一種二芳基庚酮類化合物及其製備方法

2023-12-05 17:56:21 1

專利名稱：一種二芳基庚酮類化合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬醫藥及天然產物化學領域，具體涉及一種新的二芳基庚酮類化合物及其製備方法。
背景技術：
二芳基庚酮類化合物在植物界較少發現。從姜科植物中發現的二芳基庚酮類化合物具有強烈辛辣味，是姜科植物的主要辛辣成分之一；而從樺木科植物發現的該類化合物具有很強的抗氧化活性。目前發現的這些二芳基庚酮類化合物均為3-酮基-1，7-二芳基庚酮結構，尚未發現新類型的該類化合物。

發明內容
本發明地目的在於提供一種新的二芳基庚酮類化合物。
本發明的另一個目的在於提供上述二芳基庚酮類化合物的製備方法。
本發明的再一個目的在於提供該類化合物的用途。
本發明所提供的一種新的二芳基庚酮類化合物，酮基位於C1位，二芳香基分別位於C1和C7位，即屬於1-酮基-1，7-二芳基庚酮類化合物，並具有如下所示的結構通式I
結構通式I
其中R1＝H；H2；OH；＝O；
或1-10個糖基)；
R＝H；OH；
或1-10個糖基)；
n＝1～5；m＝1～40；C2～C7含0～3個烯鍵
若C2～C7之中的烯鍵經氧化，或鄰位的二個羥基失水，而形成環氧的卜酮基-1，7-二芳基庚酮類結構式II，如下式
結構通式II
其中R1＝H；H2；OH；＝O；
或1-10個糖基)；
R＝H；OH；
或1-10個糖基)；n＝1～5；m＝1-40；C4～C7含0～2個烯鍵或環氧。
本發明還提供其中一個1-酮基-1，7-二芳基庚酮類化合物的化學結構和名稱，即1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮(1，7-di(4』-hydroxyphenyl)-5-hydroxyl-1-heptanone)，其具體結構式如下式III所示。
結構通式III
該類化合物具有如下光譜學特徵
UV(MeOH)λmax(nm86，326sh；IR(KBr)υmax3448，2924，2852，1630，1514，1439，1385，1163，1078，966；1HNMR及13CNMR及HSQC，HMBC和1H-1H COSY譜如表1所示。
表1.1HNMR及13CNMR(DMSO-d6，TMS，δppm)特徵
MS數據將依據分子結構中取代基(R及R1)的不同而不同，對於結構式III的化合物來說，其高分辨質譜給出分子離子峰(ESIMS m/z)351.1203([M+Na]+，計算值351.1200)，分子式C19H20O5。該類化合物ESIMS碎片特徵來源於如下所示的裂解方式。
上述化合物1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的高分辨質譜(ESI-MS)、氫譜(1HNMR)及碳譜(13CNMR)特徵分別由附圖1～附圖3所示。
本發明所提供的二芳基庚酮類化合物主要從高等植物中分離製備，其中如種子植物、桑寄生科(Loranthaceae)槲寄生屬(Viscum L.)植物。有關桑寄生科及槲寄生屬的科學定義和範疇，參見《中國高等植物科屬詞典》(修訂版)(候寬昭編，北京科學出版社，1984.12)及中國植物志第24卷(北京科學出版社，1986)。用於製備這種新的二芳基庚酮類化合物的植物材料一般為這些植物的莖枝和葉。
本發明的二芳基庚酮類化合物的製備方法，具體步驟如下
(1)高等植物原料以4-15倍質量的水或10-100wt％的含水乙醇、甲醇或丙酮溶劑提取；
(2)提取液回收溶劑後濃縮至稠浸膏；
(3)所獲得的稠浸膏依次用醚類、酯類、氯仿、正丁醇有機溶劑萃取，合併正丁醇萃取部分，或者將所獲得的稠浸膏用水充分攪拌稀釋後，採用非極性或弱極性大孔吸附樹脂，進行吸附，然後依次用水、20-50wt％的含水乙醇洗脫；
(4)將上述正丁醇萃取部分或收集大孔吸附樹脂30-50wt％的洗脫液濃縮至幹的產物經柱層析分離即可。
萃取時可以3-10倍重量的水攪拌稀釋，也可適當加熱使其充分混懸，每次萃取有機溶劑的用量可為水體積的百分之一至二分之一，可萃取2-5次。本發明的二芳基庚酮類化合物包含在正丁醇萃取液中。若用大孔吸附樹脂，則將稠浸膏用水稀釋、過濾、通過吸附樹脂、如上洗脫濃縮至幹。
本發明中，植物原料的高等植物是種子植物。
本發明中，植物原料的高等植物是桑寄生科種子植物。
本發明中，桑寄生科植物是槲寄生屬植物。
本發明中，提取時加熱30-95℃回流1-3小時，提取1-3次，合併提取液。
本發明中，提取液是含水乙醇。
本發明中，提取液濃縮成稠浸膏的比重為1.02-1.10。
本發明中，稠浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇溶劑萃取。
本發明中，採用大孔吸附樹脂吸附後，依次用水、20wt％、30wt％、40wt％、50wt％的含水乙醇洗脫，收集30-50wt％洗脫液即為產物。
本發明中，層析分離採用矽膠柱層析、SephadexLH20柱層析或ODS柱層析。
本發明採用大孔吸附樹脂時，將稠浸膏可以3-10倍體積的水充分攪拌稀釋、過濾，得澄清液，讓澄清液通過非極性或弱極性大孔吸附樹脂，如D101等，待澄清液全部通過柱床後，洗脫，本發明的二芳基庚酮類化合物包含在30-50wt％的含水乙醇洗脫液中。
本發明柱層析時，當採用矽膠柱層析時，洗脫劑-般採用氯仿-甲醇-水系統進行梯度洗脫；當採用Sephades LX20柱層析時，洗脫劑一般採用甲醇-水或乙醇-水系統洗脫；當採用ODS柱層析時，洗脫劑一般採用甲醇-水或乙睛-水系統洗脫。
本發明中，所述的二芳基庚類化合物的用途是作為藥物組合物的應用，發揮其抗氧化活性組份的協同效應。
本發明以高等植物為原料，利用成本不高、操作方便的方法獲得了一種新的二芳基庚酮類化合物，該類化合物具有很強的抗氧化活性，其與其它藥物組合，可獲得治療、保健效果優異的藥物組合物。該類化合物與現有化合物相比有獨特的抗氧化活性，其原料來源廣泛，製備方法簡便，有十分喜人的應用前景。


圖1為1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的高分辨質譜圖。
圖2為1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的氫譜(1HNMR)圖。
圖3為1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的碳譜(13CNMR)圖。
圖4為本發明實施例1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的提取分離流程圖。
具體實施例方式
以下以具體實施例更具體地說明本發明內容。
實施例1. 1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮的分離製備
植物材料桑寄生科槲寄生屬植物槲寄生(Viscus coloratum(Kom.)Nakai)乾燥帶葉莖枝。
分離製備方法槲寄生帶葉莖枝2.0kg，用95％乙醇20L回流提取兩次，每次2小時，合併提取液，回收乙醇並濃縮至無醇味，加入水調節至4.0L，抽濾，澄清液通過過D101大孔樹脂柱(1.0Kg)，依次用4-5L的水、20％、40％、75％及95％的含水乙醇洗脫，收集40％洗脫部分，濃縮至幹。將40％乙醇洗脫部位分次用Sephadex LH 20反覆分離，即得1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮。提取分離流程圖如附圖4。實施例2.1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮對羥基自由基及超氧陰離子自由基的清除作用
1.儀器與材料
1.1儀器
UV-260型分光光度計(Shimadzu)，電子天平(Sartorius)，PHB-3型酸度計(Sanxin)，ER200D-SRC型電子順磁共振儀，ER4111-VT變溫裝置(Bruker)。
1.2試劑
黃嘌呤(X)、黃嘌呤氧化酶(XO)、5，5-二甲基-1-吡咯啉-N-氮化物(DMPO)和茶多酚(EGCG)購自美國Sigma公司，氯化硝基四氮唑藍(NBT)等試劑均為國產分析純。
實驗所用的1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮為發明人自製，其化學結構經氫譜、碳譜、紫外光譜和紅外光譜確定無誤，HPLC法測定純度在95％以上。
2.實驗方法
2.1比色法(Fenton反應)檢測仙茅苷對·OH清除作用
Fenton反應是產生羥基自由基最常用的反應，是利用Fe2+被H2O2氧化生成Fe3+、OH-和·OH。反應所產生的·OH可以與水楊酸反應生成2，3-二羥基苯甲酸，在510nm處有最大吸收。測定方法根據賈之慎等人的方法進行。
2.2比色法(X/XO反應)檢測仙茅苷對O2·-的清除作用
利用黃嘌呤(X)與黃嘌呤氧化酶(XO)反應產生超氧陰離子自由基，該自由基可與NBT反應形成藍色，於560nm處測定吸收度。
2.3自由基清除率的計算
自由基的抑制率％＝[(A空白-A樣品)/A空白]×100％。
IC50值通過線性回歸得到。
3.實驗結果見表2。說明本發明所述的化合物1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮對羥基自由基及超氧陰離子自由基均有顯著的清除作用，其作用效果(IC50)均優於陽性對照藥茶多酚(EGCG)。
表2.化合物1和化合物2對羥基自由基及超氧陰離子自由基的清除作用
權利要求
1、一種二芳基庚酮類化合物，其特徵在於，具有如下結構通式I
結構通式I
其中R1＝H；H2；OH；＝O；
或1-10個糖基)；
R＝H；OH；
或1-10個糖基)；
n＝1～5；m＝1～40；C2～C7含0～3個烯鍵
2、如權利要求1所述的二芳基庚酮類化合物，其特徵在於，具有如下結構通式II
結構通式II
其中R1＝H；H2；OH；＝O；
或1-10個糖基)；
R＝H；OH；
或1-10個糖基)；
n＝1～5；m＝1～40；C4～C7含0～2個烯鍵或環氧。
3、如權利要求1所述的二芳基庚酮類化合物，其特徵在於，具有如下通式III，化學名稱為1，7-二(4』-羥基苯基)-5-羥基-(2，3)環氧-1-庚酮即1，7-di(4』-hydroxyphenyl)-5-hydroxyl-1-heptanone
結構通式III
4、一種如權利要求1所述的二芳基庚酮類化合物的製備方法，其特徵在於，
(1)高等植物原料以4-15倍質量的水或10-100wt％的含水乙醇、甲醇或丙酮溶劑提取；
(2)提取液回收溶劑後濃縮至稠浸膏；
(3)所獲得的稠浸膏依次用醚類、酯類、氯仿、正丁醇有機溶劑萃取，合併正丁醇萃取部分，或者將所獲得的稠浸膏用水充分攪拌稀釋後，採用非極性或弱極性大孔吸附樹脂，進行吸附，然後依次用水、20-50wt％的含水乙醇洗脫；
(4)將上述正丁醇萃取部分或收集大孔吸附樹脂30-50wt％的洗脫液，濃縮至幹的產物經柱層析分離即可。
5、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，植物原料的高等植物是種子植物。
6、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，植物原料的高等植物是桑寄生科種子植物。
7、如權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，桑寄生科植物是槲寄生屬植物。
8、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，提取時加熱30-95℃回流1-3小時，提取1-3次，合併提取液。
9、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，提取液是含水乙醇。
10、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，提取液濃縮成稠浸膏的比重為1.02-1.10。
11、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，稠浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇溶劑萃取。
12、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，採用大孔吸附樹脂吸附後，依次用水、20wt％、40wt％的含水乙醇洗脫，收集40wt％洗脫液即為產物。
13、如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，層析分離採用矽膠柱層析、SephadexLH2O柱層析或ODS柱層析。
14、如權利要求1、2、3、4所述的二芳基庚類化合物的用途是作為藥物組合物的應用。
全文摘要
本發明涉及從高等植物中獲得的一種新的二芳基庚酮類化合物及分離製備這種化合物的方法。這種新的二芳基庚酮類化合物具有如下所示的結構通式，屬於1－酮基－1，7－二芳基庚酮類化合物。結構通式I，其中R1＝H；H2；OH；＝O；CH2m；OR′(R′=CH2m或1－10個糖基)；R＝H；OH；CH2m；OR′(R′CH2m或1－10個糖基)；n＝1～5；m＝1～40；C2～C7含0～3個烯鍵。上述化合物從高等植物，如種子植物、桑寄生科槲寄生屬中提取獲得，通過溶劑提取、萃取、吸附分離和柱層析步驟，可獲得具有強抗氧化性能的二芳基庚酮類化合物。該類化合物組成藥物組合物，可獲得良好的醫療保健功能。
文檔編號C07D303/32GK1709881SQ200510026678
公開日2005年12月21日 申請日期2005年6月10日 優先權日2005年6月10日
發明者周銅水, 姚輝, 陳道峰, 陳家寬 申請人:復旦大學