一種合成輔酶q的製作方法
2023-12-05 18:51:46 1
專利名稱：一種合成輔酶q的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學技術領域。具體涉及一種合成輔酶Q10的方法。
背景技術：
輔酶Q10(Coenzyme Q10，簡寫CoQ10)，又名癸烯醌、泛醌-10(Ubiquinone-10)，是一種天然產物，存在於許多動植物組織中，特別是哺乳動物富含線粒體的生物膜中，在人類的心、肝、腎及胰腺中含量較高，1957年由Crane P.L.從牛心中分離，1958年鑑定其結構為2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸異戊二烯基-1，4-苯醌(2，3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1，4-benzoquinone)。
大量研究表明，輔酶Q10為脂溶性，具有常見維生素的特性，其化學結構與維生素K類似。它在生物膜線粒體電子轉移中起重要作用，參與蛋白質與脂肪的代謝，是細胞呼吸和代謝的激活劑，是人體細胞產生能量所必需(保持能量與耐力)，能促進細胞的偶聯磷酸化及三磷酸腺苷(ATP)的生成，保護細胞膜完整和穩定，改善心臟肌肉的氧合能力，具有代謝性強心作用。
輔酶Q10在臨床上最常用於充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛、心肌梗塞、心肌缺血、高血壓、心律失常等心血管系統疾病的預防和治療，效果良好；輔酶Q10對於壞死性牙周炎、十二指腸潰瘍、肺氣腫、病毒性肝炎、壞血病、急性癌症等也有一定療效；輔酶Q10在提高及修復人體免疫力方面也表現出良好的臨床療效。該藥已於1985年由日本藥局批准上市，我國1989年，也批准在我國臨床應用。
由於輔酶Q10無毒、副作用，使用十分安全，美國在1998年將輔酶Q10應用範圍擴展用於保健食品的添加，共開發出200餘種製劑。由於輔酶Q10在抗氧化、皮膚保護、保養青春、增加活力等方面表現出良好的功效，近年來，輔酶Q10在歐美等國家及地區已開始用於化妝品。
日本是世界上最早也是最主要的輔酶Q10生產國，全球約90％的輔酶Q10來自日本。生產廠商主要是日本衛材製藥株式會社、三菱天然氣化工、旭化成工業，日清制粉，協和發酵株式會社，鍾淵化工等公司，年生產量約120噸，其中採用微生物發酵發生產50噸左右，採用合成法生產約70噸左右。所生產的輔酶Q10原藥及製劑熱銷美國、歐洲、澳大利亞、中國等國家，產品供不應求。據統計，1997年銷售額僅達3.2億美元，2000年達數十億美元，原藥的銷售價格在1800美元/kg左右。輔酶Q10越來越被人們所認可，在保健品、食品、化妝品等領域的應用愈來愈廣泛。
輔酶Q10的合成方法已有文獻報導，Ruegg等(Helv Chim Acta，1959，422616-2621)於1959年以茄尼醇為原料製備得到癸戊烯醇，再與輔酶Q0氫醌縮合，氧化後得到輔酶Q10，該方法總收率很低，僅為18％，立體選擇性也很差，合成路線如下 日本Ajnomoto(Jpn Kokai Tokkyo Koho JP，8027114；80164643；8130941)公司研究人員將異癸十異戊二烯基醇與輔酶Q0氫醌縮合，得到輔酶Q10氫醌，經矽膠吸附、甲苯洗脫、異丙醇重結晶得到含量為97％的輔酶Q10，總收率為46％，合成路線如下 Eto等(Chem Lett，1988，(10)1597-1600)在1988年研究發現，在催化劑BF3·OEt2存在下，由輔酶Q0氫醌與異癸十異戊二烯基醇偶合製備輔酶Q10時，如以硝基甲烷-正己烷為溶劑可得到較好的立體選擇性，收率46％，該方法被認為是適合工業化生產的工藝，合成路線如下 2002年美國Daniel Dacvid West的專利US 2002/0156302 A1提供了一種輔酶Q0氫醌與異癸十異戊二烯基醇反應製備輔酶Q10的方法，反應於43℃在正己烷中進行，最後用矽膠層析得到輔酶Q10，但該方法中沒有收率等方面的情況說明。
2006年Bruce H.Lipshutz等人發明的公開號為US 2006/0167289 A1的美國專利，提供了一種高收率合成輔酶Q10的方法，合成收率68％，但該方法需在-78℃進行，反應條件太苛刻，試劑的價格昂貴，易燃易爆，不利於工業化生產。
綜上所述，以上輔酶Q10的製備方法存在較多的缺陷，收率不高，試劑的價格昂貴、反應條件苛刻、合成路線繁瑣等等。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於克服上述不足之處，設計一種操作簡便，產品易於提純，收率高，反應條件溫和，生產過程安全可控，具有工業化生產價值的合成輔酶Q10的方法。
本發明提供了一種合成輔酶Q10的方法，該方法包括下列步驟(1)反應原料脫水將輔酶Q0氫醌與乾燥好的甲苯混合，在無氧環境中加熱回流，脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最後將甲苯蒸發乾，輔酶Q0氫醌保存在乾燥的無氧環境中。
用類似的方法，在減壓狀態下回流，用甲苯除去異癸十異戊二烯基醇中的水分。
(2)縮合反應將處理好的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇按比例混合，在無氧環境中，加入經乾燥和真空脫氣處理過的滷代烷烴和烷烴溶劑，室溫下攪拌使全部溶解，加入催化劑三氟甲磺酸及其金屬鹽，室溫下反應0.5～3小時，TLC控制反應終點。
(3)氧化反應向反應液中加入過氧化氫、三氯化鐵的水溶液，室溫攪拌進行氧化反應，反應1～5小時，TLC控制反應終點。反應完畢後，靜止分層，分離出上層有機層，下層循環套用，有機層用飽和鹽水洗滌一次，乾燥劑乾燥，過濾，回收溶劑，得到輔酶Q10粗產物。
(4)重結晶輔酶Q10粗產物用丙酮溶解，降溫重結晶一次，過濾，揮幹溶劑，得到輔酶Q10黃色粉末。
反應式
本發明方法的各步驟所述的無氧環境是指惰性氣體環境，其中惰性氣體可以是氫氣、氮氣、氦氣、氬氣以及二氧化碳氣體。
本發明方法中步驟(1)中脫除輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的水分必須低於50ppm。
本發明方法中步驟(2)所述的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的比例為0.7～1.8∶1。
本發明方法中步驟(2)所述的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。其中所述烷烴為5至8個碳原子的烷烴，可以使用正己烷、戊烷、環戊烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環戊烷、辛烷、乙基環己烷。
本發明方法中步驟(2)所述的滷代烷烴和烷烴是按1∶1～5的體積比混合。
本發明方法中步驟(2)所述的催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸鉿、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鈰。
本發明方法中步驟(2)中所用的催化劑的量為異癸十異戊二烯基醇摩爾量的1～5％。
本發明方法中步驟(3)中所用的過氧化氫濃度為5～30％，過氧化氫、三氯化鐵與水的比例為1∶2∶2～5。
本發明方法中步驟(4)中丙酮的用量為輔酶Q10粗產物的2.5～4倍重量。
本發明方法中步驟(4)中用丙酮結晶的溫度為5～15℃。
通過本發明方法得到的輔酶Q10黃色粉末，含量＞99％，異構體＜0.5％，收率＞65％(以異癸十異戊二烯基醇計)。
本發明操作簡便，產品易於提純，收率高，反應條件溫和，生產過程安全可控，具有工業化生產價值。
具體實施例方式
實施例1將30g輔酶Q0氫醌與乾燥好的160ml甲苯混合，衝氮氣置換出空氣，氮氣氛中加熱回流，通過分水器脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最後減壓將甲苯蒸發乾，監測水分，水分＜50ppm的輔酶Q0氫醌保存在乾燥的氮氣中備用。
將50g異癸十異戊二烯基醇與330ml甲苯混合，用類似的方法，在減壓狀態下回流，分離除去異癸十異戊二烯基醇中的水分，水分＜50ppm的異癸十異戊二烯基醇備用。
實施例2取準備好的輔酶Q0氫醌3.68g(0.02mmol)和含量為97.2％的異癸十異戊二烯基醇17.95g(0.025mmol)，加入到充有氮氣的100ml三口瓶中，向瓶內加入12ml二氯甲烷和40ml環戊烷，攪拌使原料全部溶解，加入異癸十異戊二烯基醇摩爾量1％的三氟甲磺酸鈰催化，TLC監控反應，室溫反應80min。反應完全後加入將反應液加入到50ml由過氧化氫、三氯化鐵溶液組成的氧化劑中，攪拌，TLC監控反應，室溫反應1小時。轉入到分液漏鬥中靜止分層，放出下層氧化劑，上層有機層用20ml飽和鹽水洗滌一次，棄去鹽水層，加入5g無水硫酸鎂乾燥2小時，回收溶劑，得到21.6g紅色油狀物。
向21.6g輔酶Q10粗產物中加入95ml丙酮，加熱溶解，降溫至8℃重結晶，過濾，揮幹溶劑，得到11.6g輔酶Q10黃色粉末，含量99.3％，異構體0.25％，收率66.02％。
實施例3取脫水處理好的輔酶Q0氫醌4.6g(0.025mmol)和含量為97.2％的異癸十異戊二烯基醇17.95g(0.025mmol)，加入到充有氮氣的100ml三口瓶中，向瓶內加入8ml氯仿和40ml正己烷，攪拌使原料全部溶解，加入異癸十異戊二烯基醇摩爾量3％的三氟甲磺酸鉿催化，TLC監控反應，室溫反應120min。反應完全後加入將反應液加入到60ml由過氧化氫、三氯化鐵溶液組成的氧化劑中，攪拌，TLC監控反應，室溫反應1.5小時。轉入到分液漏鬥中靜止分層，放出下層氧化劑，上層有機層用20ml飽和鹽水洗滌一次，棄去鹽水層，加入5g無水硫酸鎂乾燥2小時，回收溶劑，得到22.5g紅色輔酶Q10粗產物。
向22.5g輔酶Q10粗產物中加入100ml丙酮，加熱溶解，降溫至6℃重結晶，過濾，揮幹溶劑，得到11.55g輔酶Q10黃色粉末，含量99.41％，異構體0.2％，收率65.81％。
本發明不限於上述任一個或類似實例。
權利要求
1.一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於方法包括如下步驟(1)反應原料脫水將輔酶Q0氫醌與乾燥好的甲苯混合，在無氧環境中加熱回流，脫除輔酶Q0氫醌中含有的水分，最後將甲苯蒸發乾，輔酶Q0氫醌保存在乾燥的無氧環境中。用類似的方法，在減壓狀態下回流，用甲苯除去異癸十異戊二烯基醇中的水分。(2)縮合反應將處理好的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇按比例混合，在無氧環境中，加入經乾燥和真空脫氣處理過的滷代烷烴和烷烴溶劑，室溫下攪拌使全部溶解，加入催化劑三氟甲磺酸及其金屬鹽，室溫下反應0.5～3小時，TLC控制反應終點。(3)氧化反應向反應液中加入過氧化氫、三氯化鐵的水溶液，室溫攪拌進行氧化反應，反應1～5小時，TLC控制反應終點。反應完畢後，靜止分層，分離出上層有機層，下層循環套用，有機層用飽和鹽水洗滌一次，乾燥劑乾燥，過濾，回收溶劑，得到輔酶Q10粗產物。(4)重結晶輔酶Q10粗產物用丙酮溶解，降溫重結晶一次，過濾，揮幹溶劑，得到輔酶Q10黃色粉末。反應式
2.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於各步驟所述的無氧環境是指惰性氣體環境，其中惰性氣體可以是氫氣、氮氣、氦氣、氬氣以及二氧化碳氣體。
3.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(1)中脫除輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的水分必須低於50ppm。
4.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(2)所述的輔酶Q0氫醌和異癸十異戊二烯基醇的比例為0.7～1.8∶1。
5.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(2)所述的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。其中所述烷烴為5至8個碳原子的烷烴，可以使用正己烷、戊烷、環戊烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環戊烷、辛烷、乙基環己烷。
6.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(2)所述的滷代烷烴和烷烴是按1∶1～5的體積比混合。
7.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(2)所述的催化劑為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸鉿、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鑭、三氟甲磺酸鈰。
8.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(2)中所用的催化劑的量為異癸十異戊二烯基醇摩爾量的1～5％。
9.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(3)中所用的過氧化氫濃度為5～30％，過氧化氫、三氯化鐵與水的比例為1∶2∶2～5。
10.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(4)中丙酮的用量為輔酶Q10粗產物的2.5～4倍重量。
11.根據權利要求1所述的一種合成輔酶Q10的方法，其特徵在於步驟(4)中用丙酮結晶的溫度為5～15℃。
全文摘要
本發明涉及一種合成輔酶Q
文檔編號C07C46/00GK1931818SQ20061004871
公開日2007年3月21日 申請日期2006年10月9日 優先權日2006年10月9日
發明者王國平, 申醒, 朱錫英, 符濤 申請人:昆明通發實業有限公司