可帶有保護基，可以通過在體液內水解來分解，如在血液中，釋放活性化合物，或在體液內被氧化或還原，釋放該化合物。在「Smith and Williams』Introduction至the Principles of Drug Design，」H.J.Smith，Wright，Second Edition，London 1988中有關於「前藥」的討論。
這些化合物還可以和無毒性的無機或有機酸或無機或有機鹼的鹽提供。本文中，無毒性必須參照未治療的感染病人的預後來考慮。無機鹼例子有鹼金屬氫氧化物(如，氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，鹼土金屬氫氧化物(如，氫氧化鈣、氫氧化鎂等)，以及鋁、銨等的氫氧化物。有機鹼例子包括三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N，N』-二苄基乙二胺等。無機酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等。有機酸例子包括甲酸，草酸，乙酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等。還有與鹼性胺基酸的鹽，如精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等，以及與酸性胺基酸的鹽，如天冬氨酸，穀氨酸等。
本發明的所有化合物都包含至少一個手性中心。本發明包括立體異構體的混合物，單獨的立體異構體，對映體混合物，以及多重立體異構體的混合物。簡而言之，所述化合物可以要求的手性純度提供。
如上所述，本發明化合物的基本結構由通式I定義，具體的說明性實施方案示於通式I-III。本發明的進一步定義依賴於不幹擾的取代基的識別。
較好實施方案中，R1包括H，滷素，烷基，烷氧基，CF3等。較好的，全部R1都是H，或一個R1不是H，其餘兩個R1是H。
較好實施方案中，R2包括H，烷基和烯基，尤其是H和甲基。
較好實施方案中，R3包括H，烷基，烯基，芳烷基和芳基。
較好實施方案中，R4包括H，烷基，烯基，尤其是其中兩個R4橋接形成芳環的那些，以使核心氮上的取代基是苯並咪唑基甲基，包括還含一個雜原子的形式。
較好實施方案中，R5包括H，烷基和烯基，各自可任選地被取代，包括其中在一個碳原子或相鄰或不相鄰碳原子上的烷基或烯基取代基形成飽和或不飽和環的那些。這種環不能是芳環。另一個實施方案中，R5，是肟，烷基化肟，羥胺，包括烷基化羥胺，滷素等。
較好實施方案中，R6包括H，芳烷基，芳基磺醯基，包括其中一個或多個氮原子存在於環上的那些，包括稠環芳基，如吲哚基。R6較好的是含雜原子的基團，如胍基羧基和氨甲醯基，醯胺，芳基磺酸和芳基醯基取代基，還包括包含一個或多個氮的芳基，烯基，環烷基，羧基，和任選的取代基，烷基和烯基部分，包括被醇或胺取代的那些。兩個R6可形成一個飽和環，不飽和環或芳環，任選的包含一個或多個N，O和/或S。R5和R6或兩個R6還可構成一個帶有亞烷基或亞烯基的橋，獲得飽和或不飽和環，它們可以是芳環。各種情況下(R5+R5或R5+R6或R6+R6)，亞烷基或亞烯基的取代基可包含一個或多個雜原子如N，S或O。
優選僅1-3個，較好是1-2個R5基團不是氫。一個實施方案中，所有R5是氫，另一個實施方案中，一對R5是亞烷基，亞烯基，或包含雜原子的這種部分。
任選被取代的烷基的例子包括甲基，乙基，丙基等，包括環烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等；任選的取代的烯基例子包括烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基，2-環戊烯基，2-環己烯基，2-環戊烯基甲基，2-環己烯基甲基等；優選C1-6烷基和烯基。
滷素例子包括氟，氯，溴，碘等，優選氟和氯。
任選的取代的羥基和任選的取代的硫羥基的例子包括任選的取代的烷氧基或烷硫基(如，C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等)；任選的取代的芳基烷氧基或芳基烷硫基(如，苯基-C1-4烷基，如，苄基，苯乙基等)。有兩個相鄰羥基或硫羥基取代基時，雜原子可通過亞烷基連接如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亞甲二氧基，亞乙二氧基等。還可考慮硫醚基的氧化物，如亞碸和碸。
任選的取代的羥基的例子還包括任選的取代的C2-4烷醯基(如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基等)，C1-4烷基磺醯基(如，甲磺醯基，乙磺醯基等)和任選的取代的芳族和雜環羰基包括苯甲醯基，吡啶羰基等。
任選取代的氨基上的取代基可彼此連接形成環狀胺基(如，5-至6-元環胺基等，如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯，咪唑等)。所述環狀胺基可以有一個取代基，這一取代基例子包括滷素(如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，氰基，羥基，硫羥基，氨基，羧基，任選的滷代的C1-4烷基(如，三氟甲基，甲基，乙基等)，任選滷代的C1-4烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基等)，C2-4烷醯基(如，乙醯基，丙醯基等)，C1-4烷基磺醯基(如.，甲磺醯基，乙磺醯基等)。優選取代基數量為1-3。
氨基還可以被諸如任選的取代的烷基的基團取代一次或兩次(形成仲胺或叔胺)，這種基團包括C1-10烷基(如，甲基，乙基，丙基等)；任選的取代的烯基如烯丙基，巴豆基，2-戊烯基，3-己烯基等，或任選的取代的環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等。這些情況下，優選C1-6烷基，烯基和環烷基。胺基還可任選的被芳基或雜環基，芳烷基(e.g.，苯基C1-4烷基)或雜烷基取代，例如苯基，吡啶，苯甲基(苄基)，苯乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基等。雜環可以是含1-4個雜原子的5或6元環。
氨基可以被一個任選的取代的C2-4烷醯基(如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基等)，或C1-4烷基磺醯基(如，甲磺醯基，乙磺醯基等)，或羰基或磺醯基取代的芳基或雜環如苯磺醯基，苯甲醯基，吡啶磺醯基，吡啶羰基等取代。雜環如上定義。
任選的取代的羰基或磺醯基例子包括由各種烴基如烷基，烯基和5-至6-元單環芳基(如，苯基，吡啶基等)形成的這種基團的任選的取代的形式，如上面定義。
效果和給藥本發明涉及通式I化合物，該化合物調節趨化因子受體活性。趨化因子受體包括但不限於CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3和CXCR-4。
一個實施方案中，本發明提供通式I化合物，該化合物表明具有通過特異性結合到趨化因子受體，因此影響天然配體結合到靶細胞的CCR-5和/或CXCR-4而防止靶細胞受到HIV感染的作用。
另一個實施方中，本發明化合物可用作影響趨化因子受體，如CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3，CXCR-4的藥物，這些趨化因子受體已作為許多炎症以及免疫調節疾病的重要介質而相關聯。
也涉及趨化因子作為介質的其他疾病包括血管生成，和腫瘤生成，如腦和乳房腫瘤。因此，能調節這樣的趨化因子受體活性的化合物對治療和預防這類疾病有用。
在此使用的術語「調節劑」包括拮抗劑，激動劑，部分拮抗劑，和/或部分激動劑，即抑制劑和活化劑。本發明的一個實施方案中，通式I化合物證實具有通過抑制HIV結合到靶細胞的趨化因子受體如CCR-5和/或CXCR-4而防止HIV感染的作用。這樣的調節可通過包括使靶細胞與有效抑制病毒結合到趨化因子受體的數量的化合物接觸的方法來達到。
抑制趨化因子受體活性和功能的化合物可用於與炎症相關的疾病的治療，這些疾病包括但不限於炎性或過敏性疾病如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性肺疾病，過敏性肺炎，嗜酸性肺炎，延遲性超敏反應，間質性肺部疾病(ILD)(如，特發性肺纖維化，或與類風溼性關節炎相關的ILD，系統性紅斑狼瘡，強直性脊柱炎，系統性硬化，Sjogren症候群，多肌炎或皮肌炎)；全身性過敏症或過敏性反應，藥物變態反應，昆蟲刺螫傷變態反應；自身免疫疾病，如類風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，系統性紅斑狼瘡，重症肌無力，幼年發病糖尿病；腎小球腎炎，自身免疫甲狀腺炎，移植物排斥反應，包括異體移植物排斥反應或移植物抗宿主疾病；炎症性腸疾病，如Crohn病和潰瘍性結腸炎；脊柱關節病；硬皮病；牛皮癬(包括T-細胞介導的牛皮癬)和炎性皮膚病如皮炎，溼疹，特發性皮炎，變應性接觸性皮炎，蕁麻疹；脈管炎(如，壞死性，皮膚，和過敏性脈管炎)；嗜酸性myotis，嗜酸性筋膜炎和癌症。
此外，活化或促進趨化因子受體功能的化合物可用於治療與免疫抑制相關的疾病，如進行化療、放療的個體，增強對傷口癒合和燒傷的治療，對自身免疫疾病的治療或其他藥物治療(如，皮質醇治療)或治療自身免疫疾病和移植物/移植排斥中與使用的會引起免疫抑制的常規藥物的組合；起因於受體功能先天缺陷或其他原因的免疫抑制；以及感染性疾病，如寄生蟲病，包括但不限於蠕蟲感染，如線蟲(蛔蟲)；鞭蟲病，蟯蟲病，蛔蟲病，鉤蟲，類圓線蟲病，旋毛蟲病，絲蟲病；吸蟲；內臟蠕蟲，內臟幼蟲移行症(如，弓蛔蟲)，嗜酸性胃腸炎(如，異尖線蟲，Phocanema ssp.)，皮膚幼蟲移行症(巴西鉤蟲，犬鉤蟲)；引起瘧疾的原生動物間日瘧原蟲，人類巨細胞病毒，鼠猴皰疹病毒，和Kaposi肉瘤皰疹病毒，也稱作人類皰疹病毒8，以及痘病毒傳染性軟疣。
本發明化合物還可以和任何其他活性藥物或藥物組合物合用，這樣的聯合治療對調節趨化因子受體活性，從而預防和治療炎症和免疫調節性疾病有用。
化合物還可以和一種或多種用於預防或治療HIV的藥物結合使用，這樣的藥物例子包括(1)核苷酸逆轉錄酶抑制劑如tenofovir disoproxil fumarate；lamivudine/zidovudine；abacavir/lamivudine/zidovudine；emtricitabine；amdoxovir；alovudine；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126，443(beta)-L-F d4C；didanosine，zalcitabine，stavudine，adefovir，adefovir dipivoxil，fozivudine todoxil，等；(2)非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性的藥物，如immunocal，oltipraz，等)如nevirapine，delavirdine，efavirenz，loviride，immunocal，oltipraz，TMC-125；DPC-083；capravarine；calanolide A；SJ-3366系列，等.；(3)蛋白酶抑制劑，如saquinavir，lopinavir/ritonavir，atazanavir，fosamprenavir，tipranavir，TMC-114，DPC-684，indinavir，nelfinavir，amprenavir，palinavir，lasinavir，等；
(4)侵入抑制劑，如T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806系列；和5-Helix；(5)CCR5-受體抑制劑，如Sch-C(or SCH351125)；Sch-D，和SCH350634；TAK779；UK 427，857和TAK 449；(6)整合酶抑制劑，如L-870，810；GW-810781(S-1360)；(7)芽殖抑制劑，如PA-344；和PA-457。
本發明化合物與HIV藥物的組合物不限於(1)，(2)或(3)，而包括與用於治療HIV的任何藥物的組合。本發明化合物和其他HIV藥物的組合可分開或結合使用。一種藥物可在其他藥物之前，同時或之後使用。
本發明化合物可通過口服，肌肉注射，腹腔內注射，靜脈注射，腦池內注射或輸注，皮下注射，經皮的或經黏膜給藥或通過植入給予。它們還可以通過噴霧吸入，鼻，陰道，直腸，舌下或局部途徑給予，可以單獨配製，或與常規無毒性的藥學上可接受的載體、助劑和賦形劑一起配製成適合的劑量單位製劑用於某一給藥途徑。
本發明化合物可用於治療動物包括小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓和猴。本發明化合物用於人類也有效。
本發明還涉及包含藥學上可接受的載體或稀釋劑以及有效量的通式I化合物的藥物組合物。該化合物可單獨給予，或作為與藥學上可接受的載體(如，固體製劑，如片劑，膠囊，顆粒劑，粉劑等；液體製劑，如糖漿，注射液等)的混合物口服或通過非口服途徑服用。非口服途徑製劑包括注射劑，滴劑，栓劑，陰道栓等。
在治療或預防需要調節趨化因子受體的狀態時，合適劑量一般約為0.01-500mg/kg患者體重/天，可以一次或多次給予。較好的，劑量約為0.1-250mg/kg/day。應理解，對任一特定病人，具體劑量和服用次數取決於許多因素，包括使用的具體化合物的活性，化合物的代謝穩定性和作用時間長短，年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，給予的方式和時間，排洩速度，藥物組合，具體症狀的嚴重度，和病人正在接受的治療。
實施例按照Bridger等的PCT專利申請WO 00/56729中所述方法，製備中間體8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉和8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉。按照Bridger等的US專利申請USSN60/232,891，USSN 60/234,510，製備中間體N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。按An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.D.Tetrahedron 1998，54，3999-4012所述，製備中間體1-N-叔-丁氧基羰基-2-氯甲基苯並咪唑。
合成通法用甲磺酸酯或烷基氯使(1-叔丁氧基羰基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺N-烷基化的通法在(1-叔丁氧基羰基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(或胺)(1-1.4當量)，N，N-二異丙基乙胺(K2CO3)(1.5-2當量)和KI(0.05-0.16當量)在CH3CN中的溶液(濃度約0.1-0.2M)中加入甲磺酸酯或烷基氯(如1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯並咪唑)(1-1.4當量)，該混合物於50-70℃攪拌3-25小時，由分析薄層層析監測。反應混合物冷卻，用CH2Cl2稀釋(10mL/mmol胺)，將其倒在飽和NaHCO3或鹽水(10mL/mmol醇)中。兩相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合併的有機相干燥(Na2SO4或MgSO4)，並減壓下濃縮。粗產物由層析法純化，提供要求的N-烷基化產物。
通法A用NaBH3CN直接還原胺化在攪拌的胺(1當量)的無水甲醇溶液(濃度約0.1M)中，於室溫，一次加入羰基化合物(約1-2當量)。一旦羰基溶解(約5分鐘)，一次加入NaBH3CN(約2-4當量)，於室溫攪拌所生成的溶液。減壓下除去溶劑，在殘餘物中加入CH2Cl2(20mL/mmol胺)和鹽水或1.0M的NaOH水溶液(10mL/mmol胺)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合併的有機相干燥(Na2SO4)並減壓下濃縮。粗產物通過層析純化。
通法B用NaBH(OAc)3或NaBH4直接還原胺化在攪拌的胺(1當量)的CH2Cl2溶液(濃度約0.2M)中，於室溫，加入羰基化合物(～1-2當量)、冰醋酸(0-2當量)和NaBH(OAc)3(約1.5-3當量)，於室溫攪拌產生的溶液。反應混合物倒在飽和NaHCO3水溶液或1.0M的NaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。合併的有機相干燥(Na2SO4)並減壓下濃縮。粗產物通過層析純化。
同樣，在攪拌的胺(1當量)的無水MeOH溶液中(濃度約0.1M)，於室溫，加入羰基化合物(1當量)。於室溫攪拌產生的溶液，或加熱回流4-24小時。加入NaBH4(1-2當量)，產生的混合物於室溫攪拌約20分鐘。該反應混合物濃縮，溶解於CH2Cl2，順序用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。水層用CH2Cl2萃取(2×)，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並濃縮。
通法C醇與甲磺醯氯的反應在攪拌的醇(1當量)和Et3N(1.5-2當量)的CH2Cl2(或THF)溶液(濃度約0.1M)中，於室溫(或0℃)加入甲磺醯氯(～1.5當量)，反應於室溫攪拌0.5-1小時。將反應混合物倒入飽和NaHCO3水溶液或飽和NH4Cl(10mL/mmol醇)。進行相分離，水相用CH2Cl2萃取(3×10mL/mmol胺)。將合併的有機相干燥(Na2SO4)和減壓下濃縮.粗產物或通過層析純化，或不經純化就可在N-烷基化步驟中使用。
通法D用乙酸中飽和的HBr(g)形成鹽在游離鹼的冰醋酸溶液(2mL)中，加入以HBr(g)飽和的乙酸溶液(2mL)。然後加入大量醚(25mL)，以沉澱固體，使固體沉降至燒瓶底部，潷析上層溶液。固體通過用醚潷析(3×25mL)洗滌，真空除去殘餘痕量溶劑。為進一步純化，將該固體溶解在甲醇中，用大量醚進行再沉澱。通過潷析，用醚洗滌固體，隨後真空(0.1乇)乾燥固體，得到要求的化合物。
中間體製備4-羥基甲基苯甲醛在一氫化容器中混合對苯二甲醛(30.02g，224mmol)，甲醇(200mL)，鈀活性炭(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01摩爾當量)，反應混合物在Parr加氫器中於40psi氫壓下振蕩2.5小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空下從洗脫液除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供白色固體的標題化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
製備6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮
攪拌的8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉(13.96g，93.6mmol)的幹CH2Cl2(400mL)溶液中，加入活化的二氧化錳(85％純度，82.22g，804mmol)。製得的多相混合物攪拌18小時，通過硅藻土墊過濾黑色漿狀物，用CH2Cl2(3×50mL)洗滌。合併的洗液濃縮，得到11.27g(82％)淡黃色固體的標題化合物，該化合物不經純化就可用於下一步反應。1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13CNMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MS m/z 148(M+H)。
製備(1-叔丁氧基羰基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 採用N-烷基化通法在攪拌的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(7.34g，49.6mmol)的幹CH3CN(250mL)中的溶液中，加入1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯並咪唑(13.22g，49.6mmol)，N，N-二異丙基乙胺(15.5mL，89.2mmol)和碘化鉀(0.41g，8.2mmol)，混合物於60℃攪拌3.5小時。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，隨後用97∶3和96∶4)，得到中間體胺(6.38g，34％)，為橙色粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.76(s，9H)，1.81-2.10(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.72-2.89(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.39(d，1H，J＝15.0Hz)，4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，7.00-7.06(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.90-7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，8.34(d，1H，J＝3.0Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.13，28.48，29.00，29.20，47.15，56.89，86.20，115.32，120.28，122.06，124.43，124.85，132.77，133.74，137.01，142.44，147.10，149.22，154.90，157.72；ES-MS m/z 279(M+H-boc)。
製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 在攪拌的(2-氨基甲基)苯並咪唑二鹽酸鹽水合物(5.96g，27.1mmol)的幹MeOH(225mL)中的溶液中，加入6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.99g，27.1mmol)，混合物於室溫攪拌69小時。在產生的溶液中分兩部分加入硼氫化鈉(2.06g，54.2mmol)，攪拌該混合物1.5小時。反應混合物真空濃縮，並用CH2Cl2(150mL)稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，水層用CH2Cl2(2×50mL)萃取，合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並真空濃縮。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，99∶1隨後用98∶2和96∶4)，得到中間體胺(3.59g，50％)，為黃色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.90(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.33-2.69(br m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.37(d，1H，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58-7.78(br m，1H)，8.55-8.58(m，1H)；13CNMR(CDCl3)δ19.66，29.12，30.24，46.62，57.28，122.21，122.83，133.55，138.07，146.98，156.17，157.73。
製備1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-2-甲醯基-苯並咪唑 在攪拌的2-羥基甲基苯並咪唑(31.94，0.216mol)的幹DMF(450mL)溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(90mL，0.52mol)，隨後加入氯化2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲烷(75％戊烷溶液，55g，0.25mol)，混合物加熱至60℃並保持2小時。混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮，分配在EtOAC(400mL)和蒸餾水(700mL)之間。進行相分離，水層用EtOAC(2×200mL)萃取。將合併的有機萃取液用鹽水(1×400mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮。粗油產品通過矽膠柱層析純化(4％MeOH/CH2Cl2)，提供要求的1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-2-羥基甲基苯並咪唑(26.28g，44％)，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.89(t，2H，J＝9Hz)，1.75(br s，1H)，3.55(t，2H，J＝9Hz)，4.94(s，2H)，5.58(s，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.43-7.45(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)。
在攪拌的上述的醇(26.58g，0.096mol)的幹CH2Cl2(450mL)溶液中，加入活化的MnO2(＜5微米，～85％，93g，0.91mol)，該懸浮液於室溫攪拌過夜。混合物通過硅藻土(175g)過濾，濾餅用CH2Cl2洗滌。減壓下，將溶劑從洗脫液中除去，產生的殘餘物通過矽膠柱層析純化(3％MeOH/CH2Cl2)，提供為淡黃色油的標題醛(14.41g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，3.56(t，2H，J＝9Hz)，6.04(s，2H)，7.43-7.51(m，2H)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，10.13(s，1H)；13CNMR(CD3OD)δ-1.19，17.94，66.62，73.30，112.22，122.51，124.64，127.43，136.62，143.11，146.39，185.10；ES-MS m/z(M+H)；製備[1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺 攪拌的1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-2-甲醯基-苯並咪唑(4.26g，15.4mmol)的幹MeOH(50mL)溶液中，加入8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(2.20g，14.8mmol)的幹MeOH(20mL)中的溶液，混合物在氬氣氛中於室溫攪拌2小時。反應混合物減壓下濃縮，產生的殘餘物由1H NMR分析，確定形成亞胺。該殘餘物再溶解於幹MeOH(80mL)中，在該溶液中加入硼氫化鈉(1.17g，30.8mmol)。攪拌混合物5小時，真空濃縮，用CH2Cl2(100mL)和飽和NaHCO3水溶液(125mL)稀釋。進行相分離，水層用CH2Cl2(2×75mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。粗產物通過矽膠短柱純化(CH2Cl2/MeOH 96∶4)，提供要求的胺(5.91g，98％)，為橙色油。1H NMR(CDCl3)δ-0.07(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，1.72-1.83(m，2H)，1.95-2.01(m，1H)，2.76-2.85(m，2H)，3.54(t，2H，J＝9Hz)，4.33(m，2H)，5.68(d，1H，J＝12Hz)，5.75(d，1H，J＝12Hz)，7.05-7.09(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.44-7.46(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)。
製備N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N1-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺 (5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-胺(2.86g，6.93mmol)，溴丁腈(1.4mL，14.1mmol)和DIPEA(3.0mL，17.2mmol)的CH3CN(75mL)溶液於80℃攪拌2天。加入KI(54mg，0.33mmol)，混合物於80℃攪拌20小時。混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用飽和NaCl水溶液洗滌。水層用CH2Cl2(3×50mL)萃取，合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並減壓下濃縮。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，80∶1)，提供為橙色漿狀物的要求的腈(1.19g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.81-0.87(m，2H)，1.56-1.75(m，2H)，1.87-2.07(m，2H)，2.01-2.26(m，1H)，2.29-2.53(m，2H)，2.62-2.86(m，4H)，3.35-3.48(m，2H)，3.95-4.01(m，1H)，4.16(d，1H，J＝13.8Hz)，4.26(d，1H，J＝13.5Hz)，5.76(d，1H，J＝11.1Hz)，6.17(d，1H，J＝11.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.22-7.28(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43-7.46(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，8.46(dd，1H，J＝4.8，1.3Hz)。
4-{(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-氨基}-丁腈(840mg，1.75mmol)溶解在被NH3飽和的MeOH(15mL)中，用Raney鎳(過量)處理，置於45psi H2中，在Parr振蕩器中振動16小時。混合物用MeOH稀釋，通過硅藻土過濾。濾餅用MeOH洗滌，合併的濾液減壓下濃縮。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，提供為橙色漿狀物的要求的胺(560mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.10(s，9H)，0.81(t，2H，J＝9.0Hz)，1.43-1.50(m，4H)，1.59-1.76(m，1H)，1.86-2.09(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.56-2.71(m，4H)，2.76-2.85(m，2H)，2.41(t，2H，J＝8.1Hz)，4.07-4.12(m，3H)，5.71(d，1H，J＝11.1Hz)，7.37(d，1H，J＝11.1Hz)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.21-7.29(m，2H)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.40-7.45(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，8.58(d，1H，J＝3.6Hz)。
製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-環己烷-反-1，4-二胺 製備N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)反-1，4-環己烷二胺(8.01g，70.1mmol)在CHCl3(230mL)中的溶液中，通過注射器泵，在6小時內，加入焦碳酸二-叔丁基酯(7.67g，35.1mmol)的CHCl3(50mL)溶液。產生的白色懸浮液於室溫再攪拌10小時，然後真空濃縮，並用CH2Cl2(100mL)和飽和Na2CO3水溶液(100mL)洗滌。將兩層進行分離，有機層用飽和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗滌。將合併的有機相干燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到為白色固體的標題化合物(5.30g，按Boc2O為71％)。
按照常規還原胺化通法，使用NaBH(OAc)3攪拌的6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.04g，20.65mmol)和N-叔丁氧基羰基-反-1，4-環己烷二胺(4.42g，20.65mmol)的幹THF(100mL)溶液中，加入AcOH(3mL)和NaBH(OAc)3(5.69g，26.85mmol)，混合物於室溫攪拌過夜。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然後94∶5∶1)提供要求的胺(3.79g，53％)，為白色固體。
實施例1
化合物1製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)製備3-甲醯基-N-叔丁氧基羰基-哌啶 3-哌啶甲醇(0.544g，4.72mmol)在THF(20mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.01g，4.63mmol)，混合物於室溫攪拌2小時。混合物減壓下濃縮，製得的粗產物無需進一步純化就可在下面的反應中使用。
在由上述的醇(約4.7mmol)和粉狀3_分子篩(1.17g)在CH2Cl2(10mL)的懸浮液中，加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.672g，5.74mmol)和高釕酸四丙銨(0.084g，0.24mmol)，混合物攪拌過夜。反應物減壓下濃縮，通過矽膠短柱層析純化(乙酸乙酯/己烷，1∶2)，提供為透明油的標題化合物(0.429g，2步共43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(br s，9H)，1.48-1.55(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.40-2.44(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝15，9Hz)，3.60-3.65(m，1H)，3.89-3.94(m，1H)，9.70(s，1H)。
採用通法B攪拌的(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(159mg，0.57mmol)和3-甲醯基-N-叔丁氧基羰基-哌啶(125mg，0.59mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(157mg，0.74mmol)，產生的混合物於室溫攪拌2.5小時。粗產物通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，96∶4)，提供為非對映體混合物的烷基化產物(185mg，68％)。
將由上述油的黃色泡沫體(185mg，0.39mmol)溶解在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)，混合物攪拌過夜。反應物濃縮，並用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀釋。水層用CH2Cl2(2×10mL)洗滌，將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，提供為非對映體混合物的Boc-脫保護物質。該非對映異構體通過矽膠上的徑向色譜(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化和分離，在頂部提供低極性的非對映體(25mg，17％)，在底部提供高極性的非對映異構體(20mg，14％)，兩種非對映體皆為透明泡沫體。
採用通法D由上述底部的高極性非對映體(20mg，0.05mmol)轉變為氫溴酸鹽，隨後通過由甲醇/醚再沉澱該中間體，得到化合物1(34mg，97％)，為白色固體。1HNMR(D2O)δ0.97-1.09(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.72-1.88(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，2.13-2.36(m，4H)，2.53(br t，1H，J＝12Hz)，2.74-2.90(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.27-3.32(m，2H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.48(d，1H J＝16.5Hz)，4.50-4.55(m，1H)，7.62(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.6Hz)；13CNMR(D2O)δ19.89，20.27，21.58，26.64，27.79，31.91，44.57，47.09，48.00，54.69，59.91，114.34，126.18，127.09，131.14，139.59，141.23，148.32，150.59，150.76.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。測得值C，42.05；H，5.44；N，10.50；Br，36.40.
實施例2 化合物2製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)採用通法D由上述頂部的低極性非對映體(參見化合物1)(25mg，0.07mmol)轉變為氫溴酸鹽，隨後通過由甲醇/醚再沉澱中間體，得到化合物2(39mg，88％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.07-1.19(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.74-1.90(m，3H)，1.97-2.07(m，2H)，2.13-2.22(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.52(br t，1H，J＝12Hz)，2.80(td，1H，J＝13.2，2.4Hz)，2.92(dd，1H，J＝13.8，4.5Hz)，2.98-3.00(m，2H)，3.32-3.36(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，4.38(d，1H J＝16.5Hz)，4.46(d，1H J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，5.7Hz)，7.63(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.82(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝6Hz)；13CNMR(D2O)δ18.97，19.39，21.05，26.03，26.91，31.14，43.69，46.67，47.04，54.41，58.71，113.46，125.31，126.27，130.15，138.77，140.30，147.54，149.50，149.74.ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.6H2O的計算值C，41.54；H，5.64；N，10.53；Br，36.04。測得值C，41.47；H，5.41；N，10.22；Br，36.19。
實施例3 化合物3製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)製備2-甲醯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯向2-哌啶甲醇(561mg，4.9mmol)的幹THF(10mL)中的溶液，加入焦碳酸二叔丁基酯(1.14g，5.2mmol)，混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，得到無色油，該油不需進一步純化就可用於下一步驟。
攪拌的2-羥基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.737g，3.4mmol)的幹CH2Cl2(10mL)溶液中，加入3_分子篩(1.03g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.644g，5.5mmol)和高釕酸四丙銨(72mg，0.21mmol)，混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物通過矽膠柱純化(己烷/EtOAc，70∶30，隨後100∶0)，提供標題醛(0.500g，70％)，為淡黃色油。
採用通法B攪拌的2-甲醯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.163g，0.76mmol)的幹CH2Cl2(3.5mL)溶液中，加入(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.210g，0.76mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.240g，1.1mmol)，混合物於室溫攪拌過夜。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，98∶2，隨後96∶4)，得到含非對映體混合物的淡黃色泡沫體(0.305g)。
攪拌的非對映異構體(0.305g)的幹CH2Cl2(2mL)溶液中，滴加三氟乙酸(1mL)，混合物於室溫攪拌3.5小時。反應混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，然後真空濃縮。該濃縮物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用1N NaOH(30mL)萃取。水層用CH2Cl2(2×15mL)洗滌，然後合併的有機層被乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。兩種非對映體通過在1mmTLC級矽膠板上的徑向色譜純化分離(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，隨後50∶1∶1)，提供低極性非對映體(63mg，22％)和高極性非對映體(22mg，8％)(立體化學未知)，皆為無色油。
採用通法D由上述低極性非對映體(63mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物3(83mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.34-1.68(m，3H)，1.73-1.93(m，3H)，1.93-2.08(m，2H)，2.08-2.23(m，1H)，2.24-2.38(m，1H)，2.79(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，2.94-3.07(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝14.7，9.9Hz)，3.38-3.56(m，2H)，4.33(s，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.9，5.7Hz)，7.56-7.62(m，2H)，7.70-7.83(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)；13CNMR(D2O)δ19.84，20.28，21.76，22.16，26.99，27.83，45.34，47.01，54.30，54.82，58.86，114.55，125.99，127.08，131.59，140.23，141.046，147.96，149.03，149.84；ES-MS m/z 376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的計算值C，43.90；H，5.69；N，10.58；Br，36.20。測得值C，43.78；H，5.47；N，10.54；Br，36.41。
實施例4 化合物4製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)採用通法D由上述高極性非對映體(參見化合物3)(22mg，0.059mmol)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物4(35mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.22-1.39(m，1H)，1.39-1.68(m，2H)，1.71-1.93(m，3H)，2.03-2.24(m，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，2.91-3.07(m，3H)，3.16(dd，1H，J＝13.8，6.0Hz)，3.32-3.49(m，2H)，4.34(d，1H，J＝15.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，4.53(dd，1H，J＝10.2，6.0Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.65-7.77(m，3H)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.04，20.25，21.54，22.23，27.04，27.75，45.22，46.43，54.61，55.98，60.69，114.46，125.90，127.01，131.66，139.70，140.96，148.03，149.70；ES-MS m/z376(M+H)；元素分析C23H29N5·3.0HBr·2.2H2O的計算值C，41.99；H，5.58；N，10.65；Br，36.44。測得值C，42.22；H，5.46；N，10.47；Br，36.23。
實施例5 化合物5製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)採用通法B攪拌的(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(148mg，0.53mmol)和N-叔丁氧基羰基-L-脯氨醛(110mg，0.55mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(146mg，0.69mmol)，產生的混合物於室溫攪拌過夜。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然後10∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供要求的胺(73mg，30％)，為黃色油。
採用通法D由上述油(40mg，0.11mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後用甲醇/醚再沉澱中間體，得到化合物5(53mg，73％)，為淺灰色固體。1H NMR(D2O)δ1.22-1.28(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，1.75-1.89(m，1H)，1.99-2.09(m，3H)，2.16-2.31(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝14.4，9.3Hz)，2.97-3.03(m，1H)，3.25(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33-3.41(m，1H)，3.35(td，2H，J＝7.5，2.4Hz)，3.86-3.96(m，1H)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(dd，1H，J＝10.2，6Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.78(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.79-7.83(m，1H)，8.31(d，1H，J＝8.7Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ19.91，20.29，22.88，27.80，28.46，45.88，47.28，52.97，58.23，58.77，114.47，126.02，127.00，131.50，140.22，141.00，147.99，149.62，149.98.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3HBr·2H2O·0.2C4H10O的計算值C，41.80；H，5.54；N，10.69；Br，36.59。測得值C，41.66；H，5.45；N，10.65；Br，36.93。
實施例6 化合物6製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)製備1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛4-哌啶甲酸乙酯(0.750g，4.77mmol)的THF(24mL)溶液中，加入水(1mL)，隨後加入焦碳酸二叔丁基酯(1.09g，5.00mmol)，產生的混合物於室溫攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，有機相用鹽水(3×20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，提供1.20g(98％)無色油的1-(叔丁氧基羰基)-4-(乙氧羰基)-哌啶。
在冷的攪拌的上述油(-78℃)(1.20g，4.67mmol)的幹THF(46mL)溶液中，加入氫化二異丁基鋁(1.0M的THF溶液，15mL，15mmol)。30分鐘後，反應混合物溫熱至室溫並再攪拌20分鐘。加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)，產生的白色漿液於室溫攪拌45分鐘。加入固體MgSO4(5g)，該混合物通過Florisil過濾。用乙酸乙酯(200mL)洗滌該柱。合併的洗脫液減壓下濃縮，提供1.01g(97％)為白色固體的1-(叔丁氧基羰基)-4-(羥基甲基)-哌啶。
在上述醇(0.437g，2.03mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，於室溫，順序加入3_分子篩(1.07g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.365g，3.11mmol)和高釕酸四丙銨(70mg，0.20mmol)。1小時後，混合物通過一短的矽膠柱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑。粗產物通過矽膠柱層析純化(4∶1己烷-乙酸乙酯)，提供90mg(20％)為無色油的1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.51-1.62(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，2.37-2.46(m，1H)，2.88-2.97(m，2H)，3.94-4.00(m，2H)，9.66(s，1H)。
採用通法B1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲醛(0.090g，0.42mmol)和(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.110g，0.40mmol)與NaBH(OAc)3(0.223g，1.05mmol)在CH2Cl2(5mL)中反應20小時，隨後粗產物通過矽膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.120g(63％)灰白色固體。
採用通法D灰白色固體(120mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物6(98mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.13-1.28(m，2H)，1.80-2.36(m，8H)，2.81-3.00(m，5H)，3.35-3.43(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52(dd，1H，J＝10.5，6.0Hz)，7.59-7.65(m，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ17.72，18.24，24.98(2碳)，25.71，29.64，41.94，42.05，45.79，54.96，57.53，112.25，124.08，125.04，128.97，137.47，139.09，146.24，148.75(2碳)；ES-MS m/z 376(M+H)。元素分析C23H29N5·3.1HBr·1.8H2O的計算值C，41.93；H，5.46；N，10.63；Br，37.60。測得值C，42.07；H，5.55；N，10.28；Br，37.43.
實施例7 化合物7(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)製備4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 採用通法BBoc-4-哌啶酮(641mg，3.22mmol)，5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(476mg，3.22mmol)，三乙醯氧基硼氫化鈉(1.36g，6.44mmol)和乙酸(0.25mL)在THF(25mL)中，於室溫，於N2中反應20分鐘，提供標題化合物(1.05g，98％)，為黃色油。
4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.72mmol)，2-氯甲基-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(212mg，0.79mmol)，DIPEA(0.20mL，1.58mmol)和KI(6mg，0.036mmol)在N2下於CH3CN(7mL)加熱至60℃，過夜。反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl(水溶液)，NaCl(水溶液)洗滌，並乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，殘餘物通過通過快速矽膠層析純化(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)，提供標題化合物(331mg，82％)，為白色泡沫體。
採用通法D使用乙酸/HBr溶液，使上述泡沫體轉化(100mg，0.18mmol)為氫溴酸鹽，隨後用二乙基醚再沉澱該鹽，得到為白色固體的化合物7。1H NMR(CD3OD)異構體的混合物δ1.94-2.15(m，3H)，2.19-2.26(m，2H)，2.41-2.51(m，2H)，2.60-2.65(m，1H)，3.03-3.14(m，4H)，3.18-3.28(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，4.61(d，2H，J＝3.9Hz)，4.67-4.72(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.91(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(CD3OD)異構體的混合物δ25.71，29.19，31.67，32.47，33.30，48.62，48.76，48.93，60.93，63.27，118.96，130.51，131.51，136.12，144.91，145.36，152.51，156.45，156.63；ES-MS m/z 362.3(M+H)；元素分析(C22H27N5)·3.0(HBr)·1.8(H2O)·0.4(C4H10O)的計算值C，42.54；H，5.69；N，10.51；Br，35.98。測得值，C，42.61；H，5.47；N，10.46；Br，35.93
實施例8 化合物8製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)胺(氫溴酸鹽)製備3-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯於0℃，在3-羥基哌啶(2.12g，21.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入NEt3(5.6mL，40.2mmol)，隨後加入(Boc)2O(5.03g，23.0mmol)的EtOH(20mL)溶液。反應物於室溫攪拌1小時，然後減壓下蒸發溶劑。殘餘物溶解在EtOAC(50mL)中並用10％檸檬酸(50mL)，水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。乾燥該有機溶液(MgSO4)，過濾並減壓蒸發，提供為白色固體的粗產物(3.55g，17.6mmol，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.48-1.52(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.84-1.94(m，1H)，2.12(br.s，1H)，3.01-3.12(m，2H)，3.46-3.59(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)。
製備3-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯於0℃，在醇(2.01g，10.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入破碎的3_分子篩(5.26g)，4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.76g，15.0mmol)和高釕酸四丙銨(357mg，1.02mmol)。產生的黑色溶液於0℃攪拌20分鐘，然後於室溫再攪拌1小時。混合物經過矽膠短柱過濾，用EtOAc淋洗，濃縮的濾液通過快速矽膠層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，提供為黃色液體的酮(1.49g，7.48mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.98(ddd，2H，J＝12.3，6.5，6.0Hz)，2.47(t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，4.00(s，2H)。
製備3-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(1.00g，6.75mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入酮(1.40g，7.03mmol)的MeOH(20mL)溶液。反應物於室溫攪拌16小時。加入NaBH4(848mg，22.4mmol)，再攪拌混合物45分鐘。溶劑減壓蒸發，殘餘物用CH2Cl2(50mL)溶解，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾並且減壓蒸發。通過快速矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.5)，得到棕色油，在第二次純化(CH2Cl2/MeOH，97∶3)後，提供為黃色油的胺(638mg，1.92mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22-1.40(m，2H)，1.47(s，9H)，1.65-1.81(m，3H)，1.91-2.04(m，2H)，2.11-2.25(m，2H)，2.44-2.65(m，1H)，2.65-2.90(m，4H)，3.88-4.05(m，2H)，4.05-4.31(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝4.3Hz)。
製備化合物8上述胺(247mg，0.75mmol)，2-氯甲基-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(238mg，0.89mmol)，DIPEA(0.20mL，1.2mmol)和KI(14mg，0.08mmol)在CH3CN(4mL)中的溶液於60℃加熱20小時。冷卻後，反應物用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，並用CH2Cl2(25mL×3)萃取。將有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾並減壓蒸發。產生的深紅色油通過快速矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到橙色泡沫體。二次純化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到為橙色固體的叔胺(83mg，20％)。
將該物質在TFA(1.5mL)中，於室溫攪拌2小時，然後減壓下蒸發過量的溶劑。殘餘物用CH2Cl2(20mL)溶解，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)洗滌。水溶液用CH2Cl2(20mL×2)萃取，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾並減壓下濃縮。通過快速矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，89∶10∶1)，得到為黃色泡沫體的游離胺的約2∶1的非對映體混合物(21mg，0.06mmol，41％)。
該物質(20mg，0.055mmol)在冰HOAC(1mL)中的溶液中加入飽HBr的HOAC溶液(0.5mL)。反應物於室溫攪拌40分鐘。加入Et2O(2mL)，攪拌該懸浮液，潷析出溶劑。沉澱物用Et2O(1mL×5)洗滌，然後減壓乾燥，得到為黃色固體的化合物8(26mg，0.038mmol，70％)。1H NMR(D2O)δ1.61-1.94(m，3H)，1.98-2.11(m，1H)，2.11-2.17(m，2H)，2.17-2.49(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，3.09-3.25(m，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55(d，1H，J＝16.5Hz)，4.55-4.65(m，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.67-7.77(m，3H)，8.20(d，0.67H，J＝7.8Hz)，8.23(d，0.33H，J＝7.8Hz)，8.51(d，0.67H，J＝5.7Hz)，8.55(d，0.33H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5和20.6，21.9和22.1，24.2和24.5，26.8和27.5，28.0，43.2，44.0，46.2和47.0，58.5和59.2，114.4，125.8，126.8，131.7，139.5，140.5和141.6，147.7和147.8，150.6和151.2.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.1HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的計算值C，41.78；H，5.55；N，10.50；Br，37.14。測得值C，41.48；H，5.44；N，10.44；Br，37.50。
實施例9 化合物9製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)胺(氫溴酸鹽)如前面所述(參見化合物8)，通過N-烷基化和TFA脫保護，製備游離鹼。粗產物通過快速矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，9∶1∶0.1)，得到18mg為棕色泡沫體的單一非對映體(0.05mmol，5％)，以及51mg為黃色泡沫體的非對映體混合物(0.14mmol，14％)。
將該單一非對映體(18mg，0.05mmol)溶解於HOAC(1mL)，加入飽和HBr的HOAC(0.5mL)溶液。該溶液於室溫攪拌40分鐘。加入Et2O(2mL)，攪拌混合物，潷析出溶劑。沉澱物用Et2O(1mL×5)洗滌，並於90℃減壓乾燥，得到為黃色粉末的非對映體化合物9(22mg，0.03mmol，67％)。1H NMR(D2O)δ1.57-1.74(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，2.03-2.12(m，1H)，2.12-2.24(m，2H)，2.31-2.47(m，2H)，2.80-2.92(m，1H)，2.92-3.00(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，4.48(d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(d，1H，J＝16.4Hz)，7.51-7.58(m，2H)，7.68-7.76(m，3H)，8.20(d，1H，J＝7.5Hz)，8.53(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.5，21.9，24.2，26.8，27.5，43.4，43.9，47.0，55.5，59.2，114.4，125.8，126.6，132.0，139.7，140.5，147.6，150.9，151.1.ES-MS m/z 362(M+H)。元素分析C22H27N5·3.0HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的計算值C，42.29；H，5.60；N，10.63；Br，36.38。測得值C，42.27；H，5.60；N，10.62；Br，36.42。
實施例10 化合物10製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)採用通法BN-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-乙醛(0.112g，0.71mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.189g，0.50mmol)與NaBH(OAc)3(0.215g，1.01mmol)在CH2Cl2(5mL)k反應18小時，粗產物通過矽膠徑向色譜純化(2mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供白色固體(0.167g，64％)。
採用通法D白色固體(167mg)轉化為氫溴酸鹽，同時除去BOC-保護基，隨後用甲醇/醚再沉澱中間體，得到化合物10(173mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，2.91-3.02(m，3H)，3.16-3.31(m，3H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.52-4.67(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.84(m，3H)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.30，20.44，27.68，37.75，47.12，49.11，60.07，114.40，126.08，127.11，131.17，139.78，140.92，148.23，150.09，150.17；ES-MS m/z 322(M+H)。元素分析C19H23N5·3.0HBr·1.1H2O的計算值C，39.08；H，4.87；N，11.99；Br，41.05。測得值C，39.19；H，4.98；N，11.76；Br，40.89.
實施例11
化合物11製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N2-(5-硝基-吡啶-2-基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)採用通法B在6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(294mg，2mmol)的MeOH(6mL)溶液中加入2-(2-氨基乙基氨基)-5-硝基吡啶(368mg，2.02mmol)，產生的溶液於室溫攪拌3小時。在該溶液中加入固體NaBH4(168mg，4.44mmol)，混合物於室溫再攪拌45分鐘。產生的粗的黃色泡沫體(639mg)不需純化就可用於下一步驟。
採用N-烷基化通法在上述物質(639mg)，碘化鉀(5mg，0.030mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.70mL，4.0mmol)在CH3CN(10mL)的溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯並咪唑(按照An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.DTetrahedron 1998，54，3999-4012中所述製備)(527mg，1.98mmol)，反應物於60℃攪拌6.5小時。粗的棕色泡沫體通過快速矽膠層析純化(99∶1 CH2Cl2/MeOH，然後98∶2)，得到烷基化產物，2-{[[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯，(645mg，60％)為黃色泡沫體。
採用通法D由上述的游離鹼(84mg，0.16mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後用甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到為黃色固體的化合物11(87mg，78％)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.88(m，1H)，2.06-2.17(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.14-3.21(m，1H)，3.39-3.57(m，2H)，4.37(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.61-4.66(m，1H)，6.49(d，1H，J＝9.6Hz)，7.42(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.57(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.86-7.93(m，2H)，8.33(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41，20.79，27.80，41.02，49.30，50.55，62.07，110.03，110.77，114.22，126.02，126.66，130.60，133.75，135.36，139.77，140.95，143.67，148.28，150.42，151.28，179.57；ES-MS m/z 444(M+H)。元素分析C24H25N7O2·2.9HBr·2.4H2O的計算值C，39.96；H，4.57；N，13.59；Br，32.12。測得值C，40.17；H，4.47；N，13.20；Br，32.03.
實施例12
化合物12製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
製備甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯.
甲苯磺醯氯(1.50g，7.87mmol)加入到(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.84g，5.2mmol)和Et3N(1.23mL，8.82mmol)在CH2Cl2(26mL)的溶液中，該溶液於室溫攪拌17小時。溶液用H2O(15mL)洗滌，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(20％EtOAc/己烷)，得到黃色結晶(1.29g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.45(s，3H)，3.38(m，2H)，4.07(m，2H)，4.82(br s，1H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
將咪唑(253mg，3.72mmol)的DMF(2mL)溶液加入到NaH(60％在礦物油中，164mg，4.10mmol)的DMF(8mL)溶液中，混合物於室溫攪拌45分鐘。加入甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯(1.29g，4.09mmol)的DMF(6mL)溶液，混合物於室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。殘餘物分配在H2O(25mL)和EtOAC(25mL)之間，水相用EtOAC(25mL)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1-100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到無色油(224mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.43(m，2H)，4.08(m，2H)，4.64(br s，1H)，6.92(s，1H)，7.09(s，1H)，7.46(s，1H)。
(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
(2-咪唑-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.06mmol)在1∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)的溶液於室溫攪拌1小時，然後真空濃縮。殘餘物溶解在1N NaOH(aq)(10mL)中，然後用氯化鈉飽和，並用CHCl3(5×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到黃色油(55mg)。
採用通法B在攪拌的上述胺(55mg)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(73mg，0.50mmol)，和AcOH(0.030mL，0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)，混合物於室溫攪拌2小時。粗產物溶解於飽和HBr/AcOH(2mL)，並於室溫攪拌15分鐘。用10N NaOH(水溶液)使該溶液呈鹼性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(92mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.91-2.13(m，2H)，2.76(m，2H)，3.12(m，2H)，3.78(m，1H)，4.11(m，2H)，7.01(s，1H)，7.08(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(s，1H)，8.37(d，1H，J＝3.9Hz)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯.

(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(92mg，0.37mmol)，2-氯甲基-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.379mmol)，碘化鉀(3mg，0.02mmol)，和N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在乙腈(4mL)中的混合物於60℃加熱15小時。加入飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)，混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(250∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黃色油(21mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，1H)，1.66(m，10H)，1.91(m，2H)，2.69(m，2H)，2.92(m，1H)，3.18(m，1H)，3.67(m，2H)，4.20(dd，1H，J＝10，5.6Hz)，4.67(d，1H，J＝15Hz)，4.80(d，1H，J＝15Hz)，6.74(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.33(m，4H)，7.73(m，1H)，7.86(m，1H)，8.38(d，1H，J＝3.3Hz)。
(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(化合物12)。
2-{[(2-咪唑-1-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(21mg，0.044mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液於室溫攪拌30分鐘，然後真空濃縮。殘餘物分配在CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之間，水相用CH2Cl2(10mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮，提供為黃色泡沫體的化合物12(15mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，2H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.69-2.88(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.82-3.98(m，2H)，4.04(d，1H，J＝17Hz)，4.09(m，1H)，4.19(d，1H，J＝17Hz)，6.70(s，1H)，6.93(s，1H)，7.18(m，3H)，7.42(m，2H)，7.57(br s，2H)，8.51(d，1H，J＝3.9Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.55，25.06，29.36，46.03，50.34，52.23，62.59，119.32，122.26，122.82，129.55，134.97，137.93，147.26，155.42，156.77.ES-MS m/z 373(M+H)。元素分析C22H24N6·0.2CH2Cl2·0.8CH4O的計算值C，66.55；H，6.70；N，20.25。測得值C，66.64；H，6.40；N，20.06.
實施例13
化合物13製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
製備1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛.
咪唑-2-甲醛(1.00g，10.4mmol)在DMF(16mL)中的懸浮液中，加入N，N-二異丙基乙胺(4.0mL，23.0mmol)，隨後加入三苯甲基氯(3.19g，11.4mmol)的DMF(10mL)溶液，混合物於30℃攪拌21小時。混合物真空濃縮，然後溶解於EtOAC(60mL)。該溶液用飽和NaHCO3(水溶液)(2×30mL)和鹽水(15mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(20％EtOAc/己烷)，得到黃色固體(1.63g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.03(s，1H)，7.12(m，6H)，7.32(m，10H)，9.23(s，1H)。
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯.
將膦醯基乙酸三乙酯(1.24mL，6.25mmol)滴加到氫化鈉(60％在礦物油中，212mg，5.30mmol)在DME(5mL)中的懸浮液中，並於室溫攪拌30分鐘。將該溶液加入到1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.63g，4.82mmol)的DME(7mL)懸浮液中，混合物於回流下加熱15分鐘，然後於60℃攪拌1小時。反應混合物中加H2O(30mL)使反應停止，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(25％EtOAc/己烷)，得到黃色固體(1.32g，67％)。1HNMR(CDCl3)δ1.13(t，3H，J＝7.1Hz)，4.00(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(d，1H，J＝15Hz)，6.70(d，1H，J＝15Hz)，6.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.13(m，7H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇.
(E)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙烯酸乙酯(1.32g，3.23mmol)在4∶1MeOH/EtOAC(20mL)中的溶液和10％Pd/C(132mg，0.124mmol)的懸浮液在氫氣氛(1atm)中於室溫攪拌20小時。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到黃色結晶(1.49g)。
於0℃，在上述的粗酯(1.49g)的THF(7mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，7.0mL，7.0mmol)，混合物於室溫攪拌1小時。加入甲醇(5mL)，隨後加入1NNaOH(aq)(40mL)，混合物用CH2Cl2(2×25mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。1H NMR(CDCl3)δ1.37(m，2H)，2.09(m，2H)，3.51(m，2H)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.33(m，9H)。
3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛.
於室溫，在3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇(201mg，0.545mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(278mg，0.655mmol)。於室溫攪拌1小時後，混合物用EtOAC(30mL)稀釋，用1N NaOH(水溶液)(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到棕褐色泡沫體(178mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ2.19(m，2H)，2.37(m，2H)，6.75(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.13(m，6H)，7.34(m，9H)，9.54(s，1H)。
(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-2-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(化合物13)。
採用通法B在攪拌的2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(184mg，0.486mmol)和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙醛(178mg，0.486mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)，混合物於室溫攪拌3.5小時。粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供黃色油(168mg)，由1H NMR測定，該油是2-({(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-氨基}-甲基)-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯和3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-1-醇的混合物，無需純化就可用於下一步驟。
上述粗胺(168mg)在飽和HBr/AcOH(3mL)中的溶液於室溫攪拌1小時，然後10NNaOH(水溶液)鹼化，並用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)提供(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，兩步共33％)，為黃色油。
(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-胺(101mg，0.161mmol)的CH2Cl2(1.6mL)的溶液中加入三乙基矽烷(0.38mL，2.4mmol)，隨後加入TFA(1.9mL，25mmol)，該溶液於室溫攪拌21小時，然後真空濃縮.殘餘物溶解於CH2Cl2(15mL)，用1N NaOH(水溶液)(10mL)洗滌。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(150∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供為無色泡沫體的化合物13(47mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.93(m，4H)，2.02(m，1H)，2.16(m，1H)，2.58-2.88(m，6H)，3.91(d，1H，J＝16Hz)，3.98(d，1H，J＝16Hz)，4.02(m，1H)，6.86(s，2H)，7.18(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(m，2H)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.52，23.71，25.96，26.67，29.43，49.21，51.07，62.23，115.28，120.75，122.41，122.81，135.47，138.23，138.86，146.68，148.71，155.28，157.49.ES-MSm/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.21H2O·0.36CH2Cl2的計算值C，66.67；H，6.50；N，19.97。測得值C，66.77；H，6.65；N，19.69。
實施例14
化合物14製備N-(6-2-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-乙基氨基)-吡啶-3-基)-乙醯胺2-([[2-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(參見化合物11)(316mg，0.58mmol)的AcOH(4mL)溶液中加入鐵粉(172mg，3.08mmol)，反應物加熱回流2小時。混合物冷卻至室溫，用水(5mL)稀釋，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，真空濃縮，通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，然後50∶1∶1)，得到為透明油的要求的產物(96mg，30％)。
採用通法D游離鹼(25mg，0.055mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後用甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物14(36mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.83-1.90(m，1H)，2.05-2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.39-2.43(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.18-3.25(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62-4.68(m，1H)，6.75(d，1H，J＝9.6Hz)，7.47(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.49(s，1H)，7.60(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.83(s，1H)，7.89(t，1H，J＝6.6Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝6.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.39，20.84，23.07，27.83，41.24，49.13，50.29，62.01，113.37，114.24，125.70，125.82，126.11，126.96，130.58，138.24，139.94，141.08，148.39，149.47，150.18，151.32，172.99；ES-MS m/z 456(M+H)。元素分析C26H29N7O·3.2HBr·2.4H2O的計算值C，41.21；H，4.92；N，12.94；Br，33.75。測得值C，41.12；H，4.98；N，12.77；Br，34.06.
實施例15
化合物15製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丙-1，3-二胺(氫溴酸鹽)製備N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛N-(3-羥丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.177g，1.01mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.545g，1.28mmol)，產生的混合物於室溫攪拌2.5小時。混合物用醚(20mL)稀釋，用20％Na2S2O3水溶液(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)處理。10分鐘後，混合物成為透明且無色，進行相分離。水相用醚(3×10mL)萃取。將合併的有機萃取液順序用20％Na2S2O3水溶液(10mL)，飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，提供0.127g(96％)為無色油的N-(叔丁氧基羰基)-3-氨基-丙醛。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.71(t，2H，J＝6.0Hz)，3.42(m，2H)，4.89(br s，1H)，9.81(s，1H)。
採用通法BN-(叔丁氧基羰基)-2-氨基-丙醛(0.127g，0.73mmol)和(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.152g，0.55mmol)與NaBH(OAc)3(0.262g，1.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中反應18小時，隨後粗產物通過矽膠徑向色譜純化(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.1 69g黃色泡沫體。該泡沫體溶解於CH2Cl2(2mL)中，用三氟乙酸(1mL)處理。產生的溶液於室溫攪拌2小時，然後減壓下濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2(10mL)，並用NaOH(10M，～2mL)處理，直到水相為鹼性(pH14)。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，10∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供57mg白色泡沫體。
採用通法D游離鹼(57mg)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物15(75mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.77-2.09(m，4H)，2.18-2.22(m，1H)，2.38-2.42(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.87-2.97(m，3H)，3.01-3.04(m，2H)，4.42(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51-4.49(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.79-7.90(m，3H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.41(2碳)，26.38，27.66，37.69，47.94，49.13，60.39，114.32，126.02，126.98，131.10，139.50，140.73，148.18，150.96，151.36；ES-MS m/z 336(M+H)。元素分析C20H25N5·3.0HBr·1.6H2O的計算值C，39.57；H，5.18；N，11.54；Br，39.49。測得值C，39.85；H，5.10；N，11.45；Br，39.15。
實施例16 化合物16製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N2-吡啶-2-基甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺(氫溴酸鹽)N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙-1，2-二胺氫溴酸鹽[化合物10](98mg，0.168mmol)的H2O(2mL)溶液中加入NaOH(10M，2mL)。產生的溶液用CH2Cl2(4×5mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供53mg游離鹼。在上述的游離鹼(53mg，0.165mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入吡啶-2-甲醛(20μL，0.210mmol)，產生的溶液於室溫攪拌2小時。加入NaBH4(36mg，0.95mmol)，攪拌混合物15分鐘。將混合物濃縮，殘餘物分配在CH2Cl2(10mL)和鹽水(5mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×5mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供34mg(45％)標題化合物的游離鹼。
採用通法D游離鹼(34mg)轉化為氫溴酸鹽，隨後用甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物16(57mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.78-1.90(m，1H)，1.98-2.11(m，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.97-3.09(m，3H)，3.25-3.37(m，3H)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.47(d，2H，J＝2.4Hz)，4.54-4.59(m，2H)，7.57-7.65(m，4H)，7.77-7.88(m，3H)，8.04(dt，1H，J＝1.5，7.5Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.27，20.54，27.67，45.45，47.48，48.12，50.32，60.32，114.42，125.85，126.11，126.19，127.27，130.98，139.83，141.03，141.70，147.87，148.39(2碳)，149.85，150.06；ES-MS m/z 413(M+H)。元素分析C25H28N6·4.1HBr·2.0H2O的計算值C，38.48；H，4.66；N，10.77；Br，41.98。測得值C，38.69；H，4.78；N，10.60；Br，41.70.
實施例17 化合物17製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)(1-叔丁氧基羰基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.169g，0.451mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.25mL，1.44mmol)，隨後加入4-溴丁腈(0.10mL，1.01mmol)。產生的混合物加熱至80℃保持5小時，然後冷卻至室溫。將混合物濃縮，殘餘物分配在CH2Cl2(20mL)和鹽水(10mL)之間。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(30∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供108mg(54％)黃色泡沫體。
上述中間體(108mg，0.24mmol)溶解在被NH3飽和的甲醇(4mL)中，用Raney鎳(100mg)處理，並置於50psi H2的Parr振蕩器中24小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。洗脫液減壓下濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH，提供33mg(39％)白色泡沫體的標題化合物的游離鹼。
採用通法D白色泡沫體(33 mg)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體，固體，得到化合物17(40mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.52(br s，4H)，1.74-1.88(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.79-2.86(m，3H)，2.99-3.02(m，2H)，4.38(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.76-7.88(m，3H)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，25.03，25.42，27.64，39.50，48.20，51.71，60.64，114.26，125.93，126.93，131.05，139.32，140.62，148.09，150.31，151.82；ES-MS m/z350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.9HBr·2.2 H2O的計算值C，40.44；H，5.54；N，11.23；Br，37.15。測得值C，40.38；H，5.42；N，10.85；Br，37.42.
實施例18 化合物18製備N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(S)-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基-丁-1，4-二胺(鹽酸鹽)。
製備4-鄰苯二醯亞胺基-丁醛4-氨基-1-丁醇(5.0g，56mmol)和鄰苯二甲酸酐(8.3g，56mmol)在20％MeOH/CHCl3(140mL)中的溶液回流下攪拌66小時。混合物冷卻至室溫，順序用水(3×75mL)和1N NaOH(3×50mL)洗滌。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，濃縮，經快速層析純化(5cm id.，120g矽膠，用2％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到白色固體的要求的醇(4.21g，34％)。
30分鐘內，在攪拌的TPAP(340mg，0.96mmol)，NMO(3.4g，29mmol)和3_分子篩(10g)在CH2Cl2(100mL)中的液中滴加上述醇(4.2g，19mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。添加後，黑色漿液在N2下攪拌30分鐘，真空濃縮，快速層析純化(5cm id.，80g矽膠，用EtOAc洗脫)，提供純的標題化合物，為灰色固體(3.30g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.97-2.07(m，2H)，2.54(t，2H，J＝7.2Hz)，3.74(t，2H，J＝6.8Hz)，7.71-7.75(m，2H)，7.82-7.88(m，2H)，9.77(s，1H)。
採用通法B上述4-鄰苯二醯亞胺基-丁醛(3.21g，14.8mmol)與S-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(2.40g，16.3mmol)和NaBH(OAc)3(9.54g，45.0mmol)在二氯甲烷(150mL)中反應。快速層析(5cm id，200g矽膠，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，提供純仲胺，為白色發泡固體(2.48g，48％)。
上述胺(2.5g，7.1mmol)的乙腈(70mL)溶液中，加入二異丙基乙胺(1.9mL，10.7mmol)，1-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯並咪唑(2.3g，8.6mmol)和碘化鉀(115mg，0.70mmol)。混合物在N2氣氛中，於60℃攪拌15小時，冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物分配在氯仿(150mL)和水(100mL)之間。將分離的有機層乾燥(MgSO4)，濃縮和快速層析純化(5cm id，120g矽膠，用CH2Cl2洗脫，除去未反應的氯化物，然後用2％MeOH/CH2Cl2洗脫，以除去需要的產物)，得到要求的胺，為淡黃色發泡固體(3.50g，85％)。
由上述胺(3.33g，5.7mmol)的乙醇(30mL)溶液用肼一水合物(1.80g，36mmol)處理，攪拌3小時。混合物然後真空濃縮，通過快速層析純化(5cm id.，80g矽膠，5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到未保護的胺，為淡黃色發泡固體(1.70g，86％)。
上述胺(1.70g，4.86mmol)溶解於冰醋酸(5mL)，用被HCl飽和的乙酸(5mL)處理。該溶液於室溫攪拌5分鐘，然後，劇烈攪拌下，將其緩慢滴加到二乙醚(400mL)中。產生的漿液通過燒結玻璃漏鬥吸濾，濾餅用二乙醚(3×100mL)洗滌，在40℃的真空烘箱內乾燥16小時，得到為白色固體的化合物18(2.34g，94％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.63(m，4H)，1.70-1.87(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.81-2.90(m，3H)，2.91-3.00(m，2H)，4.30(d，1H，J＝16.3Hz)，4.41(d，1H，J＝16.3Hz)，4.42-4.48(m，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.70-7.75(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.36，20.43，21.67，24.99，25.24，27.60，39.51，48.29，51.78，60.54，114.46(2碳)，125.63，126.10(2碳)，132.53，139.58，140.16，147.34，151.41，151.81.ES-MS m/z 350(M+H)。元素分析C21H27N5·2.5HCl·2.0H2O·0.6CH3COOH的計算值C，52.01；H，7.06；N，13.66；Cl，17.29。測得值C，52.15；H，7.09；N，13.40；Cl，17.56.
通過手性HPLC，採用下列條件測定化合物18的對映體純度，為96.7％儀器Hewlett Packard 1100HPLC(VWD1)；柱Chiralpak OD，0.46cm×25cm；流動相A90∶10己烷/異丙醇，含0.1％DEA，B異丙醇；無梯度洗脫90％A，10％B；總運行時間20分鐘；流量0.5mL/min；溫度10℃；檢測器UV@270nm；注射體積20μL.
S對映體保留時間＝16.3分鐘。
R對映體保留時間＝21.9分鐘。
實施例19
化合物19製備N1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
按照化合物18的方法製備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。2-{4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮按照還原胺化通法製備。
2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.2011g，0.58mmol)的二氯甲烷(5.8mL)溶液中，加入1-甲基-1H-苯並咪唑-2-甲醛(0.1844g，1.15mmol)和NaBH(OAc)3(0.2462g，1.16mmol)，於室溫攪拌4天。有機相用NaHCO3(2×10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(47∶2∶1CH2Cl2- MeOH-NH4OH)，提供103mg(36％)of 2-{4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.63(m，3H)，1.84-1.96(m，2H)，2.03-2.07(m，1H)，2.54-2.81(m，4H)，3.51(t，2H，J＝7.2Hz)，3.95(s，3H)，3.99-4.06(m，2H)，4.19(d，1H，J＝13.5Hz)，6.94-6.98(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.63-7.68(m，3H)，7.74-7.78(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)。
在2-{4-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(0.1030g，0.21mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入肼一水合物(0.51mL，10.5mmol)，反應混合物於室溫攪拌18小時。混合物濃縮，並首先通過矽膠柱層析純化(91∶12∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，然後通過二氧化矽徑向色譜純化(18∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.0246g(32％)of N1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ 1.32-1.42(m，5H)，1.91-2.02(m，2H)，2.05-2.11(m，1H)，2.55(t，2H，J＝6.9Hz)，2.60-2.64(m，3H)，2.76-2.86(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04-4.17(m，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.68-7.72(m，1H)，8.47(d，1H，J＝3.3Hz)。
按照通法D，將N1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺鹽析。在N1-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.0246g，0.068mmol)的乙酸(0.8mL)溶液中加入HBr/AcOH(1mL)，隨後加入二乙醚(50mL)，產生鹽沉澱。潷析出醚，殘餘固體用二乙醚(2×50mL)洗滌。真空除去殘餘二乙醚，在該固體中加入甲醇(1mL)。再加入二乙醚(50mL)，該鹽用二乙醚(3×50mL)洗滌，得到化合物19(23mg，76％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.52-1.53(m，4H)，1.73-1.87(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.40-2.43(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.78-2.84(m，3H)，2.97-2.99(m，2H)，3.96(s，3H)，4.38(d，1H，J＝17.7Hz)，4.48-4.54(m，1H)，4.59(d，1H，J＝17.7Hz)，7.58-7.61(m，2H)，7.75-7.84(m，3H)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)20.44(2H)，25.03，25.44，27.69，31.52，39.47，47.70，52.18，60.88，112.80，114.22，125.88，126.73，127.12，130.08，133.45，139.32，140.64，148.09，151.13，151.68.ES-MS m/z 364(M+H)。元素分析C22H29N53.2HBr2.2H2O的計算值C，39.91；H，5.57；N，10.58；Br，38.62。測得值C，39.97；H，5.44；N，10.37；Br，38.49實施例20 化合物20製備N1-[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
按照還原胺化通法B製備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。在5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(1.0609g，7.1mmol)和4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(1.4079g，6.8mmol)(按照化合物18的方法製備)在二氯甲烷(64mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(4.07g，19.2mmol)，反應物於室溫攪拌2小時。反應用1NNaOH(45mL)猝滅，用二氯甲烷(2×55mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)提供1.16g(52％)2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.66(m，3H)，1.69-1.84(m，4H)，1.93-2.03(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.69-2.86(m，4H)，3.70-3.77(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.35(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67-7.73(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.37(d，1H，J＝3Hz)。
在4-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(0.2301g，0.72mmol)的二氯甲烷(7.2mL)溶液中加入2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.3030g，0.87mmol)，然後加入NaBH(OAc)3(0.3060g，1.44mmol)，反應混合物於室溫攪拌4天。反應用飽和NaHCO3(6mL)猝滅，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，提供0.3125g(66％)2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮。1HNMR(CDCl3)δ0.82-0.87(m，2H)，1.25-1.37(m，2H)，1.48-1.69(m，10H)，1.88-2.08(m，3H)，2.56-2.82(m，4H)，3.38-3.44(m，2H)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，3.96(s，2H)，4.01-4.04(m，1H)，5.56(d，1H，10.8Hz)，5.79(d，1H，J＝10.5Hz)，6.97-7.03(m，3H)，7.12(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.61-7.70(m，4H)，7.75-7.79(m，2H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)。
在2-{4-[[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H--咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-異吲哚-1，3-二酮(0.3125g，0.48mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入肼一水合物(0.12mL)，反應混合物於室溫攪拌17小時。將反應混合物濃縮，通過矽膠柱層析純化(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到0.1838g(73％)N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，1.25-1.34(m，7H)，1.61-1.72(m，1H)，1.89-2.05(m，4H)，2.54-2.82(m，8H)，3.35-3.47(m，3H)，3.93(s，2H)，4.06(t，1H，J＝8.1Hz)，5.53(d，2H，J＝10.5Hz)，5.78(d，2H，J＝10.8Hz)，6.99-7.04(m，3H)，7.15(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.70(m，2H)，8.47(d，1H，J＝3.6Hz)。
N1-[5-(4-氟-苯基)-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(0.1838g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，室溫下攪拌3天。將混合物濃縮，溶解於CH2Cl2，用10N NaOH中和。水相用CH2Cl2萃取(4次)，合併的有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，然後通過二氧化矽徑向色譜純化(15∶1∶1 CH2Cl2MeOH-NH4OH)，得到化合物20(0.0421g，31％)，為橙色油。1H NMR(CDCl3)δ1，25-1.43(m，4H)，1.62-1.75(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，2.13-2.15(m，1H)，2.44-2.50(m，3H)，2.63-2.73(m，2H)，2.79-2.89(m，1H)，3.87(s，1H)，3.99-4.04(m，2H)，7.04(t，2H，J＝9Hz)，7.10-7.14(m，1H)，7.23(s，1H)，740(d，1H，J＝7.5Hz)，7.65-7.70(m，2H)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.70，23.02，26.37，29.57，30.17，41.44，49.02，50.72，61.70，115.83(d，2C，J＝14.34Hz)，122.49，126.43(d，2C，J＝5.18Hz)，130.26，135.01，137.74，147.14(2C)，149.64，157.77，160.34，163.58.ES-MS m/z 394(M+H)。元素分析C23H28N5F·1.3CH2Cl2的計算值C，70.20；H，7.17；N，17.80。測得值C，58.09；H，6.23；N，13.59。
實施例21 化合物21製備N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-N-苄基-1，4-丁二胺(氫溴酸鹽)N』-(1-(2-三甲基甲矽烷基)-乙-1-氧基甲基)-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-1，4-丁二胺(70mg，0.15mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入苯甲醛(0.015mL，0.15mmol)。混合物於室溫攪拌過夜。然後冷卻至0℃。然後加入硼氫化鈉(38mg，1.0mmol)，攪拌反應物1小時，逐漸溫熱至室溫。然後，濃縮溶液。殘餘物溶於二氯甲烷，用1N氫氧化鈉(3mL)洗滌，然後在無水硫酸鈉上乾燥，濃縮，通過矽膠層析純化(10∶1 二氯甲烷∶甲醇)，提供N』-(1-(2-三甲基甲矽烷基)-乙-1-基氧基甲基)-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-N-苄基-1，4-丁二胺(39mg，49％)。1HNMR(CDCl3)δ0.10(s，9H)，0.80(t，2H，J＝7.0Hz)，1.41(m，3H)，1.76-2.21(m，5H)，2.44(m，2H)，2.46-2.26(m，2H)，3.35(t，2H，J＝7.0Hz)，3.67(s，2H)，4.06(m，1H)，4.08(d，1H，J＝15.8Hz)，4.22(d，1H，J＝15.8Hz)，5.80(d，1H，J＝14.6Hz)，6.02(d，1H，J＝14.6Hz)，7.00(m，1H)，7.27(m，8H)，7.42(m，1H)，7.80(m，1H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)。
溶於乙酸(1mL)中時，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然後攪拌混合物，沉澱，按方法D分離，得到為白色結晶固體的化合物21(26mg)。1H NMR(D2O)。δ1.52(m，4H)，1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.08(m，1H)，2.31(m，1H)，2.44(m，1H)，2.88(m，1H)，3.00(t，2H，J＝6.9Hz)，3.03(m，2H)，4.13(s，1H)，4.31(d，1H，J＝16.1Hz)，4.47(m，1H)，4.49(d，1H，J＝16.1Hz)，7.36(m，5H)，7.60(m，2H)，7.77(m，2H)，7.83(m，1H)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。13CNMR(D2O)δ20.41，23.68，25.45，27.63，46.86，48.24，51.34，51.57，60.63，114.25，125.93，126.95，129.66，130.08，130.17，130.98，139.30，140.60，148.10，151，24，151.77.ES-MS m/z 440(M+H)；元素分析(C28H33N5×3.1HBr×1.4H2O)的計算值C，46.99；H，5.48；N，9.79；Br 34.61。測得值C，47.00；H，5.44；N，9.54；Br，34.57。
實施例22 化合物22製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N4-吡啶-2-基甲基-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
採用通法B(兩步還原胺化)N1-(1-(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(101mg，0.21mmol)與吡啶-2-甲醛(30μL，0.32mmol)在CH3OH(4mL)中反應6小時，與NaBH4(35mg，0.92mmol)反應40分鐘，隨後粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供84mg無色油(70％)。將所述油(84mg，0.15mmol)溶解於6NHCl(2mL)，於50℃加熱4.5小時，然後冷卻至室溫。溶液用10N NaOH(2mL)處理，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)提供41mg(63％)為無色油的標題化合物的游離鹼。
採用通法D上述油(41mg，0.092mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物22(72mg，93％)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.50-1.66(m，4H)，1.79-1.89(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，3.00-3.10(m，4H)，4.36-4.56(m，5H)，7.58-7.63(m，2H)，7.72-7.88(m，5H)，8.22(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝5.7Hz)，8.66(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，23.77，25.43，27.65，47.86，48.23，49.66，51.64，60.64，114.26，125.94，126.42，126.54，126.95，130.97，139.33，140.62，143.16，146.99，148.09，148.11，151.23，151.76.ES-MS m/z 441(M+H)。元素分析C27H32N6·4.0HBr·3.7H2O的計算值C，39.03；H，5.26；N，10.11；Br，38.47。測得值C，39.04；H，5.22；N，10.04；Br，38.52。
實施例23 化合物23製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-3-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(游離鹼)。
N1-(1-(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.16mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，產生的溶液於室溫攪拌過夜，然後減壓下濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2(10mL)和水(5mL)中，用NaOH(10M，～2mL)處理，直到水相為鹼性(pH14)。進行相分離，水相用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，15∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供37mgN1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺，為白色泡沫體。
採用通法B(兩步還原胺化)N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(86mg，0.25mmol)與吲哚-3-甲醛(55mg，0.38mmol)在CH3OH(2.5mL)中反應過夜，與NaBH4(27mg，0.71mmol)反應30分鐘，隨後粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供74mg(60％)化合物23，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.52(m，4H)，1.64-1.73(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.49-2.56(m，3H)，2.67-2.89(m，3H)，3.88(s，2H)，3.96-4.10(m，3H)，7.03(br s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.16-7.22(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58-7.60(m，3H)，8.17(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.79，23.58，26.53，27.64，29.64，44.94，49.34，49.88，50.59，61.83，111.66，114.88，118.99，119.72，121.96，122.29，122.51，123.13，127.42，135.05，136.74，137.72，147.10，156.87，157.83.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·1.3H2O的計算值C，71.77；H，7.35；N，16.74。測得值C，71.69；H，7.14；N，16.59.
實施例24 化合物24製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(3-哌啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
3-(2-吡啶基)-1-丙醇(0.75mL，5.83mmol)，PtO2(60mg，0.26mmol)和濃HCl(0.48mL，5.86mmol)在乙醇(3.1mL)中的混合物在Parr振蕩器中於室溫加氫(50psi)20小時。混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓下除去濾液中溶劑，提供1.34g白色漿狀固體。將該固體(1.34g)溶解於THF(30mL)和水(1mL)中用N，N-二異丙基乙胺(2.0mL，11.42mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(2.16g，9.89mmol)處理，生成的混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物用水(30mL)稀釋，用EtOAC(3×60mL)萃取。將合併的有機萃取液用鹽水(2×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(2∶1 己烷-乙酸乙酯)，提供1.38g(97％，對3-(2-吡啶基)-1-丙醇)計算的N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ1.40-2.04(m，20H)，2.75(t，1H，J＝12Hz)，3.66-3.69(m，1H)，3.94-3.96(m，1H)，4.25(br s，1H)。
N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙-1-醇(0.372g，1.53mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液中，於室溫順序加入3_分子篩(0.814g)，N-甲基嗎啉N-氧化物(0.278g，2.37mmol)和高釕酸四丙銨(56mg，0.16mmol)。90分鐘後，混合物通過短的矽膠柱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑，提供0.32g(86％)N-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛，為綠色油，無需進一步純化就可使用。
採用通法BN-叔丁氧基羰基-3-哌啶-2-基-丙醛(0.32g，1.33mmol)和(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(0.307g，1.10mmol)與NaBH(OAc)3(0.448g，2.11mmol)在CH2Cl2(10mL)中反應16小時，隨後粗產物通過矽膠柱層析純化(30∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.285g黃色泡沫體。將該泡沫體(0.285g)溶解於THF(10mL)，用3N HCl(10mL)處理，產生的溶液於室溫攪拌75分鐘。使用10NNaOH(約4mL)，將該溶液pH調節至約14。溶液用CH2Cl2(4×30mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，提供0.176g(40％)標題化合物的游離鹼，為白色泡沫體。
採用通法D上述泡沫體(69mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物24(79mg，67％)，為白色固體。NMR和HPLC分析表明為約1∶1的非對映異構體混合物。1H NMR(D2O)δ1.18-1.53(m，7H)，1.78-1.84(m，4H)，1.96-2.08(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.81-3.00(m，5H)，3.28-3.32(m，1H)，4.35-4.56(m，3H)，7.59-7.62(m，2H)，7.79-7.89(m，3H)，8.34(br d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(br d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，21.82，22.22，24.03，27.64，28.23，31.02及31.11，45.11，48.13及48.24，51.76及51.88，56.76及56.83，60.59及60.71，114.25，125.94，126.97，130.99，139.31，140.65，148.11，151.26，151.75.ES-MS m/z 404(M+H)。元素分析C25H33N5·3.0HBr·3.2H2O的計算值C，42.66；H，6.07；N，9.95；Br，34.05。測得值C，42.47；H，5.82；N，9.78；Br，34.43.
實施例25 化合物25製備4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁醛氨基胍腙(氫溴酸鹽)採用通法B4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁醛(參見化合物32，進行製備)(0.2182g，0.63mmol)和氨基胍氫氯化物(69mg，0.63mmol)的幹MeOH(4mL)的溶液中加入AcOH(75μL，1.26mmol)，混合物於室溫攪拌3小時。反應物濃縮，殘餘物分配在CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(30mL)之間，相分離，水層用CH2Cl2(2×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶1∶1，然後10∶1∶1)提供要求的氨基胍腙(69mg，30％)，為淡黃色泡沫體。
採用通法D上述泡沫體(69mg，0.17mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物25(93mg，76％)，為淺灰色固體.1H NMR(D2O)δ1.54-1.77(m，2H)，1.78-1.94(m，1H)，1.95-2.11(m，1H)，2.12-2.31(m，3H)，2.32-2.44(m，1H)，2.45-2.62(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.51-4.59(m，1H)，7.32(t，1H，J＝5.1Hz)，7.58-7.64(m，2H)，7.77-7.81(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝9.6Hz)；13CNMR(D2O)δ20.40，23.75，27.69，29.09，48.45，50.79，60.42，114.20，125.88，126.99，130.98，139.35，140.72，148.06，151.35，151.79，152.94.ES-MS m/z 405(M+H)。元素分析C22H28N8·3.1HBr·1.4H2O·0.4C4H10O的計算值C，39.91；H，5.38；N，15.78；Br，34.88。測得值C，39.89；H，5.29；N，15.84；Br，34.94。
實施例26 化合物26製備1-N』-[4-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(氫溴酸鹽)採用L.Cai(Y.Han和L.Cai Tetrahedron Lett.1997，38(31)，5423-5426)的方法，2-吡啶磺醯氯(56mg，0.32mmol)的DMF(1mL)溶液於室溫攪拌10分鐘。然後加入N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(73mg，0.21mmol)，混合物於室溫攪拌2小時。然後真空除去DMF，殘餘物溶於二氯甲烷中，順序用飽和碳酸鈉水溶液，蒸餾水洗滌。有機層在無水硫酸鈉上乾燥，並濃縮。殘餘物通過快速矽膠層析純化，提供兩種產物1-N』-[4-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁-N，N-二甲基甲脒(51mg，59％)和N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺-N-(2-吡啶基)-磺醯胺(31mg，29％)。甲脒光譜數據如下1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.44(m，4H)，1.68(m，1H)，2.00(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，2.66-3.01(m，4H)，3.01(s，6H)，3.16(t，2H，J＝6.9Hz)，4.05(s，2H)，4.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.46(m，1H)，7.58(m，2H)，8.53(m，1H)。該磺醯胺1H NMR光譜中顯示共振過寬(CDCl3中)，因此，在此步驟未完全鑑定，而是直接進行成鹽反應。
1-N』-[4-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-氨基丁基-N，N-二甲基甲脒(49mg，0.120mmol)溶於乙酸(1mL)中，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。攪拌混合物，按照方法D沉澱和分離，得到白色結晶性固體的化合物26(52mg)。1H NMR(D2O)。δ1.39(m，4H)，1.85(m，1H)，2.01(m，1H)，2.15(m，1H)，2.36(m，1H)，2.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.85(s，3H)，3.00(m，2H)，3.07(s，3H)，3.25(t，2H，J＝6.9Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.51(m，1H)，4.52(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.80(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，5.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.8Hz)。13CNMR(D2O)δ22.89，23.27，27.81，30.10，38.38，45.57，49.52，51.21，54.51，63.61，116.70，128.35，129.43，133.35，141.73，143.03，150.53，153.75，154.54，158.63.ES-MS m/z 405(M+H)；元素分析(C24H32N6×3.3HBr×1.8H2O)的計算值C，40.95；H，5.57；N，11.94；Br 37.46。測得值C，40.77；H，5.59；N，11.78；Br，37.72.
實施例27
化合物27製備N-{4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-胍(氫溴酸鹽)N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-N1-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H-苯並咪唑-2-基甲基]-丁-1，4-二胺(170mg，0.35mmol)，1-H-吡唑-1-甲脒氫氯化物(51mg，0.35mmol)和DIPEA(61μL，0.35mmol)的THF(0.2mL)溶液於室溫攪拌3小時。加入醚(1×10mL和3×5mL)並潷析。產生的漿液真空乾燥，提供白色泡沫體(150mg)，該泡沫體無需進一步純化就可用於下面的反應。
上述胍(150mg)的6N HCl(5mL)溶液加熱至50℃保持4小時。反應混合物冷卻至室溫，加入H2O(5mL)，混合物用NaHCO3(s)中和，用NaCl(s)飽和。水層用CHCl3(3×50mL)萃取，將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶2∶1)，提供要求的胍，為淡黃色泡沫體(63mg，46％，兩步)。
採用通法D上述泡沫體轉化為氫溴酸鹽，提供化合物27，為淺灰色固體。1HNMR(D2O)δ1.40(br s，4H)，1.81-1.90(m，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.34-2.38(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.99-3.03(m，4H)，4.44(d，1H，J＝10.8Hz)，4.51-4.63(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.64(d，1H，J＝5.5Hz)；13CNMR(D2O)δ20.45，25.52，26.10，27.66，41.01，48.97，51.89，61.17，114.27，125.92，126.92，131.04，139.29，140.50，148.04，151.41，152.03，156.91.ES-MS m/z 392.3(M+H)。元素分析C22H29N7·3.1HBr·1.2H2O·0.3C4H10O的計算值C，40.61；H，5.51；N，14.29；Br，36.10。測得值C，40.92；H，5.31；N，14.28；Br，35.70.
實施例28
化合物28製備N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺醯胺(氫溴酸鹽)N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺N-(2-吡啶基)-磺醯胺(來自上述反應，31mg，0.063mmol)溶解於乙酸(1mL)中，在其中加入飽和HBr的乙酸溶液(1mL)。然後攪拌混合物，按方法D沉澱和分離，得到化合物28，為白色結晶固體(52mg)。1H NMR(D2O)δ1.30(m，4H)，1.81(m，1H)，1.91(m，1H)，2.05(m，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，2.79(m，1H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，3.00(m，2H)，4.31(d，1H，J＝16.3Hz)，4.49(m，1H)，4.51(d，1H，J＝16.3Hz)，7.57(m，2H)，7.86(m，2H)，7.83(m，2H)，8.00(t，2H，J＝7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(d，1H，J＝4.9Hz)，8.68(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43，20.81，24.95，26.54，27.64，42.44，48.80，51.47，60.94，114.26，122.86，125.92，126.91，128.36，130.97，139.30，140.08，140.48，140.06，150.22，151.40，152.00.ES-MSm/z 491(M+H)；元素分析(C26H30N6O2S×3.1HBr×1.7H2O×0.9HOAc)的計算值C，40.42；H，4.89；N，10.17；Br29.98。測得值C，40.31；H，4.98；N，10.13；Br，30.22。
實施例29 化合物29製備N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-嘧啶-2-基甲基-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)。
按照對化合物68所述，使用嘧啶-2-羧酸甲酯(255mg，1.85mmol)，THF(18mL)，和LiAlH4(1.0M/THF，0.55mL，0.55mmol)，製備嘧啶-2-甲醛。粗產物(332mg)用1HNMR測定，為嘧啶-2-甲醛，嘧啶-2-羧酸甲酯和THF(分別為1.0∶12.6∶6.0)的混合物，該混合物無需進一步純化就可在下一步使用。
採用通法B在上述粗醛(332mg)和N』-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(49mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(89mg，0.42mmol)，混合物於室溫攪拌1.5小時。粗產物溶解於飽和HBr/AcOH(2mL)，於室溫攪拌5分鐘。用10N NaOH(水溶液)使該溶液為鹼性，用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供黃色油(44mg)。
採用通法D上述油(44mg，0.10mmol)轉化為氫溴酸鹽，隨後以甲醇/醚再沉澱中間體固體，得到化合物29(68mg，84％)，為無色固體。1H NMR(D2O)δ1.64-1.93(m，5H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，2.42(m，1H)，2.61(m，1H)，2.89(m，1H)，3.04(m，2H)，3.15(m，2H)，4.41-4.61(m，5H)，7.53(t，1H，J＝5.1Hz)，7.63(m，2H)，7.87(m，3H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.7Hz)，8.80(d，2H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)δ20.44，23.80，25.46，27.66，47.61，48.30，51.00，51.68，60.67，114.27，121.65，125.94，126.94，130.95，139.35，140.62，148.12，151.24，151.78，158.37，160.71.ES-MS m/z 442(M+H)。元素分析C26H31N7·4.0HBr·3.2H2O的計算值C，37.95；H，5.07；N，11.92；Br，38.84。測得值C，38.20；H，5.04；N，11.77；Br，38.61.
實施例30 化合物30製備N-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N』-(1H-咪唑-2-基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
2-氨基咪唑硫酸鹽(200mg，1.51mmol)在MeOH(2mL)中部分溶解的溶液中，加入NaOH(s)(65mg，1.59mmol)，混合物於室溫攪拌過夜。混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋，乾燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾。濾餅用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗滌，濾液減壓下濃縮，提供棕色漿狀物(115mg)，該漿狀物無需進一步純化就可用於下一反應。
上述胺(39mg，0.47mmol)和4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(參見對化合物32的製備)(100mg，0.22mmol)的MeOH(1.5mL)溶液於40℃攪拌3天。加入NaBH4(17mg，0.44mmol)，產生的混合物再攪拌15分鐘。反應混合物用CH2Cl2稀釋，通過硅藻土過濾，濾餅用CH2Cl2洗滌。合併的濾液減壓下濃縮。粗橙色泡沫體通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶2∶1)，隨後通過矽膠徑向色譜純化(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，100∶3∶1)，提供化合物30(32mg，35％)，為淡紫色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.75(m，5H)，1.83-1.95(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，2.51-2.91(m，4H)，3.05-3.09(m，2H)，3.98-4.11(m，3H)，4.31(brs，1H)，6.61(s，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.56(br s，2H)，8.52(d，1H，J＝3.3Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.12，23.92，25.24，27.29，29.14，43.55，49.17，50.22，62.13，114.93，117.27，121.89，122.34，134.91，137.65，146.48，150.88，156.09，157.26.ES-MS m/z 416.3(M+H)。元素分析C24H29N7·0.9H2O·0.3C4H8O2的計算值C，66.06；H，7.30；N，21.40。測得值C，66.12；H，7.32；N，21.34.
實施例31 化合物31製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N4-(1H-吲哚-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺.
吲哚-2-甲醛(按照化合物65製備)(31mg，0.21mmol)和N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(見化合物17)(51mg，0.15mmol)在MeOH(1.8mL)中的溶液在氮氣中，於室溫攪拌23小時，加入NaBH4(14mg，0.37mmol)，反應物再攪拌15分鐘，然後減壓蒸發溶劑。殘餘物溶解於CH2Cl2(25mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓蒸發。黃色殘餘物通過快速矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1)，得到為白色固體的化合物31(37mg，0.077mmol，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.49(m，4H)，1.60-1.76(m，1H)，1.81-1.96(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.45(t，2H，J＝6.5Hz)，2.50-2.60(m，1H)，2.66-2.76(m，2H)，2.76-2.90(m，1H)，3.83(s，2H)，3.93-4.10(m，3H)，6.27(s，1H)，7.02-7.16(m，3H)，7.16-7.24(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55-7.62(m，2H)，8.56(d，1H，J＝3.6Hz)，9.01(br.s，1H)。13CNMR(CDCl3)δ21.6，23.8，26.2，27.5，29.6，47.2，48.9，49.8，50.8，62.3，100.6，111.2，119.8，120.4，121.7，122.0，122.6，128.8，135.1，136.5，137.8，147.1，156.9，157.8.ES-MS m/z479(M+H)。元素分析C30H34N6·0.5CH2Cl2·0.2C4H10O的計算值C，70.15；H，6.96；N，15.68。測得值C，70.16；H，6.97；N，15.73。
實施例32 化合物32(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N，N-二甲基-4-氨基-丁-1-基)-胺(氫溴酸鹽)製備[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(4-羥基-丁-1-基)-胺 攪拌的NaH(95％，0.81g，33.8mmol)在THF(68mL)中的懸浮液中，於室溫加入1，4-丁二醇(3.0mL，33.9mmol)。1.5小時後，加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(5.14g，34.1mmol)。再攪拌2.5小時後，反應物用二乙醚(250mL)稀釋。有機相用飽和NaHCO3水溶液(2×75mL)和鹽水(1×75mL)洗滌。合併的水相用醚(1×75mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到無色液體(6.40g，92％)。
攪拌的草醯氯(6.0mL，68.8mmol)的CH2Cl2(450mL)溶液中，於-78℃加入DMSO(6.5mL，91.6mmol)。2小時後，加入上述醇(6.40g，31.3mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液。20分鐘後，加入三乙胺(32mL，230mmol)，隨後除去冰浴。1小時後，反應物用水(1×200mL)洗滌。水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合併的有機相用1N HCl(1×200mL)，飽和NaHCO3水溶液(1×200mL)和鹽水(1×200mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到6.36g黃色液體(定量)。
採用通法B在攪拌的上述醛(3.085g，15.2mmol)和(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(3.67g，13.2mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(6.33g，29.9mmol)，攪拌混合物16小時。將獲得的黃色泡沫體(8.06g)溶解於THF(20mL)中，用3N HCl(80mL)處理。2小時後，反應物用飽和NaHCO3水溶液鹼化。進行相分離，水相用二乙醚(4×150mL)和CH2Cl2(2×150mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到橙色油(4.44g，72％)。
在攪拌的上述保護的醇(5.01g，10.8mmol)的THF(50mL)溶液中，於0℃，加入氟化氫-吡啶(～5mL，～175mmol)。75分鐘後，再加入1mL HF-吡啶。再過20分鐘後，用1N NaOH，隨後用10N NaOH，將該溶液pH升高至13。混合物用CH2Cl2(5×40mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，得到粗油(4.22g)。該油通過柱層析純化(4cm OD，100g二氧化矽，30∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，提供脫保護的醇，為黃色泡沫體(2.92g，77％)。
在上述脫保護的醇(2.92g，8.33mmol)和二異丙基乙胺(15滴)在THF(40mL)的溶液中，攪拌下於0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.96g，8.98mmol)。攪拌17小時後(在此期間，反應溫熱至室溫)，反應物減壓下濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2(100mL)，用鹽水(3×50mL)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮，提供N-保護的物質，為粗黃色泡沫體(3.79g，定量)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.71(m，14H)，1.93-2.05(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.71-2.94(m，3H)，2.53-2.59(m，2H)，4.32(dd，1H，J＝9.7，6.5Hz)，4.49(d，1H，J＝15.8Hz)，4.61(d，1H，J＝15.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.7，4.6Hz)，7.20-7.30(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.7Hz)。
製備4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛 於-78℃，在攪拌下於草醯氯(4.5mL，9.0mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入DMSO(0.86mL，12.1mmol)。30分鐘後，加入[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(4-羥基-丁-1-基)-胺(3.66g，8.13mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液。再過20分鐘後，加入三乙胺(70mL，71.7mmol)，除去冰浴。再攪拌反應75分鐘，然後減壓下濃縮。殘餘物溶解在乙酸乙酯中，通過硅藻土過濾，得到粗黃色油(3.88g)。該油通過矽膠柱層析純化(溶劑＝35∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的純醛(1.25g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.72(m，13H)，1.74-1.88(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.53-2.74(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，4.22(dd，1H，J＝9.7，6.3Hz)，4.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.66(d，1H，J＝15.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.6，4.7Hz)，7.19-7.28(m，4H)，7.65-7.70(m，1H)，7.73-7.82(m，1H)，8.33(d，1H，J＝3.6Hz)，9.56(s，1H)。
採用通法B攪拌下在4-{[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基}丁醛(119mg，0.265mmol)和二甲基胺(2.0M THF溶液，0.145mL，0.290mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(84mg，0.396mmol)，混合物攪拌17小時。粗橙色油(116mg)通過矽膠徑向色譜純化(75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供要求的N-保護的中間體(69mg，55％)。
採用通法D，同時脫保護和與HBr成鹽上述N-保護物(69mg)轉化為氫溴酸鹽，提供白色固體(80mg)。該固體用10N NaOH(3mL)稀釋，用CH2Cl2(5×3mL)萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。獲得的黃色油(40mg)通過矽膠徑向色譜純化(60∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供為無色油的純游離鹼(19mg，35％)。
採用通法D上述游離鹼(19mg)轉化為氫溴酸鹽，得到化合物32，為白色固體(24mg，71％)。1H NMR(D2O)δ1.46-1.64(m，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.33-242(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.74-2.89(m，7H)含2.81(s，6H)，2.96-3.03(m，4H)，4.39(d，1H，J＝16.6Hz)，4.48-4.58(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.1Hz)，7.61(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝6.7，6.9Hz)，8.35(d，1H，J＝7.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.4Hz)。13CNMR(D2O)δ20.43(2碳)，22.27，25.33，27.63，43.02(2碳)，48.23，51.66，57.62，60.70，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，131.01，139.31，140.60，148.10，151.24，151.76.ES-MSm/z 378(M+H)元素分析C23H31N5·3.0HBr·3.1H2O的計算值C，40.86；H，5.99；N，10.36；Br，35.45。測得值C，40.74；H，5.91；N，10.22；Br，35.71。
實施例33 化合物33(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N-烯丙基-4-氨基-丁-1-基)-胺將4-溴-丁-1-醇(1.30mL，11.8mmol)滴加到回流的烯丙胺(2.05g，35.9mmol)中，混合物於65℃攪拌23小時。有機溶液用10N NaOH(15mL)和二乙醚(30mL)稀釋。水相隨後用醚(2×30mL)萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到黃色油(841mg，55％)。
在攪拌下上述仲胺(841mg，6.51mmol)的THF溶液中，於0℃，加入焦碳酸二叔丁酯(1.449g，6.64mmol)，反應物於0℃攪拌2小時。反應物減壓下濃縮。黃色油(1.645g)通過柱層析純化(4cm OD，35g二氧化矽，EtOAc)，提供N-保護的醇(1.246g，84％)。
上述N-保護的醇(236mg，1.03mmol)，NMO(187mg，1.59mmol)和3_分子篩(537mg)在CH2Cl2(5mL)的懸浮液中，加入TPAP(37mg，0.106mmol)，混合物於室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯使混合物通過矽膠短柱過濾。濾液減壓下濃縮。黃色油(197mg)通過柱層析純化(12g二氧化矽，10∶1 己烷∶乙酸乙酯)，得到N-保護的醛(112mg，48％)。
採用通法B在上述N-保護的醛(112mg，0.49mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(187mg，0.49mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中，於攪拌下加入NaBH(OAc)3(208 mg，.98mmol)，混合物攪拌17小時。粗黃色油(286mg)通過快速層析純化(12g二氧化矽，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保護的叔胺(172mg，59％)。
採用通法D上述N-保護的叔胺(172mg，0.308mmol)轉化為化合物33，為白色固體(145mg，70％)。1H NMR(D2O)δ1.53(br s，4H)，1.77-1.90(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，2.88-2.95(m，2H)，2.97-3.03(m，2H)，3.56(d，2H，J＝6.5Hz)，4.38(d，1H，J＝16.7Hz)，4.47-4.56(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.0Hz)，5.39(s，1H)，5.44(d，1H，J＝4.8Hz)，5.74-5.89(m，1H)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，5.8Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.3Hz)。13CNMR(D2O)δ19.81(2碳)，20.42，23.79，25.47，27.28，27.63，46.75，48.23，49.80，51.65，50.65，114.25(2碳)，124.01，125.93，126.94(2碳)，127.70，130.98，139.31，140.61，148.10，151.26，151.78.ES-MS m/z 390(M+H)元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的計算值C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。測得值C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79。
實施例34 化合物34(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(N-甲基-4-氨基-丁-1-基)-胺在攪拌的4-(甲基氨基)-丁酸鹽酸鹽(303mg，1.97mmol)和二惡烷(2mL)在飽和NaHCO3水溶液(2mL)的溶液中，加入焦碳酸二叔丁酯(523mg，2.40mmol)，混合物於0℃攪拌20分鐘，隨後於室溫攪拌22小時。反應物減壓下濃縮，殘餘物用水(20mL)稀釋。水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。水相用5％w/v檸檬酸水溶液處理，直到pH為4。水相再用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮，得到無色油(300mg，70％)。
上述N-保護的酸(143mg，0.659mmol)的THF(5mL)溶液中於攪拌下加入BH3-·THF(1.0M的THF溶液，2.5mmol)，混合物於50℃攪拌64小時。加入幹CH3OH(5mL)，混合物於70℃攪拌1小時。反應物減壓下濃縮。粗黃色油(148mg)通過柱層析純化(2cm OD，20g二氧化矽，1∶1 EtOAc∶己烷)，提供N-保護的醇(71mg，53％)。
上述N-保護的醇(71mg，0.35mmol)，NMO(65mg，0.56mmol)和3_分子篩(186mg)在CH2Cl2(2.55mL)的懸浮液中加入TPAP(13mg，0.04mmol)，混合物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯使混合物通過矽膠短柱過濾。濾液減壓下濃縮，得到黃色油(46mg，65％)。
採用通法B上述N-保護的醛(46mg，0.229mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(89mg，0.229mmol)在CH2Cl2(2.55mL)中的溶液中，於攪拌下加入NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)，混合物攪拌19小時。粗黃色油(126mg)通過快速層析純化(12g二氧化矽，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，提供N-保護的叔胺(80mg，62％)。
採用通法D上述N-保護的叔胺(76mg，0.135mmol)轉化為化合物34，為白色固體(71mg，75％)。1H NMR(D2O)δ1.54(br s，4H)，1.74-1.90(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.50-2.64(m，4H)含2.61(s，3H)，2.77-2.94(m，3H)，2.97-3.04(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17.1Hz)，4.47-4.60(m，2H)含4.53(d，1H，J＝17.2Hz)，7.60(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.80(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.9，6.2Hz)，8.34(d，1H，J＝7.9Hz)，8.62(d，1H，J＝5.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.42(2碳)，23.69，25.40，27.64，33.05，48.23，49.00，51.68，60.66，114.25(2碳)，125.93，126.93(2碳)，130.97，139.31，140.61，148.10，151.25，151.77.ES-MS m/z364(M+H)。元素分析C21H25N5O·3.2HBr·1.9H2O的計算值C，38.41；H，4.91；N，10.67；Br，38.94。測得值C，38.53；H，5.02；N，10.42；Br，38.79.
實施例35 化合物35製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽)。
製備溴化(氰基甲基)三苯基鏻在PPh3(1.57g，5.99mmol)的Et2O(30mL)溶液中加入BrCH2CN(0.42mL，6.0mmol)。反應物回流攪拌17小時。減壓下除去溶劑，殘餘物從一小份冰冷的Et2O中吸濾，用少量冷Et2O洗滌，得到為白色粉末的鏻鹽(1.05g，2.74mmol，46％)。1HNMR(CDCl3)δ6.39(d，2H，J＝15.3Hz)，7.69-7.76(m，6H)，7.82-7.87(m，3H)，7.96-8.03(m，6H)。
製備3-(2H-吡唑-3-基)-丙烯腈在氮氣中，該鏻鹽(900mg，2.35mmol)在THF(10mL)中的懸浮液中一份次性加入NaH(60％，礦物油中，99mg，2.5mmol)。該懸浮液於室溫攪拌10分鐘，然後一次加入吡唑-3-甲醛固體(211mg，2.20mmol)。反應物加熱回流30分鐘，然後冷卻至室溫，加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)。混合物用CH2Cl2(25mL×3)萃取，將合併的有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化矽柱層析純化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到烯(白色固體)，為約1.5∶1的E∶Z異構體的混合物(232mg，1.95mmol，89％)。
E-異構體數據1H NMR(CDCl3)δ5.92(d，1H，J＝16.5Hz)，6.54(d，1H，J＝2.4Hz)，7.43(d，1H，J＝16.8Hz)，7.60(d，1H，J＝2.4Hz)。
Z-異構體數據1H NMR(CDCl3)δ5.46(d，1H，J＝12.0Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24(d，1H，J＝12.3Hz)，7.66(d，1H，J＝2.4Hz)。
製備3-(2H-吡唑-3-基)-丙胺α，β-不飽和腈(異構體混合物，250mg，2.10mmol)在Raney-鎳上，在被NH3飽和的MeOH(15mL)中加氫(45psi)15.5小時。混合物通過硅藻土吸濾，用MeOH洗滌。濾液減壓下濃縮，得到棕色油。通過快速二氧化矽柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，5.6∶1∶0.07)，得到飽和的伯胺，為黃色油(197mg，1.57mmol，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82(quint，2H，J＝7.1Hz)，2.76(apparent q，4H，J＝6.8Hz)，4.46(br.s，3H)，6.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，1H，J＝1.8Hz)。
製備[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺伯胺(190mg，1.52mmol)和8-氧代-5，6，7，8-四氫喹啉(270mg，1.83mmol)的MeOH(4mL)溶液於室溫攪拌6小時。加入NaBH4(75mg，2.0mmol)，再攪拌反應物15分鐘，然後溶劑減壓下蒸發。殘餘物溶於CH2Cl2(20mL)，用飽和NaHCO3水溶液(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化矽柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然後MeOH)，得到仲胺，為黃色油(100mg，0.39mmol，26％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.87(m，2H)，1.90-2.03(m，3H)，2.11-2.23(m，1H)，2.67-2.89(m，6H)，3.84(dd，1H，J＝7.7，5.3Hz)，6.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.39(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝1.8Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
製備2-{[[3-(2H-吡唑-3-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯氮氣中，將上述胺(100mg，0.39mmol)，2-氯甲基-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(107mg，0.40mmol)，DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和KI(約10mg)在CH3CN(2.5mL)中的溶液加熱至60℃保持18.5小時。一旦冷卻至室溫，加熱飽和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用CH2Cl2(15mL×3)萃取。將合併的有機溶液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過快速二氧化矽柱層析純化時作了三次嘗試，首先用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1洗脫，第二用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25，逐漸增加到19∶1∶0.1洗脫，而第三次用CH2Cl2/MeOH/NH4OH，49∶1∶0.25洗脫，得到白色泡沫體叔胺(70.6mg，0.15mmol，37％1)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(s，9H)，1.64-1.80(m，2H)，1.90-2.12(m，3H)，2.19-2.33(m，1H)，2.41-2.51(m，1H)，2.60-2.86(m，4H)，3.06-3.15(m，1H)，3.23-3.37(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝10.4，6.8Hz)，4.19(d，1H，J＝15.0Hz)，4.53(d，1H，J＝15.0Hz)，6.00(d，1H，J＝1.5Hz)，6.72(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14-7.29(m，2H)，7.45(d，1H，J＝1.5Hz)，7.63(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，8.35(d，1H，J＝3.6Hz)。
製備化合物35在叔胺(30.8mg，0.063mmol)的冰HOAC(1.0mL)溶液中加入飽和HBr的HOAc溶液(0.5mL)。混合物於室溫攪拌1小時，然後用Et2O(5mL)稀釋。潷析溶劑，沉澱物用Et2O(1mL×5)洗滌，於90℃減壓下乾燥，得到為黃色固體的化合物35(35.5mg，0.049mmol，78％)。1H NMR(D2O)δ1.68-2.00(m，4H)，2.07-2.19(m，1H)，2.27-2.49(m，2H)，2.66(t，1H，J＝7.4Hz)，2.73-2.85(m，1H)，2.92-3.01(m，2H)，4.32(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47(d，1H，J＝16.8Hz)，4.49(dd，1H，J＝10.7，5.9Hz)，6.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.54-7.61(m，2H)，7.71-7.79(m，3H)，7.83(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)。13CNMR(D2O)δ20.4，20.5，22.8，27.1，27.6，48.1，50.9，60.5，106.2，114.2，125.9，127.0，130.9，134.4，139.3，140.7，148.1，149.0，151.1，151.5.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·3.3HBr·1.9H2O·0.9C4H10O的計算值C，40.85；H，5.10；N，11.53；Br，36.16。測得值C，41.02；H，5.05；N，11.56；Br，35.98.
實施例36 化合物36N』-(1H-咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)製備2-[4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(617mg，2.84mmol)，6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(463mg，3.13mmol)，和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.81g，8.53mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液於室溫攪拌2小時，然後用1N NaOH(20mL)猝滅，混合物用CH2Cl2(2×25mL)洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空乾燥，提供棕色油。通過快速矽膠柱層析，使用CH3OH/CH2Cl2(5∶95)純化，提供為黃色油的純產物(506mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.83(m，6H)，1.98-2.00(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，2.73-2.81(m，4H)，3.70-3.76(m，3H)，7.06(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.36(d，1H，J＝6.0Hz)，7.68-7.71(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.36(d，1H，J＝6.0Hz)。
製備N』-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺上述胺(215mg，0.62mmol)，2-咪唑甲醛(118mg，1.23mmol)和氰基硼氫化鈉(114mg，1.85mmol)在甲醇(5mL)中攪拌過夜。反應混合物溶解於CH2Cl2(15mL)，用飽和NaHCO3(3×10mL)萃取。水層用CH2Cl2(2×20mL)洗滌。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，和真空乾燥，提供黃色泡沫體。通過矽膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶1∶100→1∶3∶100)，提供為黃色泡沫體的部分純化的產物(179mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.41(m，3H)，1.55-1.63(m，3H)，2.00-2.04(m，2H)，2.52-2.76(m，4H)，3.46-3.79(m，2H)，3.83(q，2H，J＝18Hz)，4.18(m，1H)，3.96(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.05(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.79-7.81(m，2H)，8.48(d，3.0Hz)。
上述胺(179mg，0.42mmol)的乙醇(4mL)的溶液中加入肼水合物(0.12mL，2.49mmol)。反應混合物於室溫攪拌3天。然後減壓下除去溶劑，殘餘物溶解於CH2-Cl2並過濾。濾液濃縮至幹，提供黃色油。通過矽膠徑向色譜純化(2mm板，使用NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；1∶5∶100→1∶10∶100)，提供為黃色油的產物(66.1mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.38(m，4H)，1.61-1.65(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)，2.11-2.15(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.46-2.55(m，2H)，2.61-2.70(m，2H)，2.74-2.80(m，1H)，3.78(q，2H，J＝15.3Hz)，3.95(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.93(s，2H)，7.09(dd，1H，J＝7.7，4.5Hz)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.42(d，1H，J＝3.9Hz)。
製備N』-(1H-咪唑-2-基甲基)-N』-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(氫溴酸鹽)上述胺(66mg，0.22mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入以氫溴酸飽和的乙酸(0.5mL)。反應混合物攪拌30分鐘，然後加入二乙醚，直到提供化合物36沉澱，為橙色油(22mg，33％)。1H NMR(D2O)δ1.47-1.50(m，4H)，1.81-1.94(m，2H)，2.12-2.16(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.71-2.75(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，2.97-3.00(m，2H)，4.19(q，2H，J＝19.8Hz)，4.33-4.38(m，1H)，7.40(s，2H)，7.83(t，1H，J＝6.3Hz)，8.31(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝6.0Hz)。13CNMR(D2O)δ20.19，20.41，25.02，25.29，27.57，39.53，47.09，49.29，51.20，60.10，119.54，125.82，139.22，140.45，145.32，147.96，151.46.ES-MS m/z 300[M+H]+。元素分析C17H25N-5·3.6HBr·1.4H2O·0.4C2H4O2的計算值C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76。測得值C，33.41；H，5.12；N，10.84；Br，44.76.
實施例37 化合物37製備N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基)-丁-1，4-二胺.
製備6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基胺.
2，3-環庚烯並吡啶(42.94g，0.292mol)的冰醋酸(160mL)的溶液中，於室溫下攪拌，加入30％H2O2(30mL)，產生的溶液加熱至70℃。6小時後，反應混合物冷卻至室溫，再加入H2O2(30mL)，溶液於70℃加熱過夜。反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。殘餘物溶解於CHCl3(200mL)，用固體Na2CO3(100g)處理。1小時後潷析上層液，殘餘物用溫CHCl3(3×200mL)洗滌。將合併的上層液過濾並濃縮，提供60g6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶1-氧化物，為黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.73(m，4H)，1.82-1.91(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.36-3.42(m，2H)，6.94-7.05(m，2H)，8.17(d，1H，J＝6.1Hz)。
N-氧化物溶解於乙酸酐(222mL)，於90℃加熱過夜。混合物冷卻至室溫並濃縮。蒸餾(Kugelrohr，bp110-140℃@1毫米汞柱)生成的油，提供53.26g乙酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基酯。
乙酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基酯(53.26g，0.259mol)的甲醇(350mL)溶液中加入K2CO3(72.98g，mol)，產生的混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水(350mL)中，用CHCl3(3×300mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2SO4)並濃縮，提供41.70g 6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-醇。
在6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-醇(41.70g，0.255mol)的CH2Cl2(300mL)溶液中，於0℃攪拌下，加入三乙胺(72mL，0.517mol)，隨後加入甲磺醯氯(30mL，0.388mol)。產生的混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中(200mL)，進行相分離。有機相用鹽水(2×150mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到50.87g的粗甲磺酸6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基酯。
此酯溶解於DMF(420mL)，用疊氮化鈉(33.40g，0.514mol)處理，於60℃加熱過夜。混合物冷卻至室溫並濃縮。將產生的漿液倒入鹽水(500mL)，用醚(4×500mL)萃取。將合併的有機萃取液用鹽水(2×100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗產物通過短矽膠柱過濾(洗脫液CH2Cl2)，按23.18g(42％，來自2，3-環庚烯並吡啶(cycloheptenopyridine)計)的9-疊氮-6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶，為紅色油。1HNMR(CDCl3)δ1.53-1.66(m，1H)，1.73-2.14(m，5H)，2.63-2.72(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，4.93(dd，1H，J＝7.8，1.7Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.44(d，1H，J＝5.7Hz)，8.39(dd，1H，J＝4.8，1.9Hz)。
疊氮化物(23.18g，0.123mol)的甲醇(150mL)溶液中加入10wt.％鈀/活性炭(1.95g)，產生的混合物在Parr振蕩器中，於40psi加氫。混合物經硅藻土真空過濾，濾餅用甲醇洗滌。減壓下從濾液中除去溶劑，獲得的油蒸餾(Kugelrohr，bp 105-140℃@0.2毫米汞柱)後提供17.56g(88％)of 6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基胺，為淡黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.37(m，1H)，1.43-1.57(m，1H)，1.78-2.10(m，6H)包括2.04(s，2H)，2.71-2.85(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝10.0，1.5)，7.05(dd，1H，J＝7.4，4.9Hz)，7.36(d，1H，J＝5.9Hz)，8.38(d，1H，J＝4.9Hz)。
在上述6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基胺(0.235g，1.45mmol)和NaBH(OAc)3(0.461g，2.18mmol)在無水CH2Cl2(8mL)中的溶液中，於攪拌下滴加4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(0.263g，1.21mmol)在無水CH2Cl2(4mL)中的溶液。產生的混合物於室溫攪拌3小時，用CH2Cl2(25mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(15mL)猝滅。兩相一起攪拌1小時，然後分離。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓下濃縮。粗產物通過快速矽膠柱層析(30∶1CH2Cl2/MeOH，然後20∶1CH2Cl2/MeOH)純化，提供0.34g(65％)胺，為無色油。
在上述2-[4-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基氨基)-丁基]-異吲哚-1，3-二酮(0.34g，0.94mmol)的CH3CN(5mL)溶液於攪拌下加入N，N-二異丙基乙胺(0.30mL，1.7mmol)，KI(7.8mg，0.047mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯並咪唑(0.302g，1.13mmol)。產生的混合物於60℃攪拌過夜，冷卻，和減壓下濃縮。殘餘物分配在CH2Cl2(25mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)之間。水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾和減壓下濃縮。粗產物通過快速矽膠柱層析(50∶1CH2Cl2/MeOH)，提供所需的烷基化胺(0.33g，60％)，為白色泡沫體。
上述2-{[[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丁基]-(6，7，8，9-四氫-5H-芳庚並[b]吡啶-9-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.33g，0.56mmol)的EtOH(4mL)溶液中於攪拌下加入無水肼(0.090mL，2.8mmol)，產生的混合物於室溫攪拌16小時。混合物過濾和減壓下濃縮。粗產物通過矽膠徑向色譜純化(TLC級2 mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH，隨後40∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供0.13g(62％)標題化合物的游離鹼，為白色泡沫體。1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.85(m，7H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.24(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.57-2.78(m，4H)，3.15-3.27(m，1H)，3.77-3.86(m，1H)，4.00(d，1H，J＝18Hz)，4.15(t，1H，J＝6Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.7，7.5Hz)，7.20-7.26(m，4H)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.5Hz)，7.56-7.69(m，2H)，8.48(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ25.04，27.46，27.85，28.85，31.63，34.58，42.25，48.21，51.26，67.12，122.18，122.76，138.74，145.95，163.11.ES-MSm/z 364(M+H)。元素分析C22H29N5·0.3CH2Cl2的計算值C，68.86；H，7.67；N，18.00。測得值C，68.99；H，7.84；N，17.63。
實施例38
化合物38製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺.
製備3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸 尿刊酸(2.00g，14.5mmol)在H2O(40mL)中的懸浮液與10％Pd/C(200mg，0.19mmol)的懸浮液，在氫氣氛(30psi)中，於室溫振蕩2小時。過濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得無色固體(1.95g，96％)。1H NMR(D2O)δ2.52(t，2H，J＝7.2Hz)，2.92(t，2H，J＝7.2Hz)，7.16(s，1H)，8.49(s，1H)。
製備3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯 3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸(1.95g，13.9mmol)和H2SO4(催化劑)在MeOH(30mL)中的溶液回流加熱15小時，然後真空濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2(40mL)，用飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)洗滌，水相用氯化鈉飽和，用EtOAC(4×25mL)萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮，得淡黃色油(1.93g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，2.93(t，2H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，6.81(s，1H)，7.55(s，1H)。
製備4-(3-羥基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯 於0℃，3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(1.92g，12.5mmol)的THF(25mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M/THF，12.5mL，12.5mmol)，混合物於0℃攪拌15分鐘。在混合物中加入H2O(0.50mL)，隨後加入15％NaOH(水溶液)(0.50mL)和H2O(1.5mL)。混合物溫熱至室溫，過濾並真空濃縮，得無色油(930mg)。
上述粗醇(930mg)的THF(25mL)溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(2.40g，11.0mmol)，該溶液於室溫攪拌3天。溶液真空濃縮，粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得無色結晶(1.04g，37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，1.89(m，2H)，2.69(t，2H，J＝6.9Hz)，2.98(t，1H，J＝5.7Hz)，3.73(dd，2H，J＝12，5.7Hz)，7.10(s，1H)，7.99(s，1H)。
製備4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯 於室溫，在4-(3-羥基-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(214mg，0.505mmol)。於室溫攪拌1小時後，混合物用EtOAC(20mL)稀釋，用1N NaOH(aq)(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)並真空濃縮，得到無色油(86mg，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，9H)，2.86(m，4H)，7.11(s，1H)，7.99(s，1H)，9.84(s，1H)。
採用通法B在2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(145mg，0.383mmol)和4-(3-氧代-丙基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯(86mg，0.38mmol)的THF(4mL)的溶液中於攪拌下加入NaBH(OAc)3(244mg，1.15mmol)，混合物於室溫攪拌16小時。粗產物通過矽膠柱層析純化(200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，提供無色油(39mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，20H)，1.92(m，2H)，2.14(m，1H)，2.44(m，2H)，2.60-2.92(m，5H)，4.26(dd，1H，J＝9.5，5.9Hz)，4.52(d，1H，J＝16Hz)，4.66(d，1H，J＝16Hz)，6.85(d，1H，J＝0.9Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.27(m，3H)，7.69(m，1H)，7.80(m，1H)，7.88(d，1H，J＝1.2Hz)，8.37(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
2-{[[3-(1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基)-丙基]-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(39mg，0.066mmol)在3∶1 TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液於室溫攪拌30分鐘，然後真空濃縮。殘餘物分配在CH2Cl2(15mL)和1N NaOH(水溶液)(10mL)之間，水相用CH2Cl2(15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)並真空濃縮，提供化合物38，為黃色泡沫體(24mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，3H)，1.86(m，1H)，2.00(m，1H)，2.16(m，1H)，2.42-2.87(m，6H)，4.01(m，3H)，6.51(s，1H)，7.15(m，3H)，7.42(m，2H)，7.53(m，2H)，8.54(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.66，23.85，24.01，28.39，29.50，49.64，50.78，62.36，115.22，118.74，122.23，122.74，134.47，135.25，135.58，138.03，139.02，146.88，156.37，157.69.ES-MS m/z 387(M+H)。元素分析C23H26N6·0.4CH2Cl2·0.9CH4O的計算值C，64.96；H，6.82；N，18.70。測得值C，65.13；H，6.93；N，18.91。
實施例39 化合物39製備(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(3-吡啶-2-基-丙基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(氫溴酸鹽).
製備3-吡啶-2-基-丙醛在2-吡啶丙醇(1.00g，7.29mmol)，NMO(1.281g，10.94mmol)和3_分子篩(3.645g)在CH2Cl2(37mL)中的懸浮液中於攪拌下加入TPAP(256mg，0.73mmol)。產生的黑色混合物於室溫攪拌過夜。混合物濃縮和通過矽膠短柱過濾。通過矽膠柱層析純化(EtOAc，100％)，提供要求的醛(111mg，11％)，為黃色漿狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.90-2.95(m，2H)，3.11(t，2H，J＝7.0Hz)，7.09(dd，1H，J＝7.0，4.8Hz)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54-7.63(m，1H)，8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，9.86(s，1H)。
上述醛(67.6mg，0.50mmol)和2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯並咪唑-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)的THF(5mL)溶液中於攪拌下加入NaBH(OAc)3，產生的混合物於室溫攪拌3天。反應混合物減壓下濃縮，用CH2Cl2(75mL)稀釋，順序以H2O(5mL)，用飽和NaHCO3水溶液(7mL)和飽和NaCl水溶液(7mL)洗滌。水層用CH2Cl2(20mL)萃取，合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(172mg)為橙色漿液，無需進一步純化，就可用於下一步驟。
上述胺(172mg，0.35mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入TFA(2mL)，產生的混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物減壓下濃縮，漿狀物溶解於最少量H2O，用1N NaOH鹼化(pH10)。加入CHCl3(75mL)，進行相分離，水層用CHCl3(2×75mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(MgSO4)，過濾和減壓下濃縮。粗的黃色漿狀物通過矽膠柱層析純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，隨後通過矽膠徑向色譜純化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，提供要求的化合物(97mg，70％)，為黃色漿狀物。
採用通法D上述黃色漿狀物轉化為氫溴酸鹽，提供化合物39，為白色固體。1H NMR(D2O)δ1.82-2.06(m，4H)，2.14-2.19(m，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.85-3.01(m，5H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.47-4.56(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.72-7.79(m，4H)，7.85(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.30-8.35(m，2H)，8.48-8.51(m，1H)，8.62(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41，20.58，27.61，27.65，30.85，47.99，51.00，60.39，114.31，125.32，126.00，127.00，127.36，130.96，139.44，140.71，141.08，147.26，148.16，151.05，151.41，156.22.ES-MS m/z 398.3(M+H)。元素分析C25H27N5·3.2HBr·1.2H2O的計算值C，44.28；H，4.85；N，10.33；Br，37.71。測得值C，44.31；H，5.06；N，10.19；Br，37.71.
實施例40 化合物40製備N-{4-[(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-丁基}-苯磺醯胺.
N1-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-丁-1，4-二胺(56mg，0.16mmol)和DIPEA(33μL，0.19mmol)在CH2Cl2(1.0mL)的冷卻至0℃的溶液中加入PhSO2Cl(45μL，0.35mmol)。產生的�