一種頭孢替坦的製備方法

2023-12-05 15:08:11 1

專利名稱：一種頭孢替坦的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物一頭孢替坦的製備方法。
背景技術：
頭孢替坦是一種重要的抗生素，最先由日本藤澤公司研製，於80年代末首先在日本上市，阿斯特拉公司取得了該品在除日本以外的上市銷售權，頭孢替坦的注射劑於2003 年獲準在美國上市，商品名CEF0ZAN。它在耐更常見的抗生素的革蘭氏陰性菌感染的治療中
已使用多年，其化學結構式如下
權利要求
1. 一種頭孢替坦的製備方法，其特徵在於，該方法包括如下步驟 1)中間體CefoD-I的製備以7-MAC為起始原料，在有機溶劑中、鹼性條件下與氯乙醯氯反應，得中間體CefoD-I ； 其中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯或N，N-二甲基甲醯胺中的一種或兩種，優選二氯甲烷；所述的鹼性條件，是指在鹼性試劑碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或吡啶存在的條件下，優選吡啶；
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟3)中所述的後處理為過濾，並用乙酸鈉與純化水的溶液洗滌反應罐與濾餅，合併濾液，加入活性炭脫色，過濾，用純化水洗滌脫色罐和濾餅，合併濾液，加入乙酸乙酯，靜置分層，取水相重結晶，過濾，洗滌濾餅，洗滌到濾液無色，再離心，然後將濾餅進行乾燥。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的重結晶為將水相在攪拌下降溫至_5 10°C，再以酸調節pH至1.0 3. 5，保溫-5 10°C，養晶2 6h。
4.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述的乾燥為控制溫度25 40°C， 真空度0. 08 0. 09Mpa減壓乾燥至水分彡1. 0%。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)的步驟為向反應罐中加入有機溶劑和7-MAC，攪拌冷卻至-25 -5 °C，滴加鹼性試劑，5 25min滴畢，保溫-25 _15°C再滴加氯乙醯氯，10 20min加畢，滴加過程控溫不超過_15°C，保溫攪拌反應15min，取樣送檢，若7-MAC彡2.0%則反應完全；若7-MAC > 2. 0%，則未反應完全，延長反應時間直到反應完全。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，所述的7-MAC、有機溶劑、鹼性試劑和氯乙醯氯的投料質量比為1 6.0 8.5 0.01 0.52 0. 10 0. 50，優選 1 7. 52 0. 2 0. 25。
7.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟1)在反應後還包括水解、脫色和析晶的步驟。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)所述的中間體CefoD-Ι、苯甲醚、三氯化鋁和有機溶劑的投料質量比為1 1.0 5.0 0.15 1.05 8. 5 15. 5，優選 1 2. 18 0. 86 12. 63。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)的a)中加入三氯化鋁時，控制溫度不超過25°C，加畢，在25 27°C下保溫攪拌30min，後降溫至-5 10°C ；步驟2)的b)中加入中間體CefoD-I時先將溫度降至_5 5°C，加入後降溫至_25°C。
10.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟2)在反應後還包括萃取和成鹽的步驟。
全文摘要
本發明涉及一種頭孢替坦的製備方法，該方法是以7-MAC為起始原料，在有機溶劑中、鹼性條件下與氯乙醯氯反應得中間體CefoD-1；在氮氣保護下向苯甲醚中加入三氯化鋁，攪拌溶解，待用；另取有機溶劑，攪拌下向有機溶劑中加入中間體CefoD-1，再加入上述待用的溶液，反應得中間體CefoD-2；中間體CefoD-2與3，5-二硫酚-4-異噻唑甲酸三鈉鹽反應至取樣檢測頭孢替坦互變異構體≤4.0％，反應完畢，經後處理得到頭孢替坦。本發明方法收率有所提高而成本降低，另外因為不用最終升溫濃縮，產品顏色較淺，純度基本不變。
文檔編號C07D501/57GK102250125SQ20111013354
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月20日 優先權日2011年5月20日
發明者張穩穩, 朱正兵 申請人:海南合瑞製藥股份有限公司, 重慶福安藥業(集團)股份有限公司