長春西汀和阿撲長春胺的製備方法

2023-12-05 16:25:26 2

專利名稱：長春西汀和阿撲長春胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備長春西汀和阿撲長春胺的方法，更特別的，涉及改進的製備長春西汀和阿撲長春胺的方法。更特別的，本發明涉及改進的製備長春西汀和阿撲長春胺的方法，通過在適當的鹼的存在下，使1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚並(indolo) [2,3-a]喹嗪甲醛與滷代乙酸烷基酯(alkyl haloacetate)在非質子溶劑中進行反應。
背景技術：
長春西汀是生物鹼長春胺的衍生物。長春胺是從小蔓長春花植物(Vinca minor plant)地上部分發現的，也可以從其他植物來源諸如Voaconga和Crioceras Longiflorus 獲得。小蔓長春花是一種匍匐根植物，其用作消除疲勞，尤其是與老年相關類型的疲勞的傳統補品，並且對月經過多、牙齦出血和口腔潰瘍作為止血劑，具有悠久的歷史。長春西汀是Cavinton和htelectol的活性成分。長春西汀通過幫助有氧糖酵解並促進血流向缺血區再分配展示出對神經元代謝的活性。還有報導長春西汀可以增加腦部循環和氧氣的利用。長春西汀通常用於幫助改善記憶，在需要高度集中注意力和專注的活動例如技術寫作或計算機操作中作為輔助，並幫助對抗老年痴呆症狀。有報導在耳鳴或鳴震以及造成聽力受損的其他原因的治療中，長春西汀也顯示出有希望的結果。長春西汀在中風、絕經期症狀和黃斑變性的治療中也有需要。文獻表明長春西汀也可能具有改善腦部血流不足有關狀況的作用，包括眩暈、梅尼埃病、睡眠困難、情緒變化和抑鬱等。長春西汀用下式⑴表示。長春西汀的化學名稱為(3α，16α)_埃布那蒙因 (eburnamenine)-14-羧酸乙酯。阿撲長春胺是(3 α，16 α )-埃布那蒙因-14-羧酸對應的甲酯。
權利要求
1.製備長春西汀和阿撲長春胺的方法，其中所述方法包括步驟(1)製備下式(II)化合物和有機或無機鹼在極性非質子溶劑中的溶液，並且
2.根據權利要求1的方法，其中所述有機或無機鹼選自氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨基鈉、氨基鉀、醇鈉或醇鉀、醇鋰、二烷基氨基鋰和烷基鋰。
3.根據權利要求2的方法，其中所述有機或無機鹼選自乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉和氫化鉀。
4.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述極性非質子溶劑選自四氫呋喃 (THF)、1，4-二 Wi烷，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈 (AN)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
5.根據權利要求4的方法，其中所述極性非質子溶劑選自四氫呋喃、二甲基甲醯胺和 N-甲基吡咯烷酮。
6.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述步驟(1)的溶液中每100份體積的所述極性非質子溶劑包含1到20份重量的所述式(II)化合物。
7.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述步驟(1)的溶液中每100份體積的所述極性非質子溶劑包含1到20份重量的所述有機或無機鹼。
8.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述步驟(1)的溶液的製備保持在溶液溫度範圍-20°C到+200C ο
9.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述步驟O)中滷代乙酸烷基酯的加入保持在溶液溫度範圍-20°C到+10°C。
10.根據權利要求9的方法，其中所述步驟⑵中滷代乙酸烷基酯的加入保持在溶液溫度範圍-10°c到O0Co
11.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述滷代乙酸烷基酯選自溴乙酸烷基酯、 氯乙酸烷基酯和碘乙酸烷基酯。
12.根據權利要求11的方法，其中所述滷代乙酸烷基酯選自氯乙酸甲酯和氯乙酸乙
13.根據前述權利要求中任一項的方法，其中所述滷代乙酸烷基酯以相對於 Oppolzer' s醛的摩爾量過量的摩爾量來加入。
14.根據前述權利要求中任一項的方法，其中在反應完成之前的步驟O)的過程中，向反應混合物中加入非極性溶劑。
15.根據權利要求14的方法，其中所述非極性溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸甲酯、原甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯和丁酸丁酯。
16.根據權利要求14和15中任一項的方法，其中所述非極性溶劑以相對於極性非質子溶劑的初始體積的5到50% ν/ν的量加入。
全文摘要
製備長春西汀和阿撲長春胺的方法，其中所述方法包括步驟(1)製備下式(II)化合物和有機或無機鹼在極性非質子溶劑中的溶液，並且(2)在受控的溫度條件下，向步驟(1)的溶液中加入滷代乙酸烷基酯。
文檔編號C07D461/00GK102164921SQ200980137365
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月15日 優先權日2008年9月25日
發明者M·盧扎尼, S·帕拉齊尼 申請人:林納股份有限公司