選擇性內酯化方法
2023-12-05 18:06:06
專利名稱：選擇性內酯化方法
技術領域：
本發明涉及從如下通式(1)所示游離酸起始得到如下通式(2)所示內酯化合物的製備方法。
技術背景目前市售抗高脂血症藥物中，一類能通過抑制HMG-CoA還原酶而限制膽固醇生物合成的高效藥物具有如下化學式(4)或(5) 其中Z*代表氫、C1-5烷基或被選自苯基、二甲氨基和乙醯氨基的一個基團取代的C1-5烷基；R*代表如下通式(6)所示的基團 其中R1代表CH3或OH,R2代表H或CH3,a、b、c和d均可為雙鍵，尤其是b和d為雙鍵或a、b、c和d全為單鍵。
內酯形式的許多天然化合物及其半合成類似物有市售品，因此，比較重要的是使用高收率、有效的游離酸或鹽的內酯化技術。
迄今，在回流或基本回流的條件下、通過在充分溶解起始化合物的有機溶劑(如甲苯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯)中加熱起始化合物，實現這些化合物的內酯化(EP 0033536 A2)。內酯化是由酸進行催化的。通過底物本身羧酸或加入的強酸提供了必需的酸度，使內酯化反應在較低溫度下易於進行。
內酯化是一個平衡反應，為了獲得高收率的內酯產物，必須用適當的方法使反應的平衡向內酯的方向移動。通常，通過使用共沸蒸餾技術和/或通入氮氣從反應系統中除去反應副產物(如水和氨)，使內酯化反應得以實質上進行。
已知一種方法，其中以不同的方式使內酯化反應中平衡的必要移動。通過低溫下在乙酸/三氟乙酸中進行反應和達到平衡、然後加入適量水使產物內酯沉澱，使內酯和起始游離酸之間的平衡向內酯側移動(JP H09-188672 A1)。
常規內酯化方法有一些缺點。例如，底物游離酸本身作為酸催化劑時，隨著底物逐漸消耗反應時間延長，結果，促使副產物生成，反應速率降低。在這種條件下，產物內酯與剩餘游離酸接觸時間延長，內酯的3-羥基與游離酸發生酯化反應，從而下式(3)所示二聚物的產生逐漸增加。由於此二聚物幾乎不能用重結晶技術除去(JP H09-188672 A2)，因此，產物的純度和收率降低。 將上述二聚物的形成降到最低的方法包括在高度稀釋條件下進行內酯化反應。然而，顯然這種方法會影響生產率。在參照上述JPH09-188672 A1所提及的在乙酸/三氟乙酸中進行內酯化反應的方法中，據報告二聚物的量降低到不高於0.2％，但此方法並不實用，因為在低溫下反應需要的時間長，必須反覆加水使平衡移動，也必須回收溶劑。
發明的闡述本發明的發明者為了克服上述缺點進行了深入研究，遵循內酯化是自身縮合反應的概念，發現在當游離酸(1)和/或產物內酯(2)基本上不溶解於介質中進行內酯化反應，可大大抑制已知產物內酯(2)和游離酸(1)之間形成二聚物的反應，從而建立了一個全新的內酯化技術，實現了本發明。
因此，本發明涉及通過上述通式(1)所示化合物的內酯化製備上述通式(2)所示化合物的方法。
該方法包括在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不大於O.5％(w/w)的條件下進行內酯化反應，從而得到通式(2)所示化合物。而二聚物含量不大於0.3％(mol)，所述二聚物為所述通式(3)所示化合物。
現在對本發明作詳細描述。
由上述式(1)、(2)和(3)可見，R代表C1-10烷基；R1代表CH3、CH2OH、CH2OCOR2、CO2R3、CONR4(R5)、OH、CH2OR2或CH2NR4(R5)；Z代表H、NH4+或金屬陽離子；R2代表C1-5烷基；R3代表H或C1-5烷基；R4和R5各自獨立地選自氫和C1-5烷基；a和b可以同時為雙鍵，a或b之一為單鍵，或a和b均為單鍵。
R以仲丁基或1,1-二甲基丙基為佳。R1以CH3或OH為佳，特別是CH3。Z以H或NH4+為佳，特別是H。a和b均為雙鍵為佳。
R1為CH3或OH、Z為H或NH4+尤為合適。較好的情況還有R為仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1為CH3或OH,a和b均為雙鍵。特別好的是R為仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1為CH3,Z為H，及a和b均為雙鍵則尤為合適。
本發明中用作底物的游離酸(1)是來自於利用特別在WO 94/10328和WO98/50572中所描述的技術而產生的培養產物而得到。
本發明中用作底物的游離酸(1)一般可以是游離酸(1)和/或由游離酸(1)和內酯(2)組成的部分環化組合物，它們可用諸如萃取等適當的方法從培養液湯中獲得。上述適當的方法包括如WO 94/10328所述用鹼提取和從無細胞提取液中回收的方法及如WO 98/50572所述分離游離酸的方法，該方法再對無細胞鹼提取液用樹脂吸附法再進一步純化。還可使用內酯化反應介質替換製得的溶液作為提取後的溶劑。
本發明的內酯化反應在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不超過0.5％(w/w)的條件下進行。因此，在本發明中，內酯化反應的條件控制成僅通式(1)所示化合物的溶解度或僅通式(2)所示化合物的溶解度或通式(1)所示化合物的溶解度和通式(2)所示化合物的溶解度均為0.5％(w/w)或更低。為了確保這樣的溶解度，不僅必須選擇合適的反應介質，而且審慎地調節反應溫度、反應壓力和酸度。本文中的術語「溶解度」指基於反應混合物總重量的重量百分比。
本發明的內酯化反應的反應介質可以是在內酯化條件下游離酸(1)和/或內酯(2)在其中的溶解度不超過05％(w/w)的任何介質，提到另外的要求時，較好的選擇是在內酯化條件下穩定的介質。介質包括式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16飽和烴介質。這樣的介質可使用一種或多種。較佳的飽和烴介質包括戊烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、異辛烷、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、甲基環己烷、乙基環己烷、丙基環己烷及其混合物。
當然，如果在內酯化條件下穩定的話，CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不飽和烴介質也可使用，所述飽和烴介質與所述不飽和烴介質的混合物也可使用。就游離酸(1)的溶解度和/或其中內酯(2)的溶解度不大於0.5％(w/w)的條件和介質穩定的條件均滿足而論，水性介質可能也能使用，所述水性介質與所述烴介質的混合物也能使用。
在本發明的一個優選實施方案中，內酯化反應的介質是水和選自CnH2n+2或CnH2n所示C5-16飽和烴介質和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不飽和烴介質中的至少一種形成的混合物。
在另一個優選方案中，用水作為內酯化反應介質。
介質的用量通常約為游離酸(1)和介質總重量的80-98％(w/w)。
在酸的存在條件下，反應被有效地加快。例如，當酸度用pH值表示時，反應通常在不高於pH5的酸性條件下進行。建立不高於pH5的酸度所需的酸包括甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸、對甲苯磺酸和甲磺酸等。這些酸可單獨使用或多個以適當的組合加以使用。從實際出發，用比較廉價的礦酸將系統的pH調至不dd於5來促加速反應，而加多種酸是可行的，例如，用一種礦酸將pH降低到某個水平然後加有機酸是可行的。隨著內酯化反應的進行反應速度降低，但已證明在反應進程中補加所述酸可達到對此反應必要的促進。
內酯化反應溫度可低至例如約5℃，但從生產率的觀點來看，反應溫度不低於20℃為佳，考慮到介質和底物的穩定性，則40-80℃的溫度範圍更佳。
當水作為副產物形成時，較好的實踐是合用水和烴介質作為反應介質，在共沸蒸去水的情況下進行內酯化反應。這種情況下，在除水的同時加烴介質為更理想。
內酯化反應可在常壓下進行，但可任選地在約30-600mmHg的負壓下進行，這時介質在較低的溫度回流。
此內酯反應所需的時間通常約為1-30小時。
產物內酯(2)的分離一般是很容易的。由於目的內酯(2)在反應介質中溶解度很低，所以可在反應的一個階段或反應完成時使反應混合物經固-液分離或根據所用的介質將反應混合物冷卻後經固-液分離容易地將其分離。需要時，當然可通過重結晶之類純化步驟提高產物的純度。
用本發明的製備方法，可得到副產物二聚物(3)含量不大於0.3％(mol)的內酯(2)。在一個實施方式中，可得到副產物二聚物(3)含量低至0.2％(mol)或更低的內酯(2)。
實施發明的最佳方式下面的實施例更詳細地闡述本發明，應當理解本發明的範圍決不只限於這些具體實施例。
在下面的實施例中，用高效液相色譜法在如下條件(分析條件A)下測定游離酸和/或內酯。
分析條件A儀器 島津LC-10A柱 NAcAlAi Tesque ODS柱，Cosmosil 5C18-AR-300洗脫液 乙腈-0.1％磷酸/水=48∶52(v/v)流速 2.0ml/分鐘檢測器 238nm(UV檢測器)溫度 45℃
用高效液相色譜法在如下條件(分析條件B)下測定作為內酯化反應副產物形成的二聚物。
分析條件A儀器島津LC-10A柱 Nacalai Tesque ODS柱，Cosmosil 5C18-AR-300洗脫劑 乙腈-0.1％磷酸/水=80∶20(v/v)流速1.0ml/分鐘檢測器 238nm(UV檢測器)溫度45℃實施例16(R)-(2-[8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=仲丁基，R1=CH3,a和b=雙鍵，Z=H)的製備將7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羥基庚酸的水溶液(85ml)(該底物庚酸的濃度=4.0重量％)用硫酸調節至pH3，攪拌加熱至70℃。反應5小時後，將部分淤漿取樣，用HPLC分析確證內酯化產物比例為至少70％。反應6小時後，終止加熱，冷卻至室溫，用抽濾法回收淤漿樣固體物質，50℃真空乾燥，用HPLC分析確證內酯得率為78％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.11％(mol)。同時，底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度均不大於0.05％(w/w)。
實施例26(R)-(2-[8(S)-(2,2-二甲基丁醯氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=1,1-二甲基丙基，R1=CH3,a和b=雙鍵，Z=H)的製備將7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2,2-二甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羥基庚酸的水溶液(100ml)(該底物庚酸的濃度=3.6重量％)用硫酸調節至pH3，攪拌加熱至70℃。反應5小時後，將部分淤漿取樣，用HPLC分析確證內酯化程度為至少70％。反應6小時後，終止加熱，冷卻至室溫，用抽濾法回收淤漿樣固體物質，50℃真空乾燥，用HPLC分析確證內酯得率為76％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.13％(mol)。同時，底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度均不大於0.05％(w/w)。
實施例36(R)-(2-[8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=仲丁基，R1=CH3,a和b=雙鍵，Z=H)的製備將7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羥基庚酸的水溶液(85ml)(該底物庚酸的濃度=4.0重量％)用硫酸調節至pH3，然後加入80ml正庚烷。在置有Dean-Stark閥的燒瓶中，於真空度約為220mmHg和60℃內溫下將上述混合物回流加熱。除去反應過程中捕獲的水，加入相應量的正庚烷。進行減壓回流直至水的共沸蒸餾基本上停止，再熟成4小時後，將部分淤漿取樣，經HPLC分析確證內酯化程度不少於90％。因此，不再繼續加熱，將反應混合物冷卻至室溫。抽濾回收淤漿樣固體，50℃真空乾燥，經HPLC確證內酯的得率為95％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.11％(mol)。同時，在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
實施例46(R)-(2-[8(S)-(2,2-二甲基丁醯氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=1,1-二甲基丙基，R1=CH3,a和b=雙鍵，Z=H)的製備將7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2,2---甲基丁醯氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羥基庚酸的水溶液(100ml)(該底物庚酸的濃度=3.6重量％)用硫酸調節至pH3，然後加入80ml正庚烷。在置有Dean-Stark閥的燒瓶中，於真空度約為100mmHg和40℃內溫下將上述混合物回流加熱。用實施例3同樣的方法共沸除去水直至水的共沸蒸餾基本上停止，再達成平衡4小時後，將部分淤漿取樣，經HPLC分析確證內酯化進行程度不少於90％。因此，不再繼續加熱，將反應混合物冷卻至室溫。抽濾回收淤漿樣固體，50℃真空乾燥，經HPLC確證內酯的得率為94％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.26％(mol)。同時，在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.07％(w/w)和0.21％(w/w)。
實施例5除了在完成水的共沸蒸餾前再加入10％硫酸水溶液10％(mol)(以底物為基準)以促進內酯化反應外，在與實施例3同樣的底物和反應條件下進行內酯反應。反應過程中補充加入酸促進內酯化反應，從而共沸蒸餾後的熟成時間縮短約1小時，而且，內酯化速度增加。達成平衡3小時後，不再繼續回流，將反應混合物冷卻至室溫。抽濾回收固體物質，50℃真空乾燥，經HPLC確證內酯的得率為97％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.12％(mol)。同時，在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
實施例6除了在基本上完成水的共沸蒸餾後立即加入10％(mol)三氟乙酸(以底物為基準)以促進內酯化反應外，在與實施例3同樣的底物和反應條件下進行內酯反應。如實施例5一樣，補充加入酸促進內酯化反應，從而提高轉化速度。如實施例5同樣處理後，用HPLC分析產物。分析揭示內酯形成的得率為97％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.12％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.06％(w/w)和0.08％(w/w)。
實施例7除了用己烷代替正庚烷外，在與實施例3同樣的底物和反應條件下進行內酯化反應。如實施例3同樣處理(但減壓置於550-600mmHg)後，用HPLC分析確證內酯形成的得率為95％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.09％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.06％(w/w)。
實施例8除了用正辛烷代替正庚烷外，在與實施例3同樣的底物和反應條件下進行內酯反應。如實施例3同樣處理(但減壓置於70-90mmHg)後，用HPLC分析確證內酯形成的得率為94％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.10％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
實施例9除了用甲基環己烷代替正庚烷和反應溫度改為70℃外，在與實施例3同樣的底物和pH條件下進行內酯化反應。如實施例3同樣處理後，用HPLC分析確證內酯形成的得率為97％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.21％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.11％(w/w)。
實施例10除了在開始反應前用硫酸將pH調節為pH2外，在與實施例3同樣的底物和溫度條件下進行內酯反應。如實施例3同樣處理後，用HPLC分析確證內酯形成的得率為95％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.12％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
實施例11除了在開始反應前用硫酸將pH調節為pH5和反應溫度改為80℃外，在與實施例1同樣的底物和介質條件下進行內酯反應。如實施例1同樣處理後，用HPLC分析確證內酯形成的得率為81％。產物內酯的二聚物含量被發現低至0.27％(mol)。在整個反應時間內底物庚酸的溶解度和產物內酯的溶解度分別不大於0.08％(w/w)和0.10％(w/w)。
比較實施例1除了用甲苯代替正庚烷外，在與實施例3同樣的底物和反應條件下進行內酯反應。如實施例3同樣處理後，固體的HPLC分析揭示內酯的得率為40％。但是，當濾液中內酯的量與上述數字相加時，轉化為內酯的轉化率為98％。但是，產物內酯的二聚物含量高達0.63％(mol)。用HPLC分析分別檢測在這些反應條件下的產物內酯溶解度，發現其不低於2％(w/w)。
工業實用性按照本發明，在游離酸(1)的溶解度和/或產物內酯(2)的溶解度不大於0.5％(w/w)的反應介質中將通式(1)所示游離酸進行內酯化反應，而驚人地降低因游離酸(1)和內酯(2)之間的副反應所形成的通式(3)所示二聚物，所述二聚物用常規提純方法(如重結晶)不能輕易地除去。因此，本發明提供了製備通式(2)所示內酯的非常有效的技術。
權利要求
1.製備通式(2)所示化合物的方法 在此結構式中，R代表C1-10烷基；R1代表CH3、CH2OH、CH2OCOR2、CO2R3、CONR4(R5)、OH、CH2OR2或CH2NR4(R5)；R2代表C1-5烷基；R3代表H或C1-5烷基；R4和R5各自獨立地選自氫和C1-5烷基；a和b同時為雙鍵，a或b之一為單鍵，另一個為雙鍵，或a和b均為單鍵，所述方法包括將通式(1)所示化合物內酯化 在此結構式中，R、R1、a和b定義如上，Z代表H、NH4+或金屬陽離子，其中，內酯化反應在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不超過0.5％(w/w)的條件下進行，從而產生所述通式(2)所示化合物，而二聚物含量不超過0.3％(mol)，所述二聚物由通式(3)表示 此結構式中，R、R1、a和b定義如上。
2．如權利要求1所述的方法，其中R1為CH3或OH,Z為H或NH4+。
3．如權利要求1或2所述的方法，其中內酯化反應的介質包括選自式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16飽和烴介質和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不飽和烴介質中的至少一種。
4．如權利要求3所述的方法，其中內酯化反應的介質包括水和選自式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16飽和烴介質和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不飽和烴介質中的至少一種。
5．如權利要求3所述的方法，其中內酯化反應的介質包括水。
6．如權利要求3或4所述的方法，其中內酯化反應的烴介質包括選自戊烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、異辛烷、甲基環戊烷、乙基環戊烷、丙基環戊烷、甲基環己烷、乙基環己烷和丙基環己烷中的至少一種。
7．如權利要求1-6之一所述的方法，其中內酯化反應在不高於pH5的酸性條件下進行。
8．如權利要求7所述的方法，其中通過加入選自甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸、對甲苯磺酸和甲磺酸的至少一種酸建立不高於pH5的酸度。
9．如權利要求1-8之一所述的方法，其中R為仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1為CH3或OH,a和b為雙鍵。
10．如權利要求9所述的方法，其中R為仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1為CH3,Z為H,a和b為雙鍵。
全文摘要
本發明的目的在於提供通式(1)所示化合物內酯化的方法,其中可極大地抑制二聚物的生成反應。本發明提供製備通式(2)所示化合物的方法,包括將通式(1)所示化合物在通式(1)化合物的溶解度和/或通式(2)化合物的溶解度不超過0.5%(w/w)的條件下進行內酯化,從而得到所述通式(2)所示化合物,而二聚物含量不超過0.3%(mol)。
文檔編號A61P3/00GK1315946SQ00801210
公開日2001年10月3日 申請日期2000年6月29日 優先權日1999年6月29日
發明者深江正文, 上田真, 多月健一 申請人:鍾淵化學工業株式會社