神經性厭食症(an)和貪食症的治療的製作方法

2023-12-05 01:54:31 1

專利名稱：神經性厭食症(an)和貪食症的治療的製作方法
神經性厭食症(AN)是一種嚴重的疾病，其特別是在青春期少女和年輕的婦女中發生，但是其也可以在任何年齡段的男性和女性中發生。害怕體重增加，以及病理性需要進行減體重。患者通常具有體象障礙，這意味著他們總感覺他們要比他們真實情況更重和更肥胖。
AN正變得越來越普遍。AN患者常常強烈地主張進行體重控制，並且他們可能去說服其他人也去進行體重控制。現在有許多「PRO-ANA」網址，其提倡AN並且非常詳細地描述促進體重減輕的方法。當然，這些包括，嚴格的限定飲食，欺騙別人關於吃多少的方法，使用利尿藥以促進水分流失，使用輕瀉藥進行腹瀉，以及使用催吐藥以及其它方法促進嘔吐。在基本的AN綜合症的變體中，一些個體吃得相對正常，或者甚至大量狂吃，然後採取嘔吐以及其它極端的方法除去食物。這種AN變體被稱為貪食症。
雖然存在無數的不同理論，但是AN的根本原因仍然是未知的。還沒有發現始終成功的治療方法。對現有治療法的最新詳細前瞻性研究發現，所用的治療法類型和任何長期結果之間沒有關係(DI Ben-Tovim等Outcome inpatients with eating disordersAfive-year study.Lancet，2001；3571254-7)。這就意味著沒有治療法是有效的，可能還意味著治療法所依據的大部分理論是錯誤的。
那些對AN了解不多的人常常低估它的嚴重性。事實上，所有患者中的多數從未完全地恢復，並且具有某種形式的終身進食障礙，其嚴重地破壞他們的生命。約20％的患者將導致死亡，到目前為止，在任何相對常見的影響年輕婦女的疾病中，AN死亡率最高，並且其表面上以一種相對良性的方式開始，需要限定飲食。
因此，迫切需要新的療法。本發明人要求保護一種新的療法，使用二十碳五烯酸(EPA)或它的一種衍生物用於治療AN或相關的疾病例如貪食症。EPA是一種高度不飽和的必需脂肪酸，發現其在精神病和神經障礙中有用(EP 1148873以及EP 0956013)。但是，根據申請人的了解，它從來沒有被推薦用於AN或貪食症的療法。的確，由於當AN用精神病藥物時獲得的不令人滿意的結果，在現有技術的基礎上，沒有理由相信AN可能對EPA作出反應。
本發明提供了一種治療神經性厭食症、貪食症及相關臨床綜合症的方法，包括給藥於患者能被身體吸收的任何合適形式的二十碳五烯酸(EPA)。所述患者可能是表現出具有一種AN或相關綜合症的症狀的人，或者被認為具有患AN或相關綜合症危險的人。本發明還提供可能被身體吸收的任何合適形式的二十碳五烯酸(EPA)在製備用於治療神經性厭食症、貪食症和相關臨床綜合症的藥物中的用途。
二十碳五烯酸(EPA)可以以許多不同的形式給藥。在此使用的縮寫「EPA」是指酸或其衍生物，其在本發明所使用的製劑中使用。因此，本發明所使用的EPA的形式包括游離酸，鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽或任何其它合適的鹽，單-、二-或三酸甘油酯，各種磷脂，醯胺，酯，包括乙基酯、甲基酯或其它酯，以及生物學相容的並且由標準的分析方法證明的能提高患者血液中EPA水平的任何其它衍生物。可以組合使用。優選的是三酸甘油酯或乙酯，乙酯是特別優選的。
EPA可以合成，但是很困難，因為它有三十二種異構體，它們中僅有一種包括順式構型的所有雙鍵，這種異構體是生物學活性的。因此，它通常從天然含EPA來源中製得，這些天然的含EPA的來源包括微藻以及其它微生物，來自魚、貝蝦類以及海洋哺乳動物的各種不同的海洋油類，並且越來越多地來自一般改性的微生物或高等植物。來自這些來源任一的EPA可以在本發明中使用。這些提供了酸及其衍生物的來源。
EPA可以以天然油類的形式使用，或者優選以部分純化或全部純化的萃取物或半合成衍生物的形式使用，優選含有大於70％的純化合物(游離酸和/或它的衍生物)，更優選含有大於90％或大於95％的純化合物。特別適合使用純的三EPA-甘油酯或純的EPA乙酯。越來越明顯地，EPA與細胞中的高度特異性位點結合，該結合可能被其它脂肪酸幹擾，因此其它脂肪酸可以幹擾EPA本身的活性(DF Horrobin，Progr Drug Res，2002)。因此，當最終藥物劑型總共含有小於10％並且每個小於3％的可能干擾EPA作用的其它脂肪酸時，將獲得最佳的治療效果。優選地，所述的最終劑型應含有總共小於5％並且每個小於2％的可能干擾EPA作用的其它脂肪酸。在本文中非常關注的脂肪酸是有關的脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)。其它在此考慮的脂肪酸是亞油酸(LA)和花生四烯酸(AA)。優選地，EPA含有總共小於10％並且每個小於3％的二十二碳六烯酸、亞油酸和花生四烯酸。更優選地，EPA含有總共小於5％並且每個小於2％的二十二碳六烯酸和亞油酸。還優選在EPA中的花生四烯酸小於2％。可以使用含1％或更少的DHA、LA或AA的EPA製劑。做為選擇，可以使用DHA基本上不存在的EPA製劑。此外，所述的製劑可以基本上不含LA或AA，或者基本上不含LA和AA。
在AN和有關病症的治療中，每天所使用的EPA的總劑量可以在50mg-20g每天的範圍內，但是通常在100mg-5g/天的範圍之內，特別是在300mg-3g/天的範圍之內。
通常的給藥途徑在於膠囊或微膠囊或由本領域熟練技術人員製得的其它合適形式的藥物劑型。其它合適的形式，特別是對於AN患者，是1.口服給藥的任何形式的液體或乳劑或有關的劑型。
2.通過肌內或靜脈內途徑腸胃外給藥的任何形式的製劑，可能需要忽視AN患者的食物恐怖症。
3.向專門的保健食品中加入合適劑量的專門用來治療AN患者的EPA，特別是口服給藥或通過腸管飼法給藥的流質食品。還可以將EPA加入到營養增補劑，通過靜脈內給藥AN或有關疾病的患者。
實施例實施例1一個15歲的患者，有14個月的限定飲食和進食困難病史。這些疾病是從限制飲食和過量運動並且濫用輕瀉劑開始的。在第一次看到她的前兩個月，她已經停止吃所有的固體食物。當第一次看見她時，她的體重仍然在正常範圍內，對於1.63m的身高，她的體重為55kg。但是，自從她停止吃固體食物後，她的體重減輕了8kg，並且已經停止了月經，開始在她的身體上長出細的絨毛狀「柔毛」，這種症狀在AN患者中是常見的。
她用家庭療法、心理療法和飲食建議的標準AN方案進行治療。但是這些沒有效果，在接下來的兩個月中，她的體重減輕了約10kg，因此必須住院治療。此時，她非常痛苦，不能或者不願保持對話。儘管她已經消瘦，但是她仍然關注肥胖，並且希望減掉更多的體重。她的心率非常緩慢，血糖低，為飢餓的徵兆。在徵得她父母的同意下，強制性得通過鼻胃進食，對她進行緊急治療。這種治療進行兩周後，她的體重增加了2kg，並且通過口開始吃少量的食物。在這個時候，她的家人不顧醫師的忠告，將她從醫院中接出來。
在接下來的十天內，她的體重再次減輕了5kg，減輕到42kg。她的醫生認為她有生命危險，命令她強制住院進行治療。開始時，用1g/天的二十五碳五烯酸乙酯(E-EPA)對她進行治療。這改變了她對治療的反應。在接下來的幾周內，她開始正常地吃東西，在12周內，她的體重恢復到57kg。她的情緒和認知功能得到了改善，並且她變得愛交流了。她不再受排斥其它任何事物的體重和食物困擾，，現在她變得對她的生活和她的未來的所有方面都有興趣。她丟掉了她的歪曲的體象感覺，並且對她的外貌變得自信了。12周後，她出院了，她的體重穩定在正常的約62-65kg之間。她參加了她喜歡的暑期工作，並且取得了成功，並且還參加了大學課程。隨時間的變化總結於下表1中。
表1.用EPA乙酯治療的AN患者的體質改變。Morgan-Russell(MR)結果標度是一種評價AN患者體質的公知標度。總標度(MR-O)是針對整個圖片而說，而亞標度是針對問題如食物攝入(MR-A)、精神狀態(MR-C)和整個社會-經濟-健康狀態(MR-E)。整個標度及其亞標度全部都分為0-12等級，其中0表示嚴重的問題，而12表示完全正常。
事件WtkgMR-OMR-AMr-CMR-E患病前 63 12.0 12.0 12.0 12.0第一次看醫生55 1.92.7 4.0 1.0第一次住院 45 1.92.7 4.0 0.0第一次出院 47 1.00.0 4.0 0.0第二次住院 42 1.20.0 4.0 1.0第二次出院，給藥EPA 57 12.0 12.0 8.0 9.0出院後3個月 63 12.0 12.0 12.0 11.0實施例2七名患者使用EPA治療它們的疾病。

圖1-5總結了此研究的結果。最初的3個月，給藥參加者1g/天的EPA乙酯(E-EPA)。E-EPA由Laxdale有限公司提供，EPA純度在95％以上。3個月後，如果患者和家人希望繼續治療，那麼繼續給藥該劑量，並且在一些情況中，將劑量增加至大於1g/天。所有患者在本地區衛生所接受標準療法，包括完整的精神和身體評估，身體參數的定期監測。每月監測一次的參數包括患者的重量和身高。使用體重4身高軟體(基於1990年英國的參考數據，由兒童發育基金會提供)計算BMI和平均體重和身高(ABW)。使用下列標準心理量度EDI-2、BDI-2、CGAS、CGI-S、Morgan-Russell和患者的Likert標度(包括問題，普通的和改善)。
圖1表示在治療前後參加者的平均體重百分比；圖2表示在治療期間根據CGI-S(嚴重程度的臨床綜合印象量表)臨床嚴重程度等級的變化。
圖3表示在治療期間綜合功能(C-GAS)的變化。
圖4表示治療期間BDI-2(貝克氏抑鬱症調查表)的變化圖5表示治療期間EDI-2(進食障礙調查表)的變化1號患者1號患者開始EPA乙酯治療的年齡為15.6歲。她有18個月的限制性厭食病史，其在性虐待和凌辱的背景下發生。存在多囊性卵巢綜合症(POS)、肥胖症和抑鬱症的家族病史。在她患病的最近四個月期間，她的病情迅速惡化，體重減輕了約1/3(發病前的BMI在24以上)。她有繼發性閉經、差的循環和柔毛。血液測試顯示低血糖，白細胞減少和異常的LFTs。在她住院時，她的BMI是16.9(ABW 83.6％)。她的精神狀態被嚴重損害，她幾乎不能接近，她非常焦慮並且有嚴重的體象扭曲。開始鼻飼營養數周后，她開始接受1gEPA乙酯(E-EPA)(純度95％以上的EPA)。此外，她還接受Forceval2膠囊/天和Solvazinc，以矯正微量營養素缺乏。她在精神上是如此的不好，以至於不能完成基本的心理測驗。3周後停止鼻飼營養，因為她不顧醫囑，過早地出院了。她繼續迅速減體重，因為不可能在自願的基礎上保證治療，最終根據心理健康法第3部分的規定，將她扣押。之後，她在一個普通的青春期心理健康單位繼續接受治療，口服營養並進行環境療法。她不願意參加個別心理治療，再次嘗試家庭療法失敗。然而，父母和患者都願意繼續E-EPA治療。治療2個月後，情況得到了顯著的改善，包括改善了食慾、情緒、自尊，並且對她的未來感興趣了，心理測驗的結果也正常了。她長了粉刺，後來發現這是POS的結果。患者完成三個月的E-EPA治療，但是之後決定停止治療，因為她擔心體重會不斷增加(BMI 22.8，ABW 111％)。她回到了大學中，完成E-EPA治療後的約三個月，她的機能水平要比發病前高。但是，約6個月後，她的情緒惡化，她經受了顯著的情緒波動。1年後隨訪，她的體重約為她發病前的體重；她的厭食症沒有復發，並且沒有形成善飢症狀，儘管在她的生活中存在顯著的心理社會應激物。她在性生活上是活躍的，並且她的月經周期也恢復了。
2號患者2號患者是一個患有兩年限制性飲食、過量運動和原發性閉經的14.5歲女孩。她患有低自尊和低情緒。存在抑鬱症的家族病史。在患厭食症前，沒有出現明顯的突發事件。因為一起醫療緊急，她被送入兒科加護病房，並且由於低血糖和心血管性虛脫，需要住院恢復。此時，她的BMI是14.4，ABW76.3％。她表現出高水平的精神病理學症狀，包括嚴重的體象扭曲，非常害怕食物，即使丟掉她的性命也希望進一步減肥，以及強迫症。初始血液測試表明膽固醇、膽紅素和氨基轉移酶的水平有點增加，鋅和硒的水平降低。儘管補充給藥，但是此患者的鋅水平仍然很低。在徵得她父母同意後，對她進行鼻飼營養(NG)，直到她的身體參數穩定為止，她的BMI達到16.1(ABW84.4％)。當她進行鼻飼營養時，開始進行E-EPA治療。給藥1g/天超過95％純度的EPA。從兒科病房出院後，她的父母僅僅同意在一個青春期心理健康單位進行日間醫院治療。他們拒絕家庭療法，但是她接受個別心理治療，這種個別心理治療基於動機原理和心理教育原理。由於她的抑鬱和強迫症狀仍舊很普遍，因此使用抗抑鬱藥治療，但是她的父母還是不同意這一點。三個月後，她獲得局部改善(ABW 86.34％，她的心理測驗得到很小的改善)。她的父母過早地讓她出院，但是在此外的三個月中保持體重。6個月後，她停止了E-EPA治療，這引起體重(最低ABW 73％)和精神病理學兩方面都顯著下降。她的父母拒絕再次住院，但是同意重新開始E-EPA治療和鋅治療。之後得到了顯著的改善。在治療的後期，E-EPA劑量增加到2g/天。1年後隨訪，她的BMI是17.74(ABW88.3％)，她的社會心理功能改善了許多，社交生活也得到了改善，但是沒有男朋友。她仍舊閉經。
3號患者這個13.3歲的女病人處於青春期，患有三年的限制性飲食、原發性閉經、生長停滯和性發育延遲。她是青春期前的。患者否認體象扭曲，存在明顯的情感問題和低落的情緒。進行Food Avoidance Emotional Diagnosis(其相當於非典型的神經性厭食症)。在治療安排的時候，她的BMI是13.3(ABW74.4％)。儘管她的體重低，但是她身體是穩定的，她在青春期心理健康單位接受5-天/周的住院治療。她接受口服再攝食、環境療法、心理教育和支援性諮詢。她具有低的鐵蛋白和低的葉酸水平，其被矯正。她不參加心理療法，由於交通不變，家庭不參加家庭療法。她接受1g/天的超過95％純度的E-EPA治療，接受E-EPA治療三個月，她長高了3釐米，她的BMI變為15.5(ABW81％)，她開始了青春期。她的精神狀態得到了明顯改善，她變得愉快和積極了。她對食物沒有異常的偏見，能夠吃各種高熱量的食物。令人遺憾地是，她從青春期單位出來後，她的父母並沒有定期進行隨訪，她對E-EPA的順應性下降了。在6個月的時候，她的體重和出院時的體重相同，並沒有進一步增加。6個月後隨訪，她沒有再出現。
4號患者這是一個生長在一個威脅和家庭問題的環境中，具有6個月限制性飲食和快速體重減輕的14.5歲女性。她已經有三個月的閉經病史。她不能吃東西。在做身體檢查時，她的BMI是14.8(ABW74.7％)。她有心搏徐緩、低血壓症和差的外周循環。她極其瘦弱，皮膚乾燥並且便秘。精神狀態測驗顯示低的情緒，嚴重的體象扭曲、對體重和身材存在偏見，並且對食物具有強迫行為。在兒科病房中她進行NG進食，接受Solvazinc以糾正缺鋅病。她從兒科醫院出院，數周后(ABW 83.9％)，她的家庭只同意最低的心理健康輔導。但是，她願意繼續接受1g/天的超過95％純度的E-EPA的治療，E-EPA總共給藥6個月。兩個月後，她的情緒得到明顯改善，心理測驗中進步明顯。她重新開始了積極的社交生活，對男朋友變得有興趣了。她的體重穩定在約85.5％ABW。但是，當她停止用E-EPA(80％ABW)後，她的體重在三個月內惡化了。到1年結束的時候，她的月經周期沒有恢復。
5號患者5號患者是自願參見本研究的。她是一位22歲的藥理學畢業生，有7年神經性厭食症史，並且帶有善飢症。存在抑鬱症的家族史病。由於缺乏當地醫療服務，儘管她的最低BMI約14.15，但是她之前沒有住院。給藥她不同於本發明人來源的E-EPA，保持聯繫並告知影響。她有繼發性閉經，但是性是積極的。她有低的自尊，差的脈衝控制以及明顯的帶有恐慌攻擊的同病焦慮。由於她沒有進行當地醫療服務，除心理教育訓練課外，她沒有接受心理治療。在起始1g/天E-EPA治療前，她的BMI是17.15(ABW77％)。三個月後，她的體重(BMI 20，ABW90％)、飲食習慣和情緒得到明顯改善，但是她的焦慮沒有得到改善。將E-EPA的劑量增加到4g/天，這有助於幫助她克服恐慌攻擊。她在性生活上是積極的並且是幸福的，進行了6月的隨訪。
6號患者他是一位17歲的男性，有9年的限制飲食病史，並且對體重和體形存在偏見。他對食物變得非常強迫，這引起家庭值得注意的爭論並影響了他的社交生活。在第一次見面時，他的BMI是17.57(ABW87％)。他的身高在0.01百分點上，表明嚴重的生長停滯(不存在生長激素缺乏)並且性發育延遲。有一點青春期的跡象，他沒有鬍鬚，他的聲音不破碎，並且有比他年齡更小兒童的外貌。他有低血壓症、輕度的心搏徐緩和差的外周循環。他缺乏性慾。患者和家庭希望進行門診治療，由於他的日程表(他經常要從這個地區出去幾個星期)他只接收心理教育和飲食諮詢。在用1g/天純度超過95％EPA治療的最初4-6周內，他的病情得到了明顯改善。在三個月結束的時候，他的BMI是19.1(ABW93.6％)，他長高了3釐米，徹底解決了他的厭食症狀，並且恢復了性慾。在6個月隨訪的時候，唯一剩下的症狀是輕度的焦慮。
7號患者這是一個13.5歲的女病人，有18個月的限制飲食和過量運動史，生長和發育延遲。她處在青春期前。有厭食症和抑鬱症的家族病史，並且有嚴重的家庭問題。她的情緒低落，對體重和身材帶有偏見，並且體象扭曲。由於她的身體是穩定的，她在青春期心理健康單位接受5-天/周的住院治療。她接受口服再攝食、環境療法、家庭療法和個體治療。在開始1d/天純度超過95％的E-EPA治療前，她的BMI是14.8(ABW78.21)，在用E-EPA治療的三個月結束時，她的BMI是16.21(ABW 84.5％)。在這三個月期間，她長高了1.5釐米。在約6周的時候，她有一個情感低迷時期。這是對父母分居、即將發生的離婚和搬家的反應。這名患者之後沒有隨訪消息。
使用E-EPA時，患者的病情沒有惡化，這是值得注意的。相反，延遲6個月參加本研究的患者在這個時候病情得到惡化。在實施例2所述的七名患者當中，四名患者得到了部分改善，三名完全康復。那些發育遲緩的患者在E-EPA治療期間發育得到了明顯的提高。假使大多數患者不願參加神經性厭食症的標準療法，包括個體療法和家庭療法，那麼恢復治療和堅持治療也是好的。
這些治療的明顯反應表明，提供了一種治療AN和有關飲食和嘔吐疾病的新的和出乎意外的方法。因此，本發明涉及任何合適劑型的EPA在治療這些疾病中的用途。由於AN患者常常患有普遍的微量營養缺乏症，因此EPA適於與微量營養補充劑一起結合使用，它們或者單獨使用或者在相同的劑型中使用。補充劑的例子是鋅補充劑，例如SolvazincTM和ForcevalTM。EPA的合適劑型包括藥物單位劑型，營養增補劑和保健食品，包括通過鼻胃管或其它腸或腸胃外途徑給藥的食物。
權利要求
1.一種治療神經性厭食症、貪食症及相關臨床綜合症的方法，包括給藥能被身體吸收的任何合適形式的二十碳五烯酸(EPA)。
2.能被身體吸收的任何合適形式的二十碳五烯酸(EPA)在製備用於治療神經性厭食症、貪食症和相關臨床綜合症的藥物中的用途。
3.根據權利要求1的方法或根據權利要求2的用途，其中EPA來自含天然EPA的油。
4.根據權利要求1的方法或根據權利要求2的用途，其中EPA是游離酸，合適的鹽，單-、二-或三酸甘油酯，磷脂，醯胺，酯或任何其它生物學相容的衍生物的形式。
5.根據權利要求1的方法或根據權利要求2的用途，其中EPA是三酸甘油酯或乙酯的形式。
6.根據權利要求1、2、4或5的方法或用途，其中EPA純度大於70％，優選大於90％，更優選大於95％。
7.根據權利要求6的方法或用途，其中EPA含有總共小於10％並且每個小於3％的二十二碳六烯酸、亞油酸和花生四烯酸。
8.根據權利要求6的方法或用途，其中EPA含有總共小於5％並且每個小於2％的二十二碳六烯酸和亞油酸。
9.根據權利要求7或8的方法或用途，其中EPA是乙酯的形式。
10.根據前面權利要求任一項的方法或用途，其中EPA以合適的藥物劑型口服給藥，並且給藥的劑量在50mg至20g/天之間，優選在100mg至5g/天之間，更優選在300mg至3g/天之間。
11.根據前面權利要求任一項的方法或用途，其中EPA以合適的藥物劑型用於腸胃外、肌內或靜脈內給藥。
12.根據權利要求1-10任一項的方法或用途，其中將EPA加入到用於患有AN或有關疾病患者的營養增補劑中，這樣的增補劑通過口服給藥，或者通過腸管或靜脈內給藥。
全文摘要
二十碳五烯酸(EPA)被用來治療神經性厭食症、貪食症和有關臨床綜合症的治療。
文檔編號A61P25/00GK1694694SQ03825169
公開日2005年11月9日 申請日期2003年9月16日 優先權日2002年9月16日
發明者戴維·F·霍羅賓, 阿格尼絲·艾頓 申請人:拉克斯戴爾有限公司