穩定的殺微生物劑的製作方法
2023-12-05 09:20:06
專利名稱：穩定的殺微生物劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及殺微生物劑水溶液的穩定化。特別是，本發明涉及提高含有低濃度銅離子的3-異噻唑酮化合物稀水溶液的穩定性；優選上述溶液中基本不含金屬鹽穩定劑，如硝酸鹽、亞硝酸鹽和鎂鹽。
工業上利用殺微生物劑抑制各種場所如冷卻塔、金屬加工流體系統、塗料和化妝品中的微生物生長。較重要的一類殺微生物劑是3-異噻唑酮，其獲得商業上的成功是因為它可以在各種條件和各種場所中非常有效地抑制微生物的生長。其中最重要的3-異噻唑酮化合物是5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(CMI)、2-甲基-3-異噻唑酮(MI)和它們的混合物；特別成功的是約3∶1的CMI和MI的混合物。
雖然3-異噻唑酮化合物是非常有效的殺微生物劑，但它們的缺點是在某些條件下不穩定。在沒有穩定劑存在時，許多3-異噻唑酮會化學降解並失去殺微生物效力。許多研究致力於穩定3-異噻唑酮各種類型的溶液，例如(1)「濃縮液」含5-35％，特別是14-25％重量的CMI/MI；(2)「稀溶液」含約0.5-5％重量的CMI/MI，在各種場所使用時進一步稀釋；和(3)「應用稀釋」溶液是指在需保護的場所最終使用的稀釋液，基本上含有小於1％重量的CMI/MI。濃縮液和稀溶液都是市售產品並被稀釋成應用稀釋液以施用到各種場所。上述每種溶液都存在穩定CMI和MI的問題。
一般，可穩定3-異噻唑酮濃縮液的化合物並不能穩定3-異噻唑酮稀溶液。化合物如硝酸鎂，能同時穩定3-異噻唑酮濃縮液和稀溶液，但使用量相差很大。3-異噻唑酮稀溶液比濃縮液需要使用更多的硝酸鎂才能被穩定；例如稀溶液需使用23％，相比之下濃縮液僅需10-25％、優選12-16％。含1.5％CMI/MI的稀溶液在高濃度的硝酸鎂(23％)，或低濃度硝酸鎂(1.5-5％)和低濃度硝酸銅(0.037-14％的銅離子)的組合，或低濃度硝酸鎂(1.5-5％)和0.6％過氧化氫的組合在存在下一般是穩定的。含4％CMI/MI的稀溶液在4.6％硝酸鎂和4％硫酸銅的組合的存在下一般是穩定的。
這些已知的穩定化的3-異噻唑酮稀溶液存在的問題是具有高金屬鹽含量或有限的穩定性。當用金屬鹽穩定的3-異噻唑酮加入膠乳劑中時，高金屬鹽含量可凝結該膠乳。在某些應用中也與硝酸鹽有關，由於可能形成亞硝胺而導致其中存在胺。另外某些國家對排放水流中銅的含量有限制，所以僅僅0.14％硝酸銅也是問題。
儘管用於3-異噻唑酮稀溶液的上述穩定劑可以使3-異噻唑酮的殺微生物效力保持相當長的一段時間，但它們不能防止出現其它問題，如貯存過程中形成棕色沉澱。棕色沉澱的出現並不會影響3-異噻唑酮的效果；然而，存在棕色沉澱會給產品使用者帶來不理想的外觀效果。從商業角度考慮很明顯應優選不形成棕色沉澱的產品。
美國專利No.Re.34,185公開了使用有機羥基溶劑，如乙二醇來穩定3-異噻唑酮的非水溶液使其不發生化學分解。
美國專利No.5,461,150公開了用低濃度銅離子穩定3-異噻唑酮水溶液。雖然這些組合物化學上是穩定的，但缺點是在貯存過程中形成棕色沉澱。尤其當組合物應用於保護化妝品和盥洗用品時，這種棕色沉澱是特別不理想的。
美國專利Nos.5,955,486和US5,910,503公開了在3-異噻唑酮濃縮液中通過加入氯酸鹽、高氯酸鹽、硝酸鹽和碘酸鹽防止沉澱形成的方法；這些製劑包括使用相對高含量的無機金屬鹽穩定劑。美國專利No.6,008,238公開了使用無機氧化劑鹽防止3-異噻唑酮稀水溶液中形成沉澱。
本發明的目的是克服在其它方面是化學穩定的3-異噻唑酮稀溶液組合物中形成棕色沉澱，同時保持總的低無機金屬鹽含量。
本發明提供了一種殺微生物組合物，其中包含(a)以組合物重量計，0.5-5％水溶性3-異噻唑酮；(b)以組合物重量計，2-50％水溶性有機溶劑，所述溶劑選自一種或多種分子量至多為200的多元醇、乙酸和丙酸的(C1-C4)烷基酯、以及(C2-C4)醇；(c)以組合物重量計，0.0005-0.1％銅鹽形式的銅離子；和(d)水；其中，當組合物保持在55℃時，至少4周沒有出現棕色沉澱。
本發明優選實施方案提供了上述組合物，其中基本上不合亞硝酸金屬鹽、硝酸金屬鹽和鎂鹽。
本發明的另一個實施方案提供了一種穩定殺微生物組合物防止形成棕色沉澱的方法，包括將以下組分進行組合(a)以組合物重量計，2-50％水溶性有機溶劑，其選自一種或多種分子量至多為200的多元醇、乙酸和丙酸的(C1-C4)烷基酯、以及(C2-C4)醇；(b)以組合物重量計，0.0005-0.1％銅鹽形式的銅離子；(c)以組合物重量計，0.5-5％水溶性3-異噻唑酮；和(d)水。
本發明還提供了控制或抑制各種場所中微生物生長的方法，包括將上述組合物引入到所述場所中。
已經發現通過在組合物中加入特定濃度的所選水溶性有機溶劑可有效地穩定含有5-1000ppm(0.0005-0.1％)銅離子的3-異噻唑酮稀水溶液組合物防止形成棕色沉澱。優選所述溶液基本上不含硝酸金屬鹽、亞硝酸金屬鹽或鎂鹽穩定劑；這些「不含硝酸鹽」的極低含量銅和有機溶劑穩定化的含水組合物對保護化妝品組合物特別有利。
本發明組合物還優選含有低含量的無機金屬鹽，即以組合物重量計，通常含有0或至多0.5％、優選0或小於0.2％、更優選0或至多0.15％並最優選0或至多0.1％的總的無機金屬鹽。
除非上下文另有清楚的說明，本文中使用的以下術語代表給定含義。術語「殺微生物劑」是指可抑制或控制場所中微生物生長的化合物；殺微生物劑包括殺細菌劑、殺真菌劑和殺藻類劑。術語「微生物」包括，例如真菌、細菌和藻類。術語「場所」是指受微生物汙染的工業系統或產品。「不含硝酸鹽」或「基本上不含硝酸金屬鹽、亞硝酸金屬鹽和鎂鹽」表示以組合物重量計，含水組合物中含0或小於0.1％，優選0或至多0.05％，以及更優選0或至多0.01％的硝酸金屬鹽或亞硝酸金屬鹽；另外對於鎂鹽，表示以組合物重量計，含水組合物中含0或至多0.5％，優選0或最多0.1％，以及更優選0或至多0.05％的鎂鹽。
本說明書中使用以下縮寫HPLC=高壓液相色譜；ppm=百萬分率(重量/重量)；g=克；ml=毫升。除非另有說明，所列範圍應理解為包括性的和可以結合的，溫度表示攝氏度(℃)，百分數(％)表示重量百分數。
任何水溶性的3-異噻唑酮化合物都可用於本發明組合物。水溶性的3-異噻唑酮化合物是指水中溶解度大於1000ppm的那些化合物。適合的3-異噻唑酮化合物包括，例如5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(CMI)、2-甲基-3-異噻唑酮(MI)、2-乙基-3-異噻唑酮、5-氯-2-乙基-3-異噻唑酮和4,5-二氯-2-甲基-3-異噻唑酮。優選的3-異噻唑酮化合物是5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮，可以是單一化合物或是它們的混合物。當使用5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的混合物時，5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的重量比通常為99∶1-0.5∶99.5、優選90∶10-2∶98以及更優選75∶25-80∶20。
以組合物重量計，可用於本發明組合物中水溶性3-異噻唑酮化合物的量為0.5-5％、優選0.5-4％、更優選1-3％並且最優選1-2％。
可用於本發明中的水溶性有機溶劑包括，例如分子量至多200的多元醇(例如，氧乙烯二元醇，如乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇和聚丙二醇；鏈烷二醇，如1,3-丁二醇、1,4-戊二醇和1,5-戊二醇；以及鏈烷三醇，如甘油)；乙酸和丙酸的(C1-C4)烷基酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯)；以及(C2-C4)醇(例如，乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇)。優選水溶性有機溶劑選自丙二醇、雙丙甘醇和1,3-丁二醇中的一種或多種。
以組合物重量計，可用於本發明組合物中水溶性有機溶劑的量為2-50％、優選2-40％、更優選5-20％並最優選5-15％。當水溶性有機溶劑含量低於2％時，不能有效地防止棕色沉澱的形成。當水溶性有機溶劑含量高於50％時，會影響含水組合物中組分的均一性和相容性，例如會導致不利的粘度增加或相分離；此外，針對最近關於VOC(揮發性有機化合物)濃度的規定，理想的是將組合物中有機溶劑濃度減至最小，同時使用足夠的有機溶劑以防止貯存期間棕色沉澱的形成。
廣泛的各種銅鹽都是本領域已知的。任何足夠可溶於水從而在溶液中提供所需含量的銅離子的銅鹽均可用於本發明的組合物中。適合的銅鹽包括，例如硫酸銅、乙酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氯酸銅、高氯酸銅和葡糖酸銅；優選硫酸銅和氯酸銅。一般銅鹽都是市場上可以買到的，例如可購自Pfalz和Bauer(Waterbury,Connecticut)，開且不需要進一步提純而直接使用。還可以使用銅鹽的混合物。
可用於本發明組合物中的銅離子的量為0.0005-0.1％、優選0.001-0.05％並更優選0.001-0.02％，分別相當於5-1000ppm、10-500ppm和10-200ppm。一般來說，銅離子和3-異噻唑酮的比例為1/10,000-1/5、優選1/2,000-1/50、更優選1/1,000-1/100並最優選1/500-1/100。
特別有用的本發明組合物包括，例如1-2％選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的一種或多種的水溶性3-異噻唑酮；5-15％選自丙二醇、雙丙甘醇和1,3-丁二醇的一種或多種的水溶性有機溶劑；0.001-0.02％選自硫酸銅和氯酸銅中的一種或多種的銅鹽形式的銅離子；以及水。銅離子和3-異噻唑酮化合物的比例優選為1/500-1/100並且所述組合物基本上不含硝酸金屬鹽、亞硝酸金屬鹽和鎂鹽。
在製備本發明組合物中，可將水溶性有機溶劑、3-異噻唑酮、銅鹽和水以任何順序混合。本發明組合物優選通過將3-異噻唑酮加入有機溶劑、銅鹽和水的混合物中製備。
本發明組合物的優點是它們在製備和貯存過程中物理和化學上都是穩定的。也就是說，3-異噻唑酮的稀溶液在貯存期間保持物理穩定並且不產生沉降或不分相。「物理穩定」是指在55℃貯存至少4周、並優選55℃貯存至少8周後組合物是流體並且沒有可見的棕色沉澱。「化學穩定」是指在55℃貯存至少4周、並優選55℃貯存至少8周後在稀溶液組合物中3-異噻唑酮，特別是CMI化合物保持起始濃度的至少60％、優選至少70％並更優選至少80％。
根據本發明製備的稀溶液不需要另外的穩定劑，因此降低了成本並減少了與使用已知3-異噻唑酮濃縮液有關的額外處理。本發明的另一個優點是3-異噻唑酮稀溶液在加入膠乳中時不產生凝聚。
通過將殺微生物有效量的本發明組合物加至受到微生物侵染的場所之上、之內或之處，這些組合物可用於抑制微生物的生長。適當的場所包括但不限於冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物漿料；廢水處理；觀賞噴泉；反滲透過濾；超過濾；壓艙水；蒸發冷凝器；熱交換器；紙漿和紙張加工液；塑料；乳液和分散液；油漆；膠乳；塗料，如清漆；建築產品，如膩子、白堊、和密封膠；建築粘合劑，如陶瓷粘合劑、地毯襯墊粘合劑、和層壓粘合劑；工業或家用粘合劑；照相用化學品；印刷液；家用產品，如浴室消毒劑或衛生洗滌劑；化妝品和盥洗用品；香波；肥皂；洗滌劑；工業消毒劑或衛生洗滌劑，如冷消毒劑，硬表面消毒劑；地板拋光劑；洗衣店漂洗水；金屬加工液；傳送帶潤滑劑；傳壓流體；皮革和皮革製品；織物；紡織產品；木材和木材製品，如膠合板、粗紙板、刨花板、疊層梁、定向條紋板、硬紙板和碎木膠合板；石油加工液；燃料；油田用液體，如注入水、壓裂液、和鑽探泥漿；農業助劑防腐；表面活性劑防腐；醫療器械；診斷試劑用防腐；食品防腐，例如塑料或紙質食品包裝袋；以及遊泳池和溫泉浴場。
本發明組合物優選用於抑制以下場所中的微生物生長，這些場所選自乳液、分散液、油漆、膠乳、家用產品、化妝品、盥洗用品、香波、肥皂、洗滌劑，工業消毒劑和工業衛生洗滌劑中的一種或多種。
適合用於抑制或控制微生物生長的3-異噻唑酮化合物的量在本領域是公知的並可根據需要保護的場所確定。根據需要保護的場所，3-異噻唑酮殺微生物劑抑制微生物生長的用量一般為0.05-5,000ppm，並優選0.1-2,500ppm。例如，冷卻塔或紙漿和紙張加工處理液需要0.1-100ppm，優選0.1-50ppm的3-異噻唑酮殺微生物劑抑制微生物的生長。其它場所，如建築產品、油田用液體或乳液需要0.5-5,000ppm的3-異噻唑酮殺微生物劑來抑制微生物的生長，而消毒劑或衛生洗滌劑需要多至5,000ppm；化妝品一般需要1-500ppm。
本領域已知殺微生物劑可通過與一種或多種其它殺微生物劑組合來提高效果。因此，將其它已知殺微生物劑與本發明組合物組合也是有利的。
以下實施例對本發明某些實施方案進行詳細說明。除另有說明，所有比例、份數和百分比均以重量計，以及除另有說明以外，使用的所有試劑都具有良好的商品質量。以ppm表示的銅含量，代表銅離子含量。當樣品在55℃貯存至少4周並優選至少8周後沒有出現棕色沉澱時，認為樣品是穩定的。實施例和表中使用的縮寫具有以下含義。
實施例1在裝有磁性攪拌棒的100ml玻璃瓶中加入已知量的3-異噻唑酮、五水硫酸銅、水溶性有機溶劑和去離子水製成測試樣品。使用的3-異噻唑酮是CMI和MI(98％純度)的約3∶1(重量/重量)混合物。混合各組分使得測試溶液中含1.5％3-異噻唑酮(每100g總溶液中含1.53g)、30ppm銅離子(每100g總溶液中含0.0118g五水硫酸銅)和各種濃度的水溶性有機溶劑(每100g總溶液中含0g,1g,5g,10g,25g和50g，分別相當於0％,1％,5％,10％,25％或50％溶劑)；溶液的剩餘部分用去離子水補齊(至總共100g)。攪拌各樣品直至所有固體溶解；然後將一部分(約10g)轉移至20ml玻璃瓶中並在室溫或55℃的烘箱中貯存。在不同時間點用肉眼觀察樣品確定是否有棕色沉澱形成並用HPLC/UV檢測方法分析確定剩餘的CMI的量；每種情況下剩餘的MI的量均沒有變化(起始濃度的100％)。
實施例2表1和1A列出了在CMI/MI水溶液中各種水溶性有機溶劑對在55℃貯存時防止棕色沉澱形成的穩定效果。表1顯示儘管丙二醇(PG)在大於1％含量時是有效的穩定化溶劑，但採用1-50％的所有含量的分子量為425(約6個單體重複單元)的聚丙二醇(PPG-425)都是無效的(形成棕色沉澱或發生相分離)。
表1
*=相分離表1A顯示1,5-戊二醇、乙醇和乙酸乙酯在使用量大於1％時也是有效的穩定化溶劑，與表1試驗一樣使用相同來源(批次)的3-異噻唑酮(CMI/MI混合物)。
表1A
實施例3表2總結了其它水溶性有機溶劑對CMI/MI水溶液在55℃貯存時防止棕色沉澱形成的穩定效果，其中使用與實施例2不同來源(批次)的CMI/MI混合物。
表2
實施例4表3顯示當存在10％丙二醇溶劑的情況下，使用3種不同來源(批次)的3-異噻唑酮(CMI/MI混合物)時不同含量銅離子的效果。需要同時存在銅離子和水溶性溶劑以提供理想的組合(ⅰ)異噻唑酮化學穩定(注CMI組分在沒有銅存在時全部降解)以及(ⅱ)貯存期間沒有棕色沉澱。表中「％剩餘CMI」的含量範圍表示該研究中使用的3種不同批次的3-異噻唑酮的剩餘含量。
表權利要求
1．一種殺微生物組合物，包含(a)以組合物重量計，0.5-5％的水溶性3-異噻唑酮；(b)以組合物重量計，2-50％的水溶性有機溶劑，所述有機溶劑選自分子量至多為200的多元醇、乙酸和丙酸(C1-C4)烷基酯、和(C2-C4)醇中的一種或多種；(c)以組合物重量計，0.0005-0.1％的銅鹽形式的銅離子；和(d)水；其中，當組合物保持在55℃時，至少4周組合物中沒有出現棕色沉澱。
2．權利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本上不含有亞硝酸金屬鹽、硝酸金屬鹽和鎂鹽。
3．權利要求1所述的組合物，其中所述3-異噻唑酮選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮、2-甲基-3-異噻唑酮、2-乙基-3-異噻唑酮、5-氯-2-乙基-3-異噻唑酮和4,5-二氯-2-甲基-3-異噻唑酮中的一種或多種。
4．權利要求1所述的組合物，其中所述水溶性有機溶劑選自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、雙丙甘醇、聚丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-戊二醇、1,5-戊二醇、甘油、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或多種。
5．權利要求4所述的組合物，其中所述水溶性有機溶劑選自丙二醇、雙丙甘醇和1,3-丁二醇中的一種或多種。
6．權利要求1所述的組合物，其中所述銅鹽選自硫酸銅、乙酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、氯酸銅、高氯酸銅和葡糖酸銅中的一種或多種。
7．一種殺微生物組合物，包括(a)以組合物重量計，1-2％的水溶性3-異噻唑酮，其選自5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮中的一種或多種；(b)以組合物重量計，5-15％的水溶性有機溶劑，其選自丙二醇、雙丙甘醇和1,3-丁二醇中的一種或多種；(c)以組合物重量計，0.001-0.02％的銅鹽形式的銅離子，其選自硫酸銅和氯酸銅中的一種或多種；和(d)水；其中，當組合物保持在55℃時，至少4周組合物中沒有出現棕色沉澱。
8．權利要求7中所述的組合物，其中銅離子和3-異噻唑酮化合物的比例是1/500-1/100並且該組合物中基本上不含有硝酸金屬鹽、亞硝酸金屬鹽和鎂鹽。
9．一種穩定殺微生物劑組合物防止形成棕色沉澱的方法，包括將以下組分組合(a)以組合物重量計，2-50％的水溶性有機溶劑，其選自分子量至多為200的多元醇、乙酸和丙酸(C1-C4)烷基酯、和(C2-C4)醇中的一種或多種；(b)以組合物重量計，0.0005-0.1％的銅鹽形式的銅離子；(c)以組合物重量計，0.5-5％的水溶性3-異噻唑酮；和(d)水。
10．一種控制或抑制場所中微生物生長的方法，包括將權利要求1中所述的組合物引入所述場所中。
全文摘要
本發明公開了一種在低含量銅存在下通過加入2－50%所選的水溶性有機溶劑來穩定3－異噻唑酮化合物稀溶液以防止形成不需要的棕色沉澱的方法。優選該水溶液中基本上不含硝酸金屬鹽、亞硝酸金屬鹽和鎂鹽穩定劑。
文檔編號A01N25/22GK1319334SQ0110171
公開日2001年10月31日 申請日期2001年1月23日 優先權日2000年1月27日
發明者B·J·埃爾阿瑪 申請人:羅姆和哈斯公司