醋酸去氨加壓素注射液處方及其製備工藝的製作方法

2023-12-05 15:40:21 1

專利名稱：：醋酸去氨加壓素注射液處方及其製備工藝的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物製劑，特別涉及一種醋酸去氨加壓素的注射液處方及其製備a背聚技術-醋酸去氨加壓素是一種多肽類藥物，用於治療泌尿系統疾病。醋酸去氨加壓素，其英文名DesmopresskAcetatetojecti加，其化學名稱為l-去氨基-8-D-精氨酸加壓素醋酸鹽，結構式為SCH2CH2CO-Tyr-Phe"Glr^Asn-C^"Pra-D-Arg-Gly-NH2CH3GOOH分子式sC4^4N14O12S2■CHsC00H分子量1129.35醋酸去氨加壓素為天然粘氮鹽加壓素的結構類似物，系對天然激素的化學結構進行兩處改動而得，即卜半胱氨酸脫去氮基和以8{)櫧氮酸取代8L-精氨酸。^脈或皮下給予去氨加壓素0.3lig/kg體重，可使血漿中凝tfi因子VB(W:(J)的活力增加24倍；也使VotWnk、hraml因子抗原(VffF:妬)的含黿增加，但強並稍小-同時，釋放出組織型纖維蛋白溶酶原激活因子(tPA)。皮下注射的生物利用度約為靜脈注射生物利用度的85%,按體重0.3ug/kg給藥的最大血藥濃度在給藥後約60分鐘達到峰值，平均傻約為600pg/m1,血漿半衰期34小時，止血效果取決於lfll漿中V8bC的半衰期，約812小時。去鋮加壓素能使因尿毒症、肝硬化、光天性或藥源性血小板功能不良等患者，以及未知病因的出血時間過長患者的出血時縮短或正常化，11B型血管性血友病患者身丄-助OH子異常，使用去氣加壓素可引致!fl小板發生凝聚或tfi小板減少症。使用醋酸去氮加壓素可避兔因使用W因子濃縮物而導致愛滋病病毒或肝炎病毒傳染的危險。由於醋酸去氨加壓素為多肽類產品，製成液體製劑不穩定，本發明通過對處方的選擇，發明了一種穩定的處方，方便使用和保存。
發明內容本發明提供一種醋酸去氮加壓素注射液的製劑，該製劑包括活性成分醋酸去鉍加壓素和必要的起穩定作用的輔料成分，本發明的注射液製劑可以是肌肉注射，也可以是靜脈注射。本發明結合醋酸去氨加壓紊的特點，篩選出以下處方組成主藥醋酸去氨加壓素輔料滲透壓調節劑PH穩定劑其優選含量範圍如下-主藥輔料0.150(ng/ml)0.1%蘭(w/v)1100(mM/U醋酸去氨加壓素滲透壓調節劑pH穩定劑120(iig/ml)0.5%5%(w/v)150(mM/L)更優選含量範圍如下:主藥415(iig/ml)0.5%1.0%(w/v)110(niM/L)醋酸去氨加壓素.滲透壓調節劑pH穩定劑其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂等，最優選的是氯化鈉pH穩定劑選自醋酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、檸槺酸鹽、檸檬酸-磷酸二氫綿、檸檬酸-磷酸氨二鈉，其注射液？8值要求在3.55.0範圍內，最優選的是醋酸和醋酸鈉，另外本發明經過篩選，選擇了最佳處方，實驗驗證，發現本發明的製劑其PH在3.55.0之間最穩定。因此，本發明最優選的配方組成如下處方如下I、醋酸去氨加壓素4.Omg(相當於去氨加壓素3.6mg)氯化鈉9.0g注射用水加至100tolpH調至3.9^4.1共製得1000瓶n、醋酸去氨加壓素15.0呢(相當於去氨加壓素13.5mg)氣化鈉9.0g注射用水加至lOOOmlpH調至3.94.1共製得1000瓶本發明的制擁的製備方法如下1)、在萬級潔淨區內稱取處方量的上述原輔料至滅菌容器中2)、加入適量注射用水後(約總體積的4/5)充分攪拌至完全溶解3)、用0.1M的酸酸或醋酸鈉調節pH值至3.9至4.1之間4)、在加注射用水至全量；5)、轉移至萬級潔淨區內，經0.22um微孔濾膜除菌過濾並測定含量、pH值等6)、合格後進行灌裝aOral/瓶)、全加塞、軋蓋7)、全檢合格後，貼籤、裝盒。本發明的製劑具有突出的穩定性。以下實驗結果可以說明本發明的優良效果我們主要考察醋酸去氨加壓素注射液的外觀性狀、pH值、溶液的澄清度與顏色、含量等檢査。主要進行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。影響因素試驗主要考察因素是高溫和強光照射，強光照皿驗將實施例1方法製備的製劑放置於強光4500士5加lx環境中10天，分別於5天、IO天取樣，按穩定性重點考察項目檢測，並於O天相比較。相關數據見表l:表i強光試驗考察結果tableseeoriginaldocumentpage7強光照射試驗結果表明本品在強光照射時，其澄清度、顏色不變，pH值、含量均無較大變化，寓溫試驗-將實施例1方法製備的製劑放置於高溫40度環境中W天，分別於5天、1天取樣，按穩定性重點考察項目檢測，並於0天相比較，湘關數據見表2:表2寓溫試驗考察結果時間(天)考察項目沐值澄清度顏色含量(％)03.98潛請f^很無色999253.99澄清無色98.89104.03澄清無色98.16高溫試驗結果表明本品在高溫環境中，含量有一定變化。加速試驗將實施例1方法製備的製劑置於25度環境中，放置3個月，分別於O、1、2、3個月取樣，按穩定性重點考察項目進行測定，試驗結果見表3:表3加速試驗考察結果時間(月)考察項目PH值澄清度顏色含量(％)03.98澄淸無色99.9213.98澄清無色99.0224.01澄清無色98.8634.00澄清98.1064.03澄清無色亂25加速試驗結果表明-本品在25度環境中，其含量呈下降,，需在281C保存。本發明的配方組成是經過篩選得到的，篩選過程如下1、劑型的確定注射給藥能夠避免肝臟的首過效應和胃腸道的降解，提高化學藥物和肽類藥物的生物利用度，起效快，所以我們選擇注射劑，製成注射液，2、製劑規格的確定臨床上用於夜間遺尿治療採用的劑量為14ug每次,用於控制凼血和術前預防出血的用量為1520ug每次。為方便臨床使用，特規定其製劑規格為lmh4ug和l邁l:15ug兩種規格》3、沐值的確定我們通過pH值在28範圍內取點，通過25TC加速實驗得到藥液pH值在3.55.0範圍最為穩定，所以我們選擇3.55.0這個範圍。4、吸收促進劑與緩衝體系的確定醋酸和醋酸鈉構成3.55.0範圍內的緩衝體系，可以大大提離注射液在儲存過程中pH值的穩定性。用高效液相色譜測定含量，同時進行輔料空白試驗，主藥與輔料無幹擾，5、滲透壓調節劑的確定將上述1-5篩選所得的原輔料按照製備工藝加入後，測得其滲透壓低於人體中血漿總滲量濃度(28032(te0柳ol/L)，則我們加入常用的滲透壓調節劑氯化鈉0.9%(w/v),使其滲透壓濃度保持在280320m0sfflol/L範圍內，注射時不會應為藥液的低滲而引起注射時的不適。用高效液相色譜測定含量，同時迸行輔料空白試驗，主藥與輔料無幹擾。6、確定處方I、II、醋酸去氨加壓素氯化鈉注射用水加至4.(teg(相當於去氨加壓素3.6呢)9.0g10加mlpH調至3.94.1共製得1000瓶醋酸去氨加壓素15.Omg(相當於去氨加壓素13.5mg)氯化鈉9.0g注射用水加至pH調至3.94.1共製得難瓶本發明的製劑是溶液製劑，生產過程需要控制產品貭量，為此本發明還提供本發明產品的質量控制方法，該方法如下-1)、pH值控制生產過程中用0.1鵬1A的醋酸或醋酸鈉調節沐值，控制在3.94.1範圍內。2》、裝量控制生產過程中控制其裝量在1.0tol1.l(M之間a3)、含量控制生產過程中我們控制其含量在訴％105%之間，檢測方法參照質量標準中含量檢測項檢測。具體包括如下歩驟和內容-性狀本品為無色澄明的液體。鑑別在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。檢査pH值應為3.55.0(中國藥典2005年版二部附錄VIH)。細菌內毒素取本品，依法檢査(中國藥典2加5年版二部附錄ME),每lug醋酸去氨加壓素中含內毒素的量應小於0.5EU。無菌取本品，依法檢査(中國藥典2005年版二部附錄XIH),應符合規定。其它應符合注射劑項下有關的各項規定(中國藥典2005年版二部附錄IB)。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VW測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，0.05邁ol/L磷酸鹽緩衝液(pH=7.0)(取磷酸二氫鉀6.8g加入0,lmol/LNaOH溶液291.0ml,用水稀釋至1000ml,即得)-乙腈(78:幼為流動相，檢測波長為220咖，理論板數按醋酸去氨加壓素峰計算應不低於2500。測定法取本品10瓶，合併溶液，用流動相稀釋製成每lml中約含醋酸去氨加壓素約4"g(相當於去氨加壓素約3.6ng)的溶液作為供試品溶液。另精密稱取醋酸去氨加壓素對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成,lnd中約含醋酸去氨加壓素約4lig(相當於去氨加壓素3.6&g)的溶液，作為對照品溶液。精#量取供試品溶液與對照品溶液各100&1,分別注入液相色譜儀，記錄色譜衝，按外標法以峰面積計算，即得。本發明的藥物鑭劑，其優良的配方組成和冊範圍的選擇，使本發明製劑穩定，儲存時間長；在國外處方基礎上加以改進,.消除了康處方中的不穩定因素，進一步優化的製備i藝，大大提高了藥品儲存的穩定性和臨床用藥的安全性。具體實施例方式實施例l處方如下醋酸去氨加壓素-氯化鈉注射用水加至-4.0mg(相當於去氣加壓素3.6mg)9.0g1000mlpH調至3.94.1共製得1000瓶醋酸去氨加壓素15.0mg(相當於去氨加壓素13.5mg)氯化鈉注射用水加至-100CtelpH調至3.94.1共製得1000瓶製備方法如下1)、在萬級潔淨區內稱取處方量的上述原輔料至滅菌容器中；2)、加入適量注射用水後(約總體積的4/5)充分攪拌至完全溶解3)、用0.1M的醋酸或醋酸鈉調節pH值至3.9至4.1之間；4)、在加注射用水至全量；5)、轉移至萬級潔淨區內，經0.221!1微孔濾膜除菌過濾;.並測定含量、pH值等;6)、合格後進行灌裝(l.Oml/瓶)、全加塞、軋蓋；7)、全檢合格後，貼籤、裝盒。權利要求1、一種醋酸去氨加壓素注射液製劑，其特徵在於，配方組成為醋酸去氨加壓素0.1～50μg/ml滲透壓調節劑0.1％～10％w/vpH穩定劑1～100mM/L其餘為注射用水，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH穩定劑選自醋酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸-磷酸二氫鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉，溶液pH值在3.5～5.0範圍內。2、權利要求l的製劑，其特徵在於，配方組成為醋酸去氨加壓素l~20pg/ml滲透壓調節劑0.5%5%*/vpH穩定劑l50mM/L其餘為注射用水，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH穩定劑選自醋酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸-磷酸二氨鈉、檸檬酸-磷酸氣二鈉，溶液pH值在3.55.0範齒內》3、權利要求l的製劑，其特徵在於，配方組成為醋酸去氨加壓素415ug/ml滲透壓調節劑0.5%1.0%w/vpH穩定劑110mM/L其餘為注射用水，其中滲透壓調節劑選自氣化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH穩定劑選自醋酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸、氨氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、擰檬酸鹽、檸樣酸-磷酸二氣鈉、擰檬酸-磷酸氡二鈉，溶液pH值在3.55.0範圍內。4、權利要求1-3的任何一項製劑、其特徵是，其中滲透壓調節劑為氯化鈉ipH穩定劑為醋酸和醋酸鈉。5、權利要求1-4的任何一項製劑、其特徵是，用0.1M的醋酸或醋酸鈉調節pH值至3.9至4.1之間，6、權利要求5的製劑、其特徵是，配方組成為醋酸去氨加壓素40fflg氣化鈉9.0g注射用水加至lOOOmlpH調至3.94.17、權利耍求5的製劑、其特徵是，配方組成為:醋酸去iUBI壓素氯化鈉注射用水加至共製得畫瓶15.Qmg9.0g1000mlpH調至3.94.i共製得1000瓶8、權利要求1-7住何一項製劑的製備方法，其特徵是，方法如下1)、在萬級潔淨區內稱取處方量的上述原輔料至滅菌容器中2)、加入總體積的4/5的注射用水後充分援拌至完全溶解i3)、用0.lli的醋酸或醋酸鈉調節pH值至3.9至41之W;4)、在加注射用水至全量5)、轉移至百級潔淨區內，經0.22&n微孔濾膜除菌過濾並測定含量、pH值等:6)、合格後進行灌裝、全加塞、軋蓋7)、全檢合格後，貼籤、裝盒。9、權利要求1的藥物製劑的質量控制方法，其特徵是，方法如下1)、pH值控制生產過程中用0.1鵬1A的醋酸或醋酸鈉調節PH值，控制在3.94.1範圍內，2)、裝量控制生產過程中控制其裝量在1.00mll.l(M之間。3)、含量控制生產過程中我們控制其含量在95%105%之間，檢測方法參照質量標準中含量檢測項檢測'10、權利要求9的質量輯制方法，其特徵是，方法如下-性狀本品為無色澄明的液體。鑑別在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。檢査pH值應為3.55.0。細菌內毒素取本品，依法檢査,每lug醋酸去氨加壓素中含內毒素的量應小於0.5EU。無菌取本品，依法檢査，應符合規定。其它應符合注射劑項下有關的各項規定。含量測定照高熟液相色譜法測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基桂烷鍵合桂膠為填充劑，0.05mol/LpH=7.0磷酸鹽緩衝液-乙腈-78:22為流動相，檢測波長為220ran，理論板數按醋酸去氨加壓素峰計算應不低於2500。測定法取本品10瓶，合併溶液，用流動相稀釋製成每lml中約含醋酸去氨加壓素約4Pg的溶液作為供試品溶液。另精密稱取醋酸去氨加壓素對照品適量，用流動相溶解並稀釋製成每lml中約含醋酸去氨加壓素約g的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各lOOnl,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。全文摘要本發明涉及醋酸去氨加壓素注射液處方及其製備工藝，配方組成為醋酸去氨加壓素0.1～50μg/ml，滲透壓調節劑0.1％～10％w/v，pH穩定劑1～100mM/L，其餘為注射用水，其中滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、硼砂，pH穩定劑選自醋酸、鹽酸、磷酸、檸檬酸、氫氧化鈉、醋酸鈉、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸-磷酸二氫鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉，溶液pH值在3.5～5.0範圍內。文檔編號A61K38/11GK101322684SQ20071011083公開日2008年12月17日申請日期2007年6月11日優先權日2007年6月11日發明者凌振宏,周宗貞,宗永斌申請人:海南中和藥業股份有限公司