伊曲康唑注射乳劑及其製備方法
2023-12-07 03:07:16
專利名稱：伊曲康唑注射乳劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說是一種伊曲康唑注射乳劑及其製備方法。
背景技術：
伊曲康唑(Itraconazole)為第二代三唑類合成廣譜抗真菌藥，對於治療由真菌感染引起的疾病具有很好的療效。其抗菌譜廣，耐受性好，主要代謝產物羥基伊曲康唑也有較高的抗真菌活性，該藥在治療麴黴菌、全身性念珠菌以及腦膜炎隱球菌感染上取得了較好療效。
然而，伊曲康唑在水中的溶解度很低(小於1μg/ml)，微溶於乙醇，易溶於二氯甲烷，為弱鹼性化合物(pKa＝3.7)，油水分配係數為5.66，親脂性較強。只有在低pH條件下，才可在胃液中被離子化。這些理化性質大大限制了其製劑的發展。PCTWO85/02767和美國專利4,764,604報導了一種通過將伊曲康唑與環糊精包合來增加伊曲康唑溶解度的方法。中國專利公開號1596897報導了一種伊曲康唑注射劑及其製備方法，中國專利公開號1559410報導了一種伊曲康唑軟膠囊及其製備方法。但是，由伊曲康唑的環糊精包合物製備的注射液，製備工藝複雜，且由於其大量使用羥丙基倍他環糊精作為增溶劑，不僅加劇了不良反應和毒副作用，同時也增大了製劑成本；口服膠囊劑的生物利用度低，限制了它在難以吞咽(如患有黏膜炎)的重症患者及患有侵襲性感染、需儘快達到最低穩態藥物谷濃度且需維持高血藥濃度的患者中的應用。
發明內容
本發明目的在於提供一種可直接用於靜脈注射的穩定性好、效果顯著的伊曲康唑注射乳劑。
本發明還有一個目的是提供一種伊曲康唑與載體材料配比為1∶40～20∶1的固體複合物的製備方法。
本發明的另一目的在於提供一種伊曲康唑注射乳劑的製備方法。
本發明的注射乳劑採用如下技術方案在每1000ml注射乳劑中含有伊曲康唑固體複合物 2-80g注射用植物油 50-300g乳化劑 5-50g等滲調節劑 15-100gpH調節劑 調pH 4.0～9.0注射用水 適量伊曲康唑固體複合物為配比為1∶40～20∶1的伊曲康唑與載體材料的複合物。
載體材料是選自下列泊洛沙姆及其衍生物，聚維酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，環糊精及其衍生物、磷脂中的一種或一種以上的混合物。
伊曲康唑固體複合物，其特徵在於將配比為1∶40～20∶1的伊曲康唑與載體材料混合均勻後加熱至熔化，迅速冷卻後得到的複合物。
伊曲康唑固體複合物，其特徵在於將配比為1∶40～20∶1的伊曲康唑與載體材料一起溶於溶劑中，減壓蒸發掉溶劑得到的固體複合物。
溶劑選自下列乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一種或一種以上的混合物。
注射用植物油是選自下列大豆油、芝麻油、藏紅花油、花生油、玉米油中的一種或一種以上的混合物。
大豆油是選自下列長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯中的一種或一種以上的混合物。
乳化劑是選自下列卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、(脫氧)膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、Drewmulse中的一種或一種以上的混合物。
等滲調節劑是選自下列葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的一種或一種以上的混合物。
pH調節劑是選自下列鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸、緩衝劑如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物。
本發明注射乳劑的一種製備方法，步驟如下將伊曲康唑固體複合物分散於注射用植物油中作為油相；乳化劑和等滲調節劑溶於水中作為水相；分別加熱至45-95℃，然後油水兩相混合，攪拌並在組織搗碎機中分散乳化，用pH調節劑調節pH為4.0～9.0，得初乳。初乳經高壓乳勻機乳勻，即得終乳。
本發明注射乳劑的一種製備方法，步驟如下將伊曲康唑固體複合物和乳化劑分散於注射用植物油中作為油相；等滲調節劑溶於水中作為水相；分別加熱至45-95℃，然後油水兩相混合，攪拌並在組織搗碎機中分散乳化，用pH調節劑調節pH為4.0～9.0，得初乳。初乳經高壓乳勻機乳勻，即得終乳。
乳化劑還可以先以適量乙醇加熱溶解，再與伊曲康唑固體複合物一起分散於注射用植物油中。
本發明注射乳劑的性狀為均一穩定的乳白色乳劑。
本發明的優點在於先將配比為1∶40～20∶1的難溶性藥物伊曲康唑與載體材料形成固體複合物，利用伊曲康唑脂溶性相對較強的性質，再溶於油相中，解決了藥物在油水兩相中均不易分散的問題；應用乳化技術，以脂肪乳為載體，改善藥物對黏膜、皮膚的滲透性並減少對組織的刺激性；可增加藥物吸收，提高生物利用度，降低毒副作用，節省費用，方便更多的病人使用；使藥物具有靶向性，提高靶部位濃度，並具有淋巴親和性。
具體實施例方式
下面的實例將對本發明作進一步闡述，但並不限制本發明內容。
實施例1伊曲康唑5g與羥丙基-β-環糊精150g混勻置於研缽中，加熱至熔融，迅速冷卻後，得伊曲康唑固體複合物。
本發明在每1000ml乳劑中含有以下重量克數組分伊曲康唑固體複合物3g，乳化劑10g，玉米油60g，等滲調節劑20g，其餘為水。所述乳化劑為蛋黃卵磷脂和泊洛沙姆組合物；所述等滲調節劑為木糖醇；pH調節劑為磷酸。
製備方法伊曲康唑固體複合物與乳化劑分散於玉米油中作為油相；等滲調節劑溶於注射用水中作為水相；兩相攪拌均勻並分別加熱至約60℃；將水相緩慢滴加到油相中，邊加邊攪拌，加完後繼續攪拌15分鐘，然後在組織搗碎機中分散乳化，製得初乳。初乳以磷酸調節pH至4.0後，勻質機高壓勻化三次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然後灌裝、充氮、封口、滅菌，得產品。
實施例2伊曲康唑5g與泊洛沙姆40g混勻置於研缽中，加熱至熔融，迅速冷卻後，得伊曲康唑固體複合物。
本發明在每1000ml乳劑中含有以下重量克數組分伊曲康唑固體複合物70g，乳化劑30g，蓖麻油80g，等滲調節劑50g，其餘為水。所述乳化劑為氫化大豆磷脂和膽固醇組合物；所述等滲調節劑為甘油；pH調節劑為冰醋酸。
製備方法伊曲康唑固體複合物分散於蓖麻油中作為油相；乳化劑和等滲調節劑分散於注射用水中作為水相；兩相攪拌均勻並分別加熱至約80℃；將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完後繼續攪拌60分鐘，然後在組織搗碎機中分散乳化，製得初乳。初乳以冰醋酸調節pH至6.5後，勻質機高壓勻化三次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然後灌裝、充氮、封口、滅菌，得產品。
實施例3伊曲康唑40g與聚乙烯吡咯烷酮3g以適量乙醇和三氯甲烷溶解，然後減壓蒸發掉溶劑，得伊曲康唑固體複合物。
本發明在每1000ml乳劑中含有以下重量克數組分伊曲康唑固體複合物25g，乳化劑45g，大豆油150g，等滲調節劑70g，其餘為水。所述乳化劑大豆卵磷脂；所述等滲調節劑為1.2-丙二醇；pH調節劑為氫氧化鈉。
製備方法以無水乙醇適量加熱乳化劑使之溶解，向其中加入伊曲康唑固體複合物和花生油作為油相；等滲調節劑溶於注射用水中作為水相；兩相攪拌均勻並分別加熱至約50℃；將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完後繼續攪拌45分鐘，然後在組織搗碎機中分散乳化，製得初乳。初乳以氫氧化鈉調節pH至8.0後，勻質機高壓勻化五次得終乳。終乳過0.45μm微孔濾膜，然後灌裝、充氮、封口、滅菌，得產品。以上產品經試驗證明在油水兩相中分散均勻，可直接用於靜脈注射，藥物穩定性好，效果顯著。
權利要求
1.伊曲康唑注射乳劑，以伊曲康唑為有效藥物成分，其特徵在於在每1000ml注射乳劑中含有伊曲康唑固體複合物2-80g注射用植物油 50-300g乳化劑5-50g等滲調節劑15-100gpH調節劑 調pH4.0～9.0注射用水 適量
2.根據權利要求1所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於注射用植物油，選自大豆油、蓖麻油、茶油、紅花油、花生油、玉米油及合成油酸乙酯、油酸丁酯中的一種或一種以上的混合物；乳化劑選自卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、Drewmulse中的一種或一種以上的混合物；等滲調節劑選自葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇中的一種或一種以上的混合物；pH調節劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸或枸櫞酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀、冰醋酸、磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉中的一種或一種以上的混合物。
3.根據權利要求2所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於大豆油，選自長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯中的一種或一種以上的混合物。根據權利要求1所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於所述的伊曲康唑固體複合物為伊曲康唑與載體材料配比為1∶40～20∶1的複合物。
4.根據權利要求1所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於所述固體複合物中載體材料選自泊洛沙姆及其衍生物，聚維酮及其衍生物，聚乙二醇及其衍生物，環糊精及其衍生物、磷脂中的一種或一種以上的混合物。
5.根據權利要求4所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於所述固體複合物是將配比為1∶40～20∶1的伊曲康唑與載體材料混合均勻後，加熱至融化，迅速冷卻後得到的複合物。
6.根據權利要求4所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於固體複合物是將配比為1∶40～20∶1的伊曲康唑與載體材料一起溶於溶劑中，減壓蒸發掉溶劑得到的複合物。
7.根據權利要求6所述的伊曲康唑注射乳劑，其特徵在於所述溶劑選自乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇中的一種或一種以上的混合物。
8.一種如權利要求1所述的伊曲康唑注射乳劑的製備方法，其特徵在於將伊曲康唑固體複合物分散於注射用植物油中作為油相；乳化劑和等滲調節劑溶於水中作為水相；分別加熱至45-95℃，然後油水兩相混合，攪拌並在組織搗碎機中分散乳化，用pH調節劑調節pH為4.0～9.0，得初乳；初乳經高壓乳勻機乳勻，即得終乳，製備的終乳經微孔濾膜過濾，灌裝、充氮、封口、滅菌得成品。
9.一種如權利要求1所述的伊曲康唑注射乳劑的製備方法，其特徵在於將伊曲康唑固體複合物和乳化劑分散於注射用植物油中作為油相；等滲調節劑溶於水中作為水相；分別加熱至45-95℃，然後油水兩相混合，攪拌並在組織搗碎機中分散乳化，用pH調節劑調節pH為4.0～9.0，得初乳；初乳經高壓乳勻機乳勻，即得終乳；製備的終乳經微孔濾膜過濾，灌裝、充氮、封口、滅菌得成品。
10根據權利要求8或9所述的伊曲康唑注射乳劑的製備方法，其特徵在於乳化方法有轉相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、連續式乳化法、機械法、低能乳化法等。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，是一種伊曲康唑注射乳劑及其製備方法。在每1000ml注射乳劑中，含有以下組份與質量數伊曲康唑固體複合物2－80g，注射用植物油成分50－300g，乳化劑成分5－50g，等滲調節成分15－100g，以及pH調節成分，其餘為水。本發明採用乳化技術，以油水界面膜載藥，解決了由於伊曲康唑水中難溶，油中亦難溶而導致的在乳劑兩相中不易分散的問題，與靜脈輸注的注射液和口服的膠囊劑相比較，其不良反應降低，毒副作用減小，生物利用度提高，而且製劑的成本降低，方便患者使用。
文檔編號A61P31/00GK1739519SQ200510047180
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月12日 優先權日2005年9月12日
發明者王思玲, 蘇德森, 孔蓓蓓 申請人:瀋陽藥科大學