氨基煙酸和異煙酸的衍生物作為二氫乳酸脫氫酶(dhodh)抑制劑的製作方法

2023-12-05 15:05:16

專利名稱：：氨基煙酸和異煙酸的衍生物作為二氫乳酸脫氫酶(dhodh)抑制劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及新的二氫乳酸脫氫酶(DHODH)的抑制劑。這些化合物用在被認為可以通過二氫乳酸脫氫酶抑制劑來改善的疾病和病的治療，預防或抑制中，諸如自身免疫疾病，免疫和炎症性的疾病，破壞性骨症，惡性腎硬變病，血管有關的疾病，毒性疾病，和感染性疾病的治療，預防或抑制方面是有用的。
背景技術：
：酶二氫乳酸脫氫酶(DHODH)是一種在嘧啶生物合成途徑中即二氫乳清酸到乳清酸鹽附隨地帶通過一黃素單核甙酸中間體(Loffler等人MolCellBiochem，1997)到泛醌(輔助因數Q)具有一電子轉移的轉換中催化第四級的酶。與寄生蟲(惡性疙原蟲)(McRobert等人MolBiochemParasitol2002)和細菌(大腸桿菌)相比，其排他地具有這種如嘧啶來源重新的途徑，哺乳動物細胞具有一附加的挽救的途徑。在體內平衡的增殖中，挽救途徑，所述的挽救途徑是獨立於二氫乳酸脫氫酶DHODH的，對於以嘧啶鹼類供應細胞看來是充分的。只是，具有一高更新的細胞，且尤其是T和B淋巴細胞需要重新的途徑來增殖。在這些細胞中，二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑停止了細胞的增長周期抑制DNA合成和因此的細胞增殖(BreedveldFC等人AnnRheumDis2000)。因此，在以異常和不可控制的細胞增殖為特點的人體疾病導致慢性的炎症和組織破壞中，二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑顯示出有益的免疫抑制的和抗惡性細胞增生的效果。除完全破壞淋巴細胞增殖之外二氫乳酸脫氫酶DHODH的抑制劑(例如，特立氟胺(teriflunomide)山黧(Maritimus)(FK778)和布喹那)通過抑制劑細胞因子生成和原子核因子(NF)-kB-發送信息單核細胞遷移並增加了轉換增長因子貝它-1的生成，並誘導了一轉變從T協助細胞類型l(Thl)到類型2(Th2)次級種群區別具有一抗炎症的作用(Manna等人JImmunol2000)(Dimitrova等人J.Immunol2002)。此外，破骨細胞的區別被通過二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑來降低的大鼠核因子活化因子受體配體(RANKL)所調節(Urushibara等人ArthrititisRheum2004)。在用兩個二氫乳酸脫氫酶DHODH的抑制劑的共結晶實驗中，延伸到了臨床試驗，布喹那(Brequinar)(DexterD丄,等人；CancerRes.1985)和特立氟胺(teriflunomide)(A77-1726)，被一起發現併合在一共同的位置，其也被認為是輔助因數泛醌的併合位置(Liu等人；Struc.Fold.Des.2000)。來氟米特是以商品名稱阿拉瓦(Amva)(EP0780128，WO97/34600)來出售的，是第一種延伸到了市場的二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑。來氟米特是特立氟胺(teriflimomide)的藥物前體，所述來氟米特是具有一中等效能抑制人體的二氫乳酸脫氫酶DHODH的活性代謝物(Fox等人，J.Rheumatol.Suppl.1998)。來氟米特是一來自於安內特的疾病更正抗風溼症藥(DMARD)，所述來氟米特在1998年被(美國)食品及藥物管理局所批准用來治療風溼性關節炎，並在2004年被EMEA(歐盟藥監局)所批准用來治療牛皮癬關節炎。目前來氟米特在用來治療系統性紅斑狼瘡，韋格納肉芽腫(Metzer等人；Rheumatology2004;43(3)，315-320)和愛滋病毒感染中活躍的發展。此外，來氟米特，它的活性代謝物在多發性硬化中是有效的，並且此刻是在臨床試驗的第三階段(O'Connor等人神經學2006)。其他數據顯現出其他的密切相關的疾病，諸如強直性脊柱炎(Haibd等人；Ann.Rheum.Dis.2005)，多關節幼年萊特爾氏症候群(Silverman等人；ArthritisRheum.2005)和肉狀瘤病(Baughman等人；SarcoidosisVase.DiffbseLungDis.2004)。此外，來氟米特和FK778已經顯示出極佳的抵抗細胞巨化病毒的抗病原體的活性。對於器官移植後的細胞巨化病毒疾病，來氟米特目前是顯示為第二位的療法。此外，通過大約75%的濃度，來氟米特降低了愛滋病病毒的複製，其可以通過用傳統的劑量來得到(SchlapferE等人AIDS2003)。鑑於生理效應通過二氫乳酸脫氫酶的抑制來調節，最近己經公開了幾種二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑用在自身免疫病，免疫的和炎症性疾病，破骨病，惡性腫瘤病，血管形成-相關的病，病毒性疾病，和傳染性疾病的治療或者預防上。見例如WO06/044741;WO06/022442;WO06/001961，WO04/056747，WO04/056746，WO03/006425，WO02/080897禾BWO99/45926。在二氫乳酸脫氫酶DHODH的抑制發揮了作用的疾病或病包括(沒有限制)自身免疫的疾病，免疫的和炎症性疾病，破骨病，惡性腫瘤病，血管形成-相關的病，病毒性疾病，和傳染性疾病。可以預防或者治療的自身免疫的疾病包括(但不限於)風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，系統性紅斑狼瘡，多發性硬化，牛皮癬，僵直性脊椎炎，韋格納肉芽腫，多關節幼年萊特爾氏症候群，炎性腸病諸如潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，賴特爾綜合症，纖維性肌痛和第一型糖尿病。可以預防或治療的免疫和炎性疾病包括(但不限於)哮喘，慢性阻塞性肺病，呼吸困難症候群，急性或慢性胰腺炎，移植物抗宿主病，慢性肉狀瘤病，移植排異，接觸性皮炎，特異反應性皮炎，變態反應性鼻炎，變應性結膜炎，白塞症候群，發炎性眼病，諸如結膜炎和眼色素層炎。可以預防或治療的破骨病包括(但不限於)骨質疏鬆症，骨關節炎和多骨髓瘤-相關的骨病。可以預防或治療的惡性腫瘤病包括(但不限於)前列腺癌，卵巢癌和腦癌°可以預防或治療的血管形成-相關的病包括(但不限於)血管瘤，眼睛的新血管形成，黃斑部變性或糖尿病視網膜病。可以預防或治療的病毒性疾病包括(但不限於)愛滋病毒感染，肝炎和細胞巨化病毒感染。可以預防或治療的傳染性疾病包括(但不限於)敗血病，敗血病性休克，內毒素休克，革蘭氏陰性敗血病，中毒性休克症候群，志賀氏菌病和其他原蟲性疾病寄生蟲侵擾，諸如瘧疾。如今已經發現，某些氨基(異)煙酸衍生物是新型的有效的二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑，因此可以用於治療或者預防這些疾病。本發明進一步的目標是提供一種用來製備所述的化合物的方法；包含一有效含量的所述化合物的藥物的組成成分；將化合物用在對於容許通過二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制來改善的病理情況或疾病的治療一藥劑的製造中，所述的病理情況或疾病是選自於風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，強直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病和病理情況或疾病易感於通過二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑來改善的治療的方法，在其中病理情況或疾病是選自於風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病，包含將本發明的化合物給予一個在治療中需要的主題。
發明內容因此，本發明是指向分子式(I)的新的氨基(異)煙酸衍生物imageseeoriginaldocumentpage14其中基團G1中的一個代表了一氮原子或一基團CRe，且另一個代表一基團CRC參tf代表一氮原子或一基團CRd參W代表一選自-丁氨原子，滷素原子，d-4烷基基團和C^環垸基基團的基團，所述Q-4垸基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述(^3.8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的l，2或3取代基所取代。魯RMt表一選自氫原子、滷素原子、羥基基團、Cw烷基基團、dv烷氧基基團和(:3.8環烷基基團的基團，所述CL4垸基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述d-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代。*Ra，Rb和I^各自地代表選自氫原子，滷素原子，C,—4烷基基團和Q-4烷氧基的基團，所述Q-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述Cw烷氧基可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的l，2或3取代基所取代。參Rd代表一選自氫原子、滷素原子、羥基基團、CL4垸基基團、Cw垸氧基基團和<:3.8環烷基基團的基團，所述CL4垸基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述和CM烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C^環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代。*03和04基團中的一個是一氮原子，且另一個是一CH基團*M是一氫原子或一藥物的可接受的陽離子帶有的附帶條件是，當基團Ra和Rb的至少一個代表一個氫原子，且G2是一基團CRd，因而Rd代表一選自<:.4烷氧基基團和C3-8環烷氧基基團的基團，所述CM垸氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的l，2或3取代基所取代；以及其中的藥物上可接受的鹽和氮氧化物。此處用到的術語烷基，包括任意地被取代的，具有l-4碳原子的直鏈或支鏈烴基。較佳的，在垸基基團上的取代基是滷素原子和羥基基團，且更佳的是滷素原子。實施例中包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基基。此處用到的術語烷氧基，包括任意地被取代的，每一個具有l-4個碳原子的直鏈或支鏈含氧的基。較佳的，在垸氧基基團上的取代基是滷素原子和羥基基團，且更佳的是滷素原子。實施例中包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基基。此處用到的術語環垸基，包括飽和的碳環形的基，而且(除非另有說明)環烷基基團通常具有從3-8個碳原子。例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。當一環垸基基團帶有2個或更多取代基時，取代基可以是相同的也可以是不同的。較佳的，在環垸基基團上的取代基是滷素原子和羥基基團，且更佳的是滷素原子。此處用到的術語環垸氧基，包括飽和的含氧的碳環形的基和(除非另有說明)一通常具有從3-8個碳原子的環烷氧基基團。實施例中包括環丙氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基和環庚氧基。當環垸氧基基帶有2個或更多取代基時，取代基可以是相同的也可以是不同的。較佳的，在環烷氧基基團上的取代基是滷素原子和羥基基團，且更佳的是滷素原子。此處所用到的出現在本發明常規結構中的原子，基團，部分，鏈或環中的某些是"任意地被取代的"。那就意味著這些原子，基團，部分，鏈或環可以不被取代，或者在任何位置被一個或多個例如1,2，3或4取代基取代，藉此氫原子綁定到未取代的原子，基團，部分，鏈或環是通過化學可接受原子，基團，部分，鏈或環所替換的。當兩個或多個取代基出現時，每個取代基可以是相同的也可以是不同的。此處用到的術語滷素原子，包括氯，氟，溴或碘原子，通常為氟，氯或溴原子，最佳的為溴或氟。當術語暈狀物作為前綴時具有相同的意思。M可以是一氫原子或一藥物可接受的陽離子。當M是一藥物可接受陽離子，分子式(1)所表示的化合物也可以通過下面的分子式(1*)來表達。formulaseeoriginaldocumentpage16如這裡所用到的，術語藥物上可接受的陽離子既包括無機陽離子，例如鹼金屬陽離子(Li+，Na+，K+)，鹼土金屬陽離子(Ca2、Mg^)和其他的在公知的藥物可接受無機陽離子(Zn2、Al3+)，且也包括有機陽離子，例如銨離子(例如NH4+)和取代的銨離子，諸如NH3R1、NH2(R1)/，NH(R1)/和N(R1)/，其中每個W獨立的選自苯基基團，苯甲基基團，CM烷基和C3-8環垸基。某些適合的取代的銨離子的例子是EtNH3+，Et2NH2+，Et3NlT，(C6H)2NH2+，CH3CH2CH2CH2NH3+，PhCH2NH3+和(Ph)(PhCH2)麗2+。普通四價的銨離子的例子是N(CH3)4+。通常，M是一氫原子或一選自Li+，Na+，K+，Ca2+和Mg^的藥物可接受陽離子。較佳的，M是一氫原子或一選自Li+，Na+和K+的藥物可接受陽離子。更佳的，M是一氫原子或Li+，最佳的，M是一個氫原子。如果分子式(I)中的M是藥物可接受的具有一大於+1的價態的陽離子，那麼將出現附加的陰離子來維持化合物的電中性。共存陰離子(countemnion)可以是一如下面所定義的陰離子X-或一如上面的分子式(I"中所表現的陰離子。此處用到的術語藥物可接受的鹽，包括具有一藥物可接受酸或者鹼的鹽。藥物可接受酸既包括無機酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氫溴酸，氫碘酸和硝酸，也包括有機酸，例如檸檬酸，反式丁烯二酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，苯基乙醇酸，抗壞血酸，草酸，丁二酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲基磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，環己基氨基磺酸(環拉酸)或對甲基苯磺酸。藥物可接受鹼包括鹼金屬(例如鈉或鉀)和鹼土金屬(例如鈣或鎂)的氫氧化物和有機鹼，例如烷基胺，芳烷基胺和雜環胺。依據本發明其他較佳的鹽是四價銨的化合物，在其中陰離子(X-)的等價物與N原子正電荷相聯合。X-可以是各種礦物酸諸如，例如，氯，溴，碘，硫酸根，硝酸根，磷酸根的陰離子，或無機酸諸如，例如，醋酸根，順丁烯二酸根，延胡索酸根，檸檬酸根，草酸根，琥珀酸根，酒石酸根，蘋果酸根，扁桃酸根，三氟醋酸根，甲基磺酸根和對甲基苯磺酸根的陰離子。x-較佳的是陰離子選自氯，溴，碘，硫酸根，硝酸根，醋酸根，順丁烯二酸根，草酸根，琥珀酸根，三氟醋酸根。X-更佳的是氯，溴，三氟醋酸根或甲基磺酸鹽。此處用到的氮氧化物是通過一簡便的氧化劑，從存在於分子中的鹼性叔胺或亞胺形成的。在本發明的一個具體實施例中，！^選自由氫，溴和氟原子，甲基，乙基，環丙基和環丁基組成的組。在本發明的另一個具體實施例中，GM戈表一氮原子，且G"代表一基團CH。在本發明的另一個具體實施例中，&代表一基團CH，且GMt表一氮原子。在本發明的另一個具體實施例中全部基團G"代表一基團CRe。在本發明的另一個具體實施例中，每個Re被各自地選自於由氫原子，氟原子，氯原子和d.3烷基基團組成的組。在本發明的另一個具體實施例中，基團GS代表一基團CRd。在本發明的另一個具體實施例中，Rd選自由羥基，Cw垸氧基，2,2，2-三氟乙氧基和<:3.4環烷氧基基團組成的基團。較佳的，d.3垸氧基基團，2,2,2-三氟乙氧基和(33.4環烷氧基基團。在本發明的另一個具體實施例中，Ra選自由氟原子，甲基基團和三氟甲氧基組成的組。在本發明的另一個具體實施例中Rb選自由氫原子，氟原子和氯原子組成的組。在本發明的另一個具體實施例中R"選自由氫原子和滷素原子組成的組，較佳的選自由氫原子和氟原子組成的組。在本發明的一個較佳的具體實施例中，全部基團G'代表C(R,基團，G2代表C(Rd)基團，較佳的，G2是選自C(OH)，C(OMe)和C(OEt)的基團；Ra是一氟原子，Rb是選自由氫原子和氟原子組成的組，且W是選自由氫、溴和氟原子，甲基，乙基和環丙基基團組成的組。較佳的，所有G1代表CH基團，62代表一選自C(OMe)和C(OEt)的基團；Ra是一氟原子，Rb是選自由氫原子和氟原子組成的組，且R'選自由氫，溴和氟原子，甲基，乙基和環丙基組成的組。在本發明的一個較佳的具體實施例中，Re是一氫原子，Rd是羥基或一Cw烷氧基基團且W是一氫原子，較佳的Re是一氫原子，Rd是一d.3烷氧基且W是一氫原子。尤其較佳的是，化合物中的GS代表氮原子，GA代表基團CH且Rb是氟原子，化合物中的GM戈表基團CH，GMt表氮原子。在本發明的一較佳的實施例中，所有Gi代表C(R"基團，G"戈表C(Rd)基團，Ra是氟原子，Rb選自由氫原子，氟原子組成的組，且Ri選自由氫，溴和氟原子，甲基，乙基和環丙基集團組成的組。較佳的，Re是氫原子，Rd是選自由Cw垸氧基和C3—4環烷氧基組成的組，且f是氫原子。尤其較佳的是化合物中的tf代表氮原子，GM戈表基團CH，且Rb是氟原子，化合物中的&代表基團CH，G"代表氮原子。本發明中值得注意的化合物包括2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2',3-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-乙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3，-(2,2,2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丁氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸鋰3-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸鋰3-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)異煙酸鋰3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸鋰3-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸2-(3'-乙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'，3-二氟-5'-異丙基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3、-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸2-(3，5-二氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5-氯丙基-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸2-(3'-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基1-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5-環丙基-2-(3'-乙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基煙酸5-溴-2-(3'-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5_環丙基_2_(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'，3,5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(2,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸5-氯-2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3，5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2,3，5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸5-氯-2-(3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸5-氯-2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2,3,5,6-四氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-2'-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸3-(3'-環丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸顯著的令人感興趣的是2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2—(3'—甲氧基_3_(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸鋰3-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸鋰3-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)異煙酸鋰3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5-溴-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(2,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3,5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸2-(2，3,5,6-四氟-3'甲氧基二苯基--4-基氨基)煙酸通式(I)的化合物可以通過以下描述在圖1中的合成示意圖來製備:通式(ia)的化合物(煙酸衍生物)可以通過這些中間體(n)與相應的氯煙酸(III)在酸性媒介中，諸如乙酸作為一溶劑或乙酸或對甲苯磺酸與一高沸點的溶劑諸如水，二甲苯，乙氧基乙醇，二甲醚或二甲基甲醯胺，在一溫度從ioo到16(TC的條件下的反應來製備。這些化合物也可以通過在鹼性媒介諸如二氮雜二環，二異丙基乙胺或CS2C03中在一高沸點溶劑諸如二甲苯，乙氧基乙醇，二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯垸酮(NMP)中來製備。通式(Ib)的化合物(異煙酸衍生物)可以通過相應的甲酯(V)與一鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉用與水可混合的溶劑諸如乙醇或甲醇，在溫度從0到50'C的條件下通過皂化來製備產出相應的鹽。分子式(V)的化合物可以通過將二芳基苯胺(biarylanilines)(II)與相應的甲基氯異煙酸(IV)偶聯來獲得。這些反應可以通過一鈀催化劑諸如三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)，與配體諸如9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)-9H-氧雜蒽，且在存在無機鹼諸如碳酸銫的情況下，在惰性溶劑諸如甲苯，二氧雜環乙烷或二甲基甲醯胺中，在一溫度從8(TC到溶劑沸點的條件下，來催化。分子式(n)的二芳基苯胺可以通過以下描述在圖2中的合成示意圖來製備圖2在一鈴木(Suzuki)反應的條件下(Miyaura，N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中GS代表硼酸或硼化物(boronates)，或在一斯蒂爾(Stille)反應的條件下，其中GS代表錫垸，一分子式(VI)的溴衍生物與相應的分子式(Vn)的芳基衍生物發生偶聯。這些反應可以在溫度從8(TC到14(TC條件下，通過一鈀催化劑諸如[l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀與二氯甲烷(l:l)的複合體，四(三苯基磷)鈀，雙(三苯基磷二氯化鈀)或三(二亞苄基丙酮)二鈀在一非質子有機溶劑諸如二氧雜環乙烷，甲苯，二甲基甲醯胺或二甲醚中，且在存在鹼諸如碳酸銫，碳酸鈉，碳酸鉀或磷酸鉀的情況下催化。在具體情況中，其中Ra和Rb均與氫不相同，分子式(Ia)的化合物可以通過以下描述在圖3中的合成示意圖來獲得圖3formulaseeoriginaldocumentpage24在一鈴木反應的條件下(Miyaura，N.;Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中GS代表硼酸或硼化物，或在一斯蒂爾(Stille)反應的條件下，其中GS代表錫烷，分子式(Ia)的化合物可以從分子式(IX)的2-(4-溴苯氨基)煙酸和相應的分子式(VII)的芳基衍生物中獲得。分子式(IX)的2-(4-溴苯氨基)煙酸可以通過分子式(VIII)的溴苯胺與相應的氯煙酸(III)在酸性媒介，諸如乙酸作為一溶劑或與一高沸點的溶劑諸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲醯胺，在一溫度從100到16(TC的條件下，反應來獲得。在具體的情況中，其中GZ是CRd且Rd是羥基，分子式(Ia2)的化合物可以通過以下描述在圖4中的合成示意圖來製備imageseeoriginaldocumentpage25分子式(XII)的煙酸與一甲基化試劑諸如硫酸二甲酯，與無機鹼諸如碳酸氫鈉在溶劑諸如丙酮中，在溫度從0到溶劑沸點的條件下反應產出分子式(XI)的甲基煙酸鹽化合物。分子式(xi)的甲基煙酸鹽與一通式(xm)的烷基化試劑反應，其中Rd是如在上文中有定義的，且x為離去基團諸如氯或溴原子，通過標準方法來產出分子式(x)的化合物。最後，分子式(x)的甲基煙酸鹽與鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉，在質子溶劑中諸如甲醇或乙醇，在溫度從0到50。C的條件下水解以產出期望得到的分子式(Ia2)的化合物。在具體情況中，R'是CM烷基基團或C3-8環烷基基團，通式(Ia3)的化合物可以通過以下描述在圖5和圖6中的合成示意圖來製備圖5formulaseeoriginaldocumentpage26(la3)在鈴木反應的條件下(Miyaura，N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中GS代表硼酸或硼化物；或在一斯蒂爾(Stille)反應的條件下，其中GS代表錫垸，分子式(XV)的溴煙酸與相應的烷基硼酸，硼化物或分子式(XIV)的錫烷反應以產出期望得到的通式(Ia3)的化合物。圖6formulaseeoriginaldocumentpage26(la3)在一鈴木反應的條件下(Miyaura，N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995，95，2457)，其中GS代表硼酸或硼化物；或在一斯蒂爾(Stille)反應的條件下，其中GS代表錫垸，分子式(xvn)的甲基溴煙酸鹽與相應的垸基硼酸，硼化物或分子式(XIV)的錫烷反應以產出通式(XVI)的化合物。在溫度從0-50。C的情況下，通式(XVI)的生成的煙酸鹽與鹼諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉在質子溶劑諸如甲醇或乙醇中水解以產出分子式(IV)煙酸衍生物。在溫度從100-160。C的條件下，分子式(Ia3)的最終的化合物可以通過這些分子式(IV)煙酸與相應的分子式(II)的苯胺，在酸性媒介中諸如乙酸作為溶劑或與高沸點溶劑諸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲醯胺反應來獲得。另一個辦法，反應可以在鹼媒介諸如二氮雜二環，二異丙基乙胺或Cs2C03，在一高沸點溶劑中諸如二甲苯，乙氧基乙醇或二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯垸酮中進行。在那裡用作為本發明的和中間體化合物的合成法被通過接下來的實施例(l到62)包括製備實施例(中間體1到51)來舉例說明，在任何情況下所述實施例並不是限制本發明的範圍。'H核磁共振光譜被記錄在一瓦裡安水銀(VarianMercury)200光譜儀上。低解析度質譜(m/z)被記錄在一微質(Micromass)ZMD質譜光譜儀上，其使用電噴霧(ESI)離子化。色譜分離通過使用沃特斯(Waters)2690系統來獲得，其裝備有一對稱的C18(2.1x10mm，3.5mM)柱。流動相是甲酸(0.4mL)，氨水(O.lmL)，甲醇(500mL)禾卩乙腈(500mL)(B)和甲酸(0.46mL)，氨水(0.U5mL)和水(1000mL)(A):起始的0.5分鐘有0%的B，接著在6.5分鐘內從0%到95%的B，且接著1分鐘有95%的B。在兩個注射器之間重新平衡的時間是1分鐘。流速是0.4ml/分鐘。注射柱是5微升。二極體陣列色譜是在210nM下收集而成的。具體實施例方式製備實施例中間體13'-乙氧基-3-氟二苯基-4-胺在氮氣氣氛下，將3-乙氧基苯基硼酸(4.25g，25.61mmo1)在31mlMeOH中的溶液，逐滴的加入到4-溴-2-氟苯胺(3.2g，17.05mmol)，2MK2C03(24ml，48.00mmol)，Pd(PPh3)4(1.2g，1.02mmol)在甲苯(120ml)中的溶液中。將混合物加熱到8(TC過夜並接著冷卻到室溫。將乙酸乙酯加入並用K2C03水溶液洗滌兩次。用鹽水來洗滌有機層，在硫酸鎂上乾燥，過濾並在真空下將溶劑蒸發掉。將獲得的殘餘物通過經過用己烷/乙酸乙酯(從10/1到8/1)洗提的急驟層析來純化。將獲得的固體在己烷中再結晶來產出3.78g的作為白色固體的期望得到的化合物。產率=72%L腹S:m/z232(M+l)+.保持時間6.44分鐘lH畫R(250MHz，CDC1;05ppm:1.4(t，J=6.9Hz,3H);4.1(q，J=6.9Hz，2H);6.8(m，2H);7.1(m，2H);7.2-7.3(m，3H).中間體23-氟-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(54%)。L腹S:m/z272(M+l)+.保持時間6.81分鐘^NMR(250MHz，CDC1;08ppm:6.8(m，1H);7.2(m，3H);7.4(m，3H).中間體33，-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(40%)。LRMS:m/z298(M+"+.保持時間7.04分鐘'H薩R(200MHz，CDCl3)5ppm:1.4(t，J=7.0Hz，3H);3.9(s，2H);4.1(q，J-7.0Hz，2H);6.8(m，2H);7.1(m，2H);7.3(m，3H)中間體43-氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(35%)。L謹S:m/z218(M+l)+,'HNMR(250MHz，CDC13)Sppm:3.9(s,3H);6.8(m，2H);7.1(m，2H);7.3(m，3H)中間體53'-甲氧基-3-(三氟甲氧萄二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(56%)。L畫S:m/z284(M+l)+.^雨R(250MHz，CDCl3)Sppm:3.8(s，3H);6.8(m，2H);7.0(m，1H);7.1(m，1H);7.3-7.4(m，3H).中間體62，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2，5-二氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(84%)。L腿S:m/z236(M+l)十.保持時間6.20分鐘中間體73'-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2，5-二氟苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(66%)。L腹S:m/z250(M+l).保持時間6.58分鐘中間體82'，3-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟苯胺和2-氟-3-甲氧基苯基硼酸中獲得(54%)。L脂S:m/z236(M+l)+保持時間5.93分鐘'H層R(200MHz，CDCl3)Sppm:3.8(s，2H);3.9(s，3H);6.9(m，3H);7.1(m，3H).中間體92-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-3-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(86%)。LRMS:m/z268(M+l)+保持時間6.54分鐘&NMR(200MHz，CDC13)5ppm:2.2(s，3H);3.7(s，2H);6.6(m，2H);7.0(d，J:8.2Hz，1H);7.2(m，3H);7.4(m，1H).中間體103-氯-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氯苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(78%)。L腿S:m/z288(M+l)+保持時間7.12分鐘'HNMR(200MHz，DMSO-D6)3ppm:5.6(s，2H);6.9(d，J=8.6Hz，1H);7.2(m，7=8.2Hz，1H);7.5(m，5H).中間體113-氯-3'-乙氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氯苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(79%)。'L謹S:m/z248(M+l)+保持時間6.75分鐘&畫R(200MHz,DMSO-D6)3ppm:1.3(t，J=7.0Hz，3H);4.1(q，■7=7.0Hz，2H);5.5(s，2H)6.8(m，2H);7.1(m，2H);7.3(t，J=7.8Hz，1H);7.4(dd，《/=8.4，2.1Hz，1H);7.5(d，聲2.3Hz，1H).中間體123，-乙氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(91°/。)。LRMS:m/z214(M+l)+保持時間5.73分鐘'H麗R(200MHz，CDCl3)Sppm:L4(t,/=7.0Hz，3H);3.7(s，2H);4.1(q，J二7.0Hz，2H);6.8(m，3H);7.1(m，2H);7.4(m，3H).中間體133-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(83%)。L腹S:m/z268(M+l)+保持時間6.82分鐘'H醒R(200MHz，CDCl3)Sppm:2.2(s，3H);3.7(s，2H);6.7(d，7=9.0Hz，1H);7.1(m，>/=7.8Hz，1H);7.4(m，5H).中間體143-氯-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氯苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(87%)。L腿S:m/z234(M+l)+保持時間6.44分鐘^NMR(200MHz，CDC13)5ppm:3.9(s，3H);4.1(s，2H);6.8(m，2H);7.1(m，2H);7.3(m，2H);7.5(d,J=2.3Hz，1H).中間體153'-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟苯胺和2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二雜氧戊硼烷中獲得(76%)。L腿S:m/z254(M+l)+保持時間6.24分鐘&NMR(200MHz，CDC13)3ppm:3.9(s，2H);6.5(t，《/=73.8Hz，1H);6.8(m，1H);7.1(m,1H);7.3(m，3H);7.4(m，2H).中間體16甲基2-(3-氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)煙酸鹽將硫酸二甲酯(0.47g，3.7Ommo1)，逐滴地加入到2-(3-氟-3'-羥基二苯基-4畫基氨基)煙酸(lg，3.08mmo1)禾卩NaHC03(0.5g，6.17mmo1)在丙酮(20ml)中的混合物中。將混合物加熱回流過夜，並且接著凝結。將乙酸乙酯加入到未經加工過的物質中，並用4M的NaHC03和鹽水洗滌兩次。接著將有機相在MgS04上乾燥並在真空中凝結來給予0.4g足夠純淨的用於下一步合成步驟米色的固體。產率=36%L腹S:m/z339(M+l)+,保持時間7.02分鐘中間體17甲基2-(3，5-二氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)煙酸鹽依照在中間體16中描述的實驗步驟，從2-(3，5-二氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)鹽酸中獲得(52%)。L腹S:m/z357(M+l)+.保持時間6.26分鐘中間體18甲基2-(3-氟-3，-(2，2，2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸鹽將中間體16(0.36g，1.06mmo1)，2-溴-1，1，l-三氟乙烷(0.26g，1.6mmo1)和碳酸鉀(0.29g，2.13mmol)在二甲基甲醯胺中的混合物，在120。C，在氮氣氣氛下，攪拌過夜。加入水並用乙酸乙酯(2x)來萃取混合物。結合的有機相通過水和鹽水的洗滌，用MgS04乾燥，並在真空下凝結。通過柱色譜(10%乙酸乙酯在己烷中)純化來給予期望得到的作為黃色固體的化合物。產率=27%L函S:m/z421(M+l)+.保持時間7.73分鐘中間體19甲基2-(3'-環丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸鹽依照在中間體18中描述的實驗步驟，從中間體16和溴環丁烷中獲得(48%)。LRMS:m/z393(M+l)+.保持時間8.08分鐘中間體20甲基2-(3，-環丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨萄煙酸鹽依照在中間體18中描述的實驗步驟，從中間體17和溴環丁烷中獲得(26%)。L固S:m/z411(M+l)+.保持時間7.53分鐘中間體212-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)煙酸將2-氯煙酸(1.6g，10.15mmol)和4-溴-2，6-二氟苯胺(3.24g，15.58mmo1)在乙酸(40ml)中的一混合物，在氮氣氣氛下，加熱到130。C過夜。將混合物冷卻到室溫來得到一沉澱物。將混合物過濾，並將固體用乙酸清洗來給予2-羥基煙酸(副產物)。當過濾液被部分的凝結，由第二固體沉澱來提供另一沉澱物，所述沉澱物對應於N-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙醯胺(另一副產物)。最終過濾液被凝結來乾燥且得到3.14g期望得到作為一固體的化合物，其含有一些乙醯胺，但是混合物被用來執行下一步合成步驟。L腿S:m/z329，331(M+l)+.保持時間6.09分鐘中間體22甲基3-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽將甲基3-氯異煙酸鹽(1.00g，5.83mmo1)，中間體1(1.35g，5.83mmo1)，Cs2C03(2.66g，8.16mmol)禾卩4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.68g，1.17mmol)在二氧雜環乙烷(20mL)的一混合物，在氬氣氣氛下，攪拌10分鐘。接著加入Pd2(dba)3(0.53g，0.58mmol)且將混合物在氬氣氣氛下，在120"C下，攪拌過夜。反應混合物在賽洛(Cdite)上過濾，並用CH2Cl2洗滌。將過濾液凝結並通過經過乙酸乙酯/己烷/三乙胺(Et3N)(20/79/l)洗提的柱色譜純化來得到希望得到的化合物。產率=51%LRMS:m/z367(M+l)+.H麗R(250MHz，CDC13)5ppm:9.26(s，1H);8.8(s，1H);8.25(d，J=5.3Hz，1H);7.87(d，J=5.3Hz，1H);7.72-7.45(m，4H);7.3(d，J=8.2Hz，1H);7.26(s，1H);7.05(dd，J=8.2，J=1.8Hz，1H);4.25(c，J=7Hz，2H);4.12(s，3H);1.61(t，J=7Hz，3H).中間體23甲基3-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄煙酸鹽依照在中間體22中描述的實驗步驟，從甲基3-氯異煙酸鹽和中間體4中獲得(57%)。L腹S:m/z353(M+l)+.^NMR(250MHz，CDC13)Sppm:9.11(s，1H);8.65(s，1H);8.1(d，J=4.9Hz，1H);7.72(d，J=5.2Hz，1H);7.58-7.27(m，4H);7.16(d，J=7.4Hz，1H);7.1(t，J=L7Hz，1H);6.9(dd，J=8.2，J=2.5Hz，1H);3.96(s，3H);3.87(s，3H).中間體24甲基3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽依照在中間體22中描述的實驗步驟，從甲基3-氯異煙酸鹽和中間體5中獲得(76%)。LRMS:m/z419(M+l)+.J=5.2Hz，IH);7.9(d，J=4.9Hz，IH);7.72(m，3H);7.53(m，1H);7.32(d，J二8.2Hz，1H);7.27(m，1H);7.07(d，J=9Hz，1H);4.12(s，3H);4.03(s，3H).中間體25甲基3-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽依照在中間體22中描述的實驗步驟，從甲基3-氯異煙酸鹽和中間體2中獲得(92%)。LRMS:m/z術(M+l)+,&NMR(250MHz，CDC13)5ppm:8.98(s，1H);8.5(s，1H);7.95(d，J=4.9Hz，1H);7.58(d，J=4.9Hz，1H);7.46-7.15(m，6H);7.06(m，1H);3.81(s，3H).中間體263'-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(80%)。LRMS:m/z246(M+l)+保持時間6.36分鐘LHNMR(200MHz，CDC13)Sppm:1.4(t，《/=6.8Hz，3H);2.2(s，3H);3.7(s，2H);4.1(q，Hz，2H);6.7(d，《/=9.0Hz，1H);6.9(m，4H);7.3(m，1H)中間體275-氟-2-甲基-3，-(三氟甲氧基)二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(92%)。LRMS:m/z286(M+l)+保持時間6.96分鐘iH麗R(200MHz，CDCl3)Sppm:2.2(s，3H);3.7(s，2H);6.7(d，然OHz，1H);6.9(d，J=11.7Hz，1H);7.2(m，3H);7.4(m，1H).中間體282，，3-二氟-5，-異丙氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟苯胺和2-氟-5-異丙氧基苯基硼酸中獲得(95%)。LRMS:m/z264(M+l)十保持時間6.67分鐘iH畫R(200MHz，CDCl3)5ppm:1.3(d，聲6.2Hz，6H);3.8(s，2H);4.5(m，1H);6.8(m，3H);7.0(m，1H);7.2(m，2H).中間體293，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗歩驟，從4-溴-2，6-二氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(91%)。L腿S:m/z236(M+l)十保持時間6.34分鐘'H畫R(200MHz，CDCl3)Sppm:3.8(s，2H);3,9(s，3H);6.9(m,1H);7.1(m，4H);7.3(t，J=8.0Hz，1H)中間體305-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2-氟-5-甲基苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(80%)。LRMS:m/z232(M+l)十保持時間6.00分鐘'HNMR(200MHz,DMSO-D6)Sppm:2.1(s，3H);3.7(s，3H);5.1(s，2H);6.6(d，J=9.4Hz，1H);6.8(m，4H);7.3(t，J=7.8Hz，1H)中間體31甲基2-氯-5-甲基煙酸鹽將Pd(OAC)2(0.04g，0.18mmo1)，在氮氣氣氛下，加入到甲基5-溴-2-氯煙酸鹽(1.05g，4.19mmol)，K3P04(2.95g，13.90mmo1)，甲基硼酸(0.32g，5.26mmo1)和三環己基膦(0.11g，0.39mmo1)在甲苯/水(16ml/0.8ml)中的一溶液中。在氮氣氣氛下，將混合物加熱到IO(TC過夜。接著將反應的混合物冷卻到室溫並在真空中凝結。將乙酸乙酯加入殘餘物並且這種有機層通過水，鹽水洗滌，在上MgS04乾燥，過濾，且在真空下蒸發掉溶劑，來產出期望得到的作為黃色油狀的產物。產率=87%L腹S:m/z186(M+l)十保持時間4.84分鐘中間體322-氯-5-甲基煙酸將中間體31(0.38g，1.81mmol)溶解在甲醇(2ml)中，並將2NNaOH(1.81ml，3.62mmol)溶液加入，並在室溫下，將混合物攪拌2小時。反應的混合物凝結來乾燥，且將殘餘物重新溶於乙酸乙酯/水中。有機層被分離，在硫酸鎂上乾燥，並在真空中凝結，來產出希望得到作為一白色固體的產物。產率=94%LRMS:m/z172(M+l)+保持時間3.25分鐘'H薩R(200MHz，DMSO-D6)5ppm:2.2(s，3H);7.6(d，《/=2.53Hz，1H);8.0(d，J=2.53Hz，1H)中間體33甲基2-(3'-(環丙基甲氧基)-3，5-二氟二苯基-4-基氨萄煙酸鹽依照在中間體18中描述的實驗步驟，從中間體17和溴環丁烷中獲得(83%)。L腹S:m/z411(M+l)+.保持時間7.48分鐘中間體345-溴-2-(3'-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸在氮氣氣氛下,將5-溴-2-氯煙酸(1.42g，6.01mmo1)，中間體21(1.0g，4.01mmo1)和對甲苯磺酸(0.5g，2.42mmol)在水(10ml)中的混合物加熱到110"C過夜。反應混合物被冷卻到室溫並且形成沉澱。將形成的固體過濾，用熱水洗滌並接著用冷卻的甲醇洗滌。最終將固體用二異丙基乙醚洗滌並在真空爐中乾燥。產率=63%.L脂S:m/z449，451(M+1)+.保持時間7.52分鐘中間體355-溴-2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在中間體34中描述的實驗步驟，從中間體30和5-溴-2-氯煙酸中獲得(73%)。L畫S:m/z431，433(M+l)+./口+七rM",、〕，on八fr上休付口、」問刀、節T中間體36l-溴-3-環丙氧基苯將3-溴苯酚(2.4g，13.9mmol)，溴環丙垸(6.66ml，83mmol)和碳酸鉀(9.6g，69.5mmo1)在二甲基甲醯胺(16ml)中的一混合物加熱到18(TC在一微波爐內持續8小時。將反應混合物用二乙醚和水的一混合物來稀釋。將有機層分離，用水，鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾並蒸發乾燥。得到油狀物，2.87g，具有81%的純度。這種中間體可以用來下一步反應。保持時間6.91分鐘.中間體372-(3-環丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二雜氧戊硼烷將中間體36(2.87g，10.9mmo1)，雙戊醯二硼(4.16g，16.4mmol)和乙酸鉀(3.2g，32.7mmol)在無水二氧己垸中的混合物，在氮氣氣氛下，攪拌並接著加入PdCl2dppf.CH2Cl2(0.5g，0.55mmo1)。將反應混合物加熱到100。C維持3小時。在賽洛(cdite)上接著過濾未經加工的物質，用二氧己烷洗滌並在減壓下蒸發乾燥。獲得的殘餘物通過經過水和乙腈(AcN)/甲醇(l/l)(自0%到100%的乙腈(AcN)/甲醇(l/l))的一梯度洗提的反相色譜純化。得到作為一黃色油狀的期望得到的產品。產率=55%LRMS:m/z261(M+l)+,保持時間7.23分鐘中間體383，5-二氟-2-甲基二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗歩驟，從4-溴-2，6-二氟-3-甲基苯胺和苯基硼酸中獲得(92%)。LRMS:m/z220(M+l)+.保持時間6.73分鐘中間體395-溴-2-(2，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在中間體34中描述的實驗步驟，從中間體6和5-溴-2-氯煙酸中獲得(78%)。LRMS:m/z433，435(M+l)+.保持時間7.77分鐘中間體40甲基2-氯-5-環丙基煙酸鹽依照在中間體31中描述的實驗步驟，從甲基5-溴-2-氯煙酸鹽和環丙基硼酸中獲得(99%)。LRMS:m/z212(;M+l)+.保持時間5.46分鐘中間體412-氯-5-環丙基煙酸依照在中間體32中描述的實驗步驟，從中間體40中獲得(65%)。LRMS:m/z198(M+l)十.保持時間4.29分鐘中間體422-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)-5-環丙基煙酸依照在中間體34中描述的實驗歩驟，從中間體41和4-溴-2，6-二氟苯胺中獲得(65%)。L腹S:m/z369，371(M+l)+.保持時間7.06分鐘中間體432，3，5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體1中描述的實驗步驟，從4-溴-2，3，6-三氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(60%)。LRMS:m/z254(M+l)十保持時間6.45分鐘中間體444-溴-2，6-二氟-3-甲基苯胺在55。C條件下，將溴(1.97ml，38.4mmo1)在乙酸(10ml)中的一溶液逐滴地加入到2，6-二氟-3-甲基苯胺(5g，34.9mmo1)在乙酸(50ml)中的一溶液中。將反應混合物攪拌l小時，並接著倒入水/冰中。一固體被過濾出來，用水洗滌並在真空爐中乾燥。得到6.3g的黑色固體(產率=81%)。保持時間6.28分鐘中間體452-(4-溴-2，6-二氟-3-甲基苯基氨基)煙酸依照在中間體34中描述的實驗歩驟，從中間體44和2-氯煙酸中獲得(46%)。LRMS:m/z343，345(M+l)+.保持時間6.50分鐘中間體462-(4-溴-2，6-二氟苯基氨基)-5-氯煙酸依照在中間體34中描述的實驗步驟，從4-溴-2，6-二氟苯胺和2，5-二氯煙酸中獲得(36%)。LRMS:m/z363，365(M+l)十保持時間7.09分鐘中間體472，3，5，6-四氟-3'-甲氧基二苯基-4-胺依照在中間體l中描述的實驗步驟，從4-溴-2，3，5，6-四氟苯胺和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(91%)。LRMS:m/z272(M+l)+保持時間6.49分鐘中間體48甲基3-(2-氟苯基氨基)煙酸鹽依照在中間體22中描述的實驗步驟，從甲基3-氯煙酸鹽和2-氟苯胺中獲得(34%)。LRMS:m/z247(M+l)+中間體49甲基3-(4-溴-2-氟苯基氨基)煙酸鹽依照在中間體44中描述的實驗步驟，從中間體48中獲得(90%)。L腹S:m/z323，325(M+l)十'H畫R(250MHz，CDC13)□ppm:3.9(s，3H);7.3(m，3H);7.7(d，J=7.5Hz，1H);8.1(d，J=7.5Hz，1H);8.5(s，1H);9.0(s，1H).中間體50甲基3-(2'-氯-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸鹽依照在中間體1中描述的實驗歩驟，從中間體49和2-氯苯基硼酸中獲得(29%)。LRMS:m/z357(M+l)+.中間體51甲基3-(3'-環丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨萄煙酸鹽依照在中間體1中描述的實驗步驟，從中間體50和2-(3-環丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜環戊硼烷中獲得(56%)。LRMS:m/z379(M+l)+保持時間7.44分鐘製備實施例實施例12-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸將2-氯煙酸(4.86g，30.89mmo1)和中間體4(10.06g,46.34mmo1)在乙酸(160ml)中的混合物，在氮氣氣氛下加熱到130。C過夜。將反應混合物冷卻到室溫，並形成沉澱物。將形成的黃色的固體過濾，用乙酸酯和二乙基酯洗滌，並在真空爐中乾燥。產率=65%。iHNMR(200固z，CD3OD)5ppm:3,9(s,3H);7.0(m，1H);7.21(m，3H);7.41(t,1H);7.71(m,3H);8.15(dd,J=6.05，1.76Hz，1H);8.83(dd，J=7.61，1.76Hz，1H).LRMS:m/z339(M+l)+.保持時間7.09分鐘實施例22-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從2-氯煙酸和中間體1中獲得(43%)。'H薩R(400MHz，DMSO-D6)Sppm:1.4(t，J=6.9Hz，3H);4.1(q，J=6.9Hz，2H);6.9(d，J=8.3Hz，1H);7.0(m，1H);7.2(d，J=1.7Hz，1H);7.3(d，J=7.8Hz，1H);7.4(t，J=7.8Hz，1H);7.5(d，J=8.3Hz，1H);7.7(d，J=12.8Hz，1H);8.3(m，1H);8.5(m，1H);8.7(t，J=8.8Hz，1H);10.8(s，1H)L固S:m/z353(M+l)+.保持時間7.39分鐘實施例32-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氮基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體2和2-氯煙酸中獲得(37%)。^NMR(200MHz,DMSO-D6)Sppm:7.0(dd，J=7.8，4.7Hz，1H);7.4(d，J=8.2Hz，1H);7.7(m，5H);8.3(dd，J=7.8，2,0Hz，1H);8.5(dd，J=4.7，2.0Hz，1H);8.8(t，>/=8.8Hz，1H);10.8(d，《/=3.1Hz，1H)L腹S:m/z393(M+l)+保持時間7.63分鐘實施例42-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗歩驟，從中間體3和2-氯煙酸中獲得(18%)。畫R(200固z，DMSO-D6)Sppm:1.4(t，J=7.0Hz，3H);4.1(q，風0Hz，2H);7.0(m，2H);7.3(m，3H);7.7(m，2H);8.3(m，1H);8.5(m,1H);8.9(d，J=8.6Hz，1H);11.2(s，1H).L腿S:m/z417(M-l)-.保持時間7.65分鐘實施例52-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體5和2-氯煙酸中獲得(14%)。L謹S:m/z405(M+l)+.保持時間7.44分鐘實施例62-(2，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體6和2-氯煙酸中獲得(12%)。JHNMR(200MHz，DMSO-D6)5ppm:3.8(s，3H);7.0(m，4H);7.4(t，J=8.0Hz，1H);7.6(dd，J=12.1，7.4Hz，1H);8.3(dd，J=7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，J=4.7，2.0Hz，1H);8.7(dd，J=13.7，7.0Hz，1H);11.0(s，1H).LRMS:m/z357(M+l)+.保持時間7.35分鐘實施例72-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體7和2-氯煙酸中獲得(36%)。畫R(200MHz，DMSO-D6)5ppm:1.4(t，J=6.9Hz，3H);4.1(q，J=6.9Hz，2H);7.0(m，4H);7.4(t，J=7.8Hz，1H);7.6(dd，J=12.3，7.2Hz，1H);8.3(dd，J=7.4，2.0Hz，1H);8.5(dd，J=5.1，2.0Hz，1H);8.7(dd，J=13.7，7.0Hz,1H);ll.O(s，1H).L腹S:m/z371(M+l)+.保持時間7.51分鐘實施例82-(2'，3-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體8和2-氯煙酸中獲得(31%)。JH醒R(200MHz，DMSO-D6):Sppm3.9(s，3H);7.1(m，4H);7.4(m，2H);8.3(dd，《/=7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，J-4.9，1.8Hz，1H);8.7(t，7=8.8Hz,1H);10.8(d，聲2.7Hz，1H).L腿S:m/z357(M+l)+,保持時間7.04分鐘實施例92-(2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體9和2-氯煙酸中獲得(61%)。^NMR(200MHz，CDC13):□ppm2.3(s，3H);6.8(dd，/=7.8，4.7Hz，1H);7.2(m，4H)7.5(m，3H);8.4(m，2H);10.0(s，1H)L腹S:m/z389(M+l)+.保持時間7.51分鐘實施例102-(3-氯-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體10和2-氯煙酸中獲得(44%)。HNMR(200MHz，CDC13):Sppm6.9(dd，J:7.8，5.1Hz，1H);7.3(m，2H);7.5(m，3H);7.7(d，J=2.0Hz，1H);8.4(dd，/=7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，《/=4.7，2.0Hz，1H);8.8(d，J=8.6Hz，1H);10.6(s，1H).L腹S:m/z409(M+l)+保持時間7.74分鐘實施例112-(3-氯-3，-乙氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體11和2-氯煙酸中獲得(48%)。^NMR(200MHz，CDC13):Sppm1.5(t，J^6.9.0Hz，3H);4.1(q，^6.9Hz，2H);6.9(m，2H);7.1(m，2H);7.3(t，J=7.8Hz，1H);7.5(dd，7=8.6，2.0Hz，1H);7.7(d，J=2.3Hz，1H);8.4(dd，7=7.8，2.3Hz，1H);8.5(dd，7=4.7，2.0Hz，1H);8.7(d，MOHz，1H);10.5(s，1H)LRMS:m/z369(M+l)十保持時間7.57分鐘實施例122-(3-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體13和2-氯煙酸中獲得(41%)。iH雨R(200MHz，CDC13):5ppm2.4(s，3H);6.8(m,/=7.8，4.7Hz，1H);7.2(m，W.6Hz，1H);7.3(m，1H);7.5(m，4H);8.2(d，聲9.4Hz，1H);8.3(dd，/=7.8，2.0Hz，1H);8.4(dd，7=4.7，2.0Hz，1H);10.0(s，1H).L腿S:m/z389(M+l)十保持時間7.62分鐘實施例132-(3-氯-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗歩驟，從中間體14和2-氯煙酸中獲得(36%)。'HNMR(200MHz，CDC13):5ppm3.9(s，3H);6.9(m，2H);7.1(m，2H);7.4(m，1H);7.5(dd，J=8.6，2.3Hz，1H);7.7(d，《/=2.0Hz，1H);8.4(dd，J=7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，J=4.9，2.1Hz，1H);8.7(d，J=8.6Hz，1H);10.5(s，1H).L畫S:m/z355(M+l)+保持時間7.53分鐘實施例142-(3'-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體15和2-氯煙酸中獲得(10%)。'HNMR(200畫z，DMSO-D6):5ppm7.0(dd，《/=7.6，4.7Hz，1H);7.2(d，J=7.8Hz，1H);7.3(t，J=74.1Hz，1H);7.6(m，5H);8.3(dd，聲7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，《/=4.7，2.0Hz，1H);8.7(t，《/=8.8Hz，1H);10.9(s，1H).L腿S:m/z375(M+l)+保持時間7.43分鐘實施例152-(3'-環丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸將中間體19(0.28g，0.63mmol)溶於甲醇(10ml)並將2NNaOH(2ml)加入。將混合物在室溫條件下攪拌過夜。將反應混合物凝結並用反相柱色譜純化來給予期望得到的作為一黃色固體的化合物。產率=12%LRMS:m/z379(M+l)+.保持時間7.68分鐘iHNMR(200MHz，CD3OD):Sppm1.8(m，2H);2.1(m，2H);2.5(m，2H);4.7(m，1H);6.8(m，2H);7.2(m，5H);8.4(m，J=7.8Hz，2H);8.6(t，J=8.4Hz，1H)實施例162-(3-氟-3，-(2，2，2-三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例15中描述的實驗步驟，從中間體18中獲得(57%)。LRMS:m/z407(M+l)+.保持時間7.36分鐘JH麗R(200MHz,CD3OD):5ppm4.5(q，J=8.6Hz，2H);6.8(m，2H);7.3(m，5H);8.3(m，2H);8.6(t，風8Hz，1H).實施例172-(3，-環丁氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例15中描述的實驗步驟，從中間體20中獲得(55°/。)。L脂S:m/z397(M+l)+.保持時間6.87分鐘'H雨R(200MHz，DMSO-D6):5ppm1.8(m，2H);2.1(m，2H);2.5(m，2H);4.9(m，1H);6.9(t，聲6.4Hz，2H);7.2(s，1H);7.4(m，2H);7.6(d，J=9.4Hz，2H);8.3(d，J=4.3Hz，2H);9.7(s，1H)實施例182-(3,5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸將Pd(PPh3)4(0.25g，0.22mmo1)，在氮氣氣氛下，加入到中間體21(0.2g，0.61mmo1)，3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.19g，0,91mmo1)，碳酸鉀(0.17g,1.21mmo1)在llml的二氧己烷/水(10/l)中的一混合物中。將混合物加熱回流過夜，接著將其在賽洛(celite)上過濾並用乙酸乙酯洗滌。將有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並在真空條件下蒸發乾燥來提供一油狀物質。這種未經加工的物質通過高性能液相色譜來純化來提供一白色的60mg的期望得到的化合物的粉末。產率=24%'HNMR(200MHz，DMSO-D6):5ppm6.9(m，1H);7.4(m，1H);7.6(m,3H);7.8(m，2H);8.2(m，2H)L腿S:m/z409(M-l)-保持時間7.27分鐘.實施例192-(3'-乙氧基3，5-二氟二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體21和3-乙氧基苯基硼酸中獲得(28%)。iHNMR(200MHz,DMSO-D6):5ppm1.4(t，《/=6.9Hz，3H);4.1(q，/=6.9Hz，2H);6.9(dd，/=7.8，4.7Hz，1H);7.0(m，1H);7.4(m，5H);8.2(m，2H);9.5(s，1H).LRMS:m/z371(M+l)+.保持時間6.91分鐘實施例202-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體29和2-氯煙酸中獲得(31%)。iHNMR(200MHz，DMSO-D6)Sppm:3.8(s，3H);6.9(dd，J=7.8，4.7Hz，1H);7.0(m，1H);7,4(m，3H);7.5(m，2H);8.2(m，2H);9.5(s，1H);13.6(s，1H)LRMS:m/z357(M+l)+.保持時間6.79分鐘實施例21鋰3-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽在(TC條件下，將0.39MLiOH水溶液(0.02g，0.39mmol)加入中間體22(0.12g，0.33mmol)在四氫呋喃(4ml)中的一溶液中，且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物通過經過甲醇/二氯甲烷(自30到50%)的混合物洗提的柱色譜純化，且得到了作為白色固體的期望得到產品。產率=76%。lH畫R(250MHz，DMSO-D6)Sppm:1.2(t，3H);4.1(q，2H);6.9(m，1H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7,6(m，3H);7.8(d，1H);8.0(d，1H);8.6(s，1H);11.2(bs，1H).L腿S:m/z353(M+l)+.保持時間5.95分鐘實施例22鋰3-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽依照在實施例21中描述的實驗步驟，從中間體23中獲得(80%)。'H麗R(250MHz，DMSO-D6)5ppm:3.8(s，3H);6.9(m，1H);7.3(m，3H);7.5(m，3H);7.8(d，J=6.5Hz，1H);8.0(d，J:6.5Hz，1H)8.5(s，1H);11.1(bs，1H).L腹S:m/z339(M+l)+.保持時間5.43分鐘實施例23鋰3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧萄二苯基4基氨基)異煙酸鹽依照在實施例21中描述的實驗步驟，從中間體24中獲得(70%)。^雨R(250MHz，DMSO-D6):5ppm3.8(s，3H);6.9(m，1H);7.2(m，2H);7.4(t，1H);7.7(m，3H);7.8(d，1H);8.0(d，1H);8.6(s，1H);11.4(bs，1H).L腹S:m/z405(M+l)+.保持時間6.26分鐘實施例24鋰3-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽依照在實施例21中描述的實驗步驟，從中間體25中獲得(39%)。H醒R(250MHz,DMSO-D6)Sppm:7.3(m，1H);7.7(m，7H);8.0(m，1H);8.6(s，1H);10.9(bs，1H).L固S:m/z393(M+l)+,保持時間6.53分鐘實施例252-(3'-乙氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體12和2-氯煙酸中獲得(25%)。^NMR(200MHz，CDC13)3ppm:1.5(t，J=7.0Hz，3H);4.1(q，《/=7.0Hz，2H);6.8(m,1H);6.9(m，1H);7.2(m，2H);7.3(m，1H);7.6(d，7=8.8Hz，2H);7.8(d，《/=8.8Hz，2H);8.3(dd，J^7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，《/=4.7，2.0Hz，1H);10.1(s，1H).LRMS:m/z335(M+l)+.保持時間6.97分鐘實施例262-(5-氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體27和2-氯煙酸中獲得(42%)。'HNMR(200MHz，DMSO-D6):Sppm2.3(s，3H);7.0(dd，《/=7.8，4.7Hz，1H);7.2(d，J^12.1Hz，1H);7.4(m，J=1.0Hz，3H);7.6(d，J^9.0Hz，1H);8.3(dd，,7.4，2.0Hz，1H);8.5(m，2H);10.7(d，J=2.7Hz，1H).L謹S:m/z術(M+l)+.保持時間7.63分鐘實施例272-(2'，3-二氟-5'-異丙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體28和2-氯煙酸中獲得(57%)。iHNMR(200MHz，DMSO-D6):Sppm1.3(d，J=6.2Hz，6H);4.7(m，1H);7.0(m，3H);7.2(m，1H);7.5(m，2H);8.3(dd，>/=7.8，2.0Hz，1H);8.5(dd，J二4.7，2.0Hz，1H);8.7(t，《/=8.8Hz，1H);10.9(d，《/=2.7Hz，1H).L脂S:m/z385(M+l)+.保持時間7.51分鐘實施例282-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體4和中間體32中獲得(13%)。L腿S:m/z353(M+l)+.保持時間7.00分鐘&NMR(200MHz，CD3OD):5ppm2.2(s，3H);3.8(s，3H);6.8(m，7=8.2，2.3Hz，1H);7.1(m，2H);7.3(m，3H);8.1(m,2H);8.5(t，>/=8.6Hz，1H).實施例292-(3，5-二氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗歩驟，從中間體21禾B3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚中獲得(46%)。L腿S:m/z343(M+l)+.保持時間5.71分鐘!H雨R(200MHz，DMSO-D6):5ppm6.8(dd，^^7.6，4.9Hz，2H);7.1(m，2H);7.3(t，《/=7.8Hz，1H);7.4(d，聲9.4Hz，2H);8.2(m，2H);10.2(s，1H)實施例305-溴-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體4和5-溴-2-氯煙酸中獲得(34%)。LRMS:m/z417-419(M+l)+,保持時間7.71分鐘實施例315-溴-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體29和5-溴-2-氯煙酸中獲得(13%)。L腿S:m/z435-437(M+l)+.保持時間6.93分鐘^NMR(200MHz，DMSO-D6):Sppm3.8(s，3H);7.0(m，1H);7.4(m，3H)7.6(d，J^9.8Hz，2H);8.3(d，J^2.7Hz，1H);8.4(d，《/=2.3Hz，1H);9.6(s，1H).實施例325-溴-2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例1中描述的實驗歩驟，從中間體2和5-溴-2-氯煙酸中獲得(27%)。LRMS:m/z471-473(M+l)+.保持時間8.04分鐘實施例332-(3-氟-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸在氮氣氣氛下，將Pd(OAc)2(5mg，0.02mmo1)，加入到實施例32得到的物質(O.lg，0.21mmol)，K3P(34(204mg，0.96mmo1)，甲基硼酸(20mg，0.33mmo1)和三環己基膦(14mg，0.04mmol)在甲苯/水(2ml/0.1ml)中的一溶液中。將混合物加熱到IO(TC過夜，且接著冷卻到室溫。將反應混合物凝結並將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯和水中。將有機層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並將溶劑在真空下蒸發乾燥。獲得的殘餘物通過經過水和乙腈(AcN)/甲醇(1/1)(自0%到70%的乙腈(AcN)/甲醇(l/l))的一梯度洗提的反相色譜純化。得到作為黃色固體的期望得到的產品。產率=28%。LRMS:rn/z407(M+l)+.保持時間:7.80分鐘!HNMR(200MHz，CD3OD):Sppm2.2(s，3H);7.1(d，《/=7.5Hz，1H);7.5(m，5H);8.1(d，J^11.4Hz，2H);8.6(t，J=8.4Hz，1H).實施例345-環丙基-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從實施例30得到的物質和環丙基硼酸中獲得(10%)。LRMS:m/z379(M+l)+.保持時間7.59分鐘'H固R(200MHz，DMSO-D6):Sppm0.7(m，2H);1.0(m，2H);2.0(m，1H);3.8(s，3H);6.9(m，1H);7.3(m，3H);7.6(m，2H);8.0(d，J:2,5Hz，1H);8.3(d，J=2.5Hz，1H);8.7(t，J=OHz，1H);10.7(d，/=2.0他，1H).實施例352-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄-5-甲基煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從實施例31得到的物質和甲基硼酸中獲得(10%)。LRMS:m/z370(M+l)+,保持時間6.57分鐘!H固R(400MHz，DMSO-D6)Sppm2.2(s，3H);3.8(s，3H;7.0(dd，7=7.8，1.7Hz，1H);7.4(m，3H);7.5(d，/=9.4Hz，2H);8.1(dd，《/=20.2，1.7Hz，2H);9.3(s，1H);13.6(s，1H).實施例362-(3'-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體26和2-氯煙酸中獲得(67%)。L脂S:m/z367保持時間7.08分鐘^畫R(200MHz，DMSO-D6)Sppm:1.3(t，^6.8Hz，3H);2.2(s，3H);4.0(q，^6.8Hz，2H);6.9(m，4H);7.1(d，聲12.1Hz，1H);7.3(t，7=7.8Hz，1H);8.3(dd，7=7.8，2.0Hz，1H);8.4(m，2H);10.6(d，/=2.3Hz，1H).實施例372-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從中間體30和2-氯煙酸中獲得(73%)。L腹S:m/z353保持時間6.75分鐘^NMR(200MHz，DMSO-D6):5ppm2.2(s，3H);3.8(s，3H);6.9(m，4H);7.1(d，月2.1Hz，1H);7.3(t，7=7.8Hz，1H);8.4(m，3H);10.6(d，片3Hz，1H).實施例382-(3'-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從中間體34和甲基硼酸中獲得(6%)。L腹S:m/z385(M+l)+.保持時間7.06分鐘^固R(200固z，DMSO-D6)Sppm1.4(t，J=6.8Hz,3H)2.2(s，3H)4.1(d，J=6.8Hz，2H)7.0(d，J=1.6Hz，1H)7.4(m，5H)8.1(d，J=7,0Hz，2H)9.4(s，1H).實施例395-環丙基-2-(3'-乙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例33中描述的實驗歩驟，從中間體34和環丙基硼酸中獲得(14%)。L腹S:m/z411(M+l)+.保持時間7.33分鐘固R(200MHz，DMSO-D6)Sppm0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.4(t，J=6.9Hz，3H)1.9(m，1H)4.1(q，J=6.9Hz，2H)7.0(m，1H)7.4(m，5H)7.9(d，J=2.5Hz，1H)8.1(d，J=2.5Hz，1H)9.4(s，1H).實施例402-(3，5-二氟-3，-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基煙酸在氮氣氣氛下，將Pd(PPh3)4(37mg，0.07mmo1)，加入到實施例31得到的物質(200mg，0.46mmo1)和三丁基(乙烯基)錫烷(209mg，0.66mmo1)在二甲基甲醯胺(8ml)中的溶液中。將混合物加熱到IO(TC過夜，且接著冷卻到室溫。將反應混合物凝結並將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯和水中。將有機層用水和鹽水洗滌，在硫酸鎂上乾燥，過濾，並將溶劑在真空下蒸發乾燥。獲得的殘餘物通過經過水和己烷/乙酸乙酯(自1/0至Ul/l)洗提的急驟層析純化。獲得的固體重新溶解於乙醇(10ml)且將Pd/C(46mg，0.04mmol)加入，並將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌過夜。未經加工的物質在賽洛(celite)上過濾並蒸發乾燥。獲得的殘餘物通過經過水和乙腈(AcN)/甲醇(l/l)(自0%到70%的乙腈(AcN)/甲醇(l/l))的一梯度洗提的反相色譜純化。得到作為一黃色固體的期望得到的產品。產率=23%。L顧S:m/z385(M+l)+,保持時間7.01分鐘iH菌R(200MHz，DMSO-D6)Sppm1.2(t，J=7.4Hz，3H)3.8(m，3H)7.0(m，J=8.2Hz,1H)7.3(m，3H)7.5(d，J=9.4Hz，2H)8.1(m，2H)9.6(s，1H).實施例415-溴-2-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例34中描述的實驗步驟，從中間體7和5-溴-2-氯煙酸中獲得(70%)。L謹S:m/z447，449(M+1)+.保持時間7.91分鐘^NMR(200MHz，DMSO-D6)5ppm1.4(t，J=6.9Hz，3H)4.1(d,J=6.9Hz，2H)7.0(m，3H)7.4(t，J=7.6Hz，1H)7.5(dd，J-11.9，7.6Hz，1H)8.4(d，J=2.0Hz，1H)8.6(m，2H)10.9(s，1H).實施例425-環丙基-2-(3'-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從實施例41得到的物質和環丙基硼酸中獲得(26%)。L脂S:m/z411(M+l)+,保持時間6.71分鐘&畫R(200MHz，DMSO-D6)Sppm0.7(m，2H)1.0(m，2H)1.4(t，J=7.0Hz，3H)2.0(m，1H)4.1(q，J=7.0Hz，2H)6.9(m，1H)7.1(m，J=10.5Hz，2H)7.4(t，J=8.0Hz，1H)7.5(dd，J=12.1，7.4Hz，1H)8.0(d，J=2.3Hz，1H)8.4(d，J=2.3Hz，1H)8.7(dd，J=14.1，7.0Hz，1H)10.9(s，1H).實施例432-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸依照在實施例33中描述的實驗歩驟，從中間體35和甲基硼酸中獲得(20%)。L固S:m/z367(M+l)+.保持時間7.35分鐘&NMR(200MHz，DMSO-D6)Sppm2.2(2s，6H)3.8(s，3H)6.9(m，3H)7.1(d，J=12.5Hz，1H)7.4(m，1H)8.1(d，J=2.3Hz，1H)8.3(d，J=2.3Hz，1H)8.5(d，J=8.6Hz，1H)10.9(s，1H).5-環丙基(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從中間體35和環丙基硼酸中獲得(6%)。LRMS:m/z393(M+l)+,保持時間7.62分鐘'H麗R(200MHz，DMSO-D6)Sppm0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)2.2(s，3H)3.8(s，3H)6.9(m，3H)7.1(d，J=12.5Hz，1H)7.4(t，J=7.8Hz，1H)7.9(d，J=2.3Hz，1H)8.3(d，J=2,3Hz，1H)8.5(d，J=8.2Hz，1H)10.6(s，1H).實施例452-(2'，3，5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體21和(2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸中獲得(73%)。L畫S:m/z375(M+l)+.保持時間6.50分鐘'H麗R(200MHz,DMSO-D6)Sppm3.9(s，3H)6.9(dd，J=7,8，4.7Hz，1H)7.2(m，3H)7.4(d，J=8.2Hz，2H)8.2(m，2H)9.6(s，1H).實施例462-(2'-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體21和2-氯苯基硼酸中獲得(73%)。L腹S:m/z361(M+l)+.保持時間6.75分鐘NMR(200MHz，DMSO-D6)Sppm6.9(dd，J=7.8，4.7Hz，1H)7.3(d，J=8.6Hz，2H)7.5(m,4H)8.3(m，2H)9.6(s，1H).實施例472-(3'-環丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體21和中間體37中獲得(53%)。L腿S:m/z383(M十l)十.保持時間7.06分鐘iH僱R(400MHz，DMSO-D6)Sppm0.7(m，2H)0.8(m，2H)4.0(m，1H)6.9(dd，J=7.4，4.7Hz，1H)7.1(m，1H)7.4(m，3H)7.5(d，J-9.4Hz，2H)8.2(m，2H)9.5(s，1H)13.6(s，1H).實施例482-(3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例1中描述的實驗步驟，從2-氯煙酸和中間體38中獲得(33%)。L謹S:m/z341(M+l)+.保持時間7.02分鐘NMR(200MHz，DMSO-D6)5ppm2.1(s，3H)6.9(dd，J=7.8，4.7Hz，1H)7.1(dd，J=10.5，2.0Hz，1H)7.4(m，5H)8.2(m，2H)9.5(s，1H).實施例495-環丙基-2-(2，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨萄煙酸依照在實施例33中描述的實驗步驟，從中間體39和環丙基硼酸中獲得(7%)。LRMS:m/z397(M+l)+.保持時間7.77分鐘&NMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm0.7(d，J=5.2Hz，2H)1.0(d，J=8.3Hz，2H)2.0(m，1H)3.8(s，3H)7.0(d，J二7.2Hz，1H)7.1(m，2H)7.4(t，J=7.9Hz，1H)7.5(dd，J=12.1，7.4Hz，1H)8.0(s，1H)8.4(s，1H)8.7(dd，J=13.7，7.0Hz，1H)10.8(s，1H)13.9(s，1H).實施例502-(3'-環丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體42和中間體37中獲得(30%)。LRMS:m/z423(M+l)+.保持時間7.44分鐘雨R(200MHz，DMSO-D6)Sppm0.8(m，8H)1,9(m，1H)4.0(m，1H)7.1(m，1H)7.4(m，5H)7.9(d,J=2.3Hz，1H)8.1(d，J=2.3Hz，1H)9.3(s，1H)13.6(s，1H).實施例515-氯-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例34中描述的實驗步驟，從中間體29和2，5-二氯煙酸中獲得(19%)。LRMS:m/z391(M+l)+.保持時間7.28分鐘'HNMR(400MHz，DMSO-D6)§ppm3.8(s，3H)7.0(dd，J=7.8，1.6Hz，1H)7.4(m，3H)7.6(2s，2H)8.2(d，J=2.5Hz，1H)8.3(d，J=2.5Hz，1H)9.5(s，1H).實施例525-環丙基-2-(3,5-二氟-3，-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體42和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(48%)。L脂S:m/z451(M+l)+,保持時間7.48分鐘H薩R(400MHz，DMSO-D6)Sppm0.6(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.4(m，1H)7.6(m，3H)7.8(s，1H)7.8(dd，J=7.4，1.2Hz，1H)7.9(d，J=2.3Hz，1H)8.1(d，J=2.7Hz，1H)9.4(s，1H)13.6(s，1H).實施例532-(2，3，5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在中間體34中描述的實驗步驟，從中間體43和2-氯煙酸中獲得(6%)。LRMS:m/z375(M+l)+.保持時間6.79分鐘畫R(400MHz，DMSO-D6)5ppm3.8(s，3H)6.7(m，1H)7.1(m，3H)7.4(m，2H)8.0(s，1H)8.2(m，1H)11.8(s，1H)實施例542-(2'-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體42和2-氯苯基煙酸中獲得(38%)。LRMS:m/z401(M+l)+.保持時間7.27分鐘畫R(400MHz,DMSO-D6)Sppm0.7(m，2H)0.9(m，2H)1.9(m，1H)7.3(2s，2H)7.5(m，3H)7.6(dd,J=5.8，3.6Hz，1H)7.9(d，J=2.6Hz，1H)8.1(d，J=2.6Hz，1H)9.4(s，1H)13.6(s，1H)實施例552-(3，5-二氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體45和3-甲氧基苯基硼酸中獲得(68%)。L脂S:m/z371(M+l)+,保持時間6.76分鐘JHNMR(200MHz，DMSO-D6)Sppm2.1(d，J=2.0Hz，3H)3.8(s，3H)6.8(dd，J=7.6，4.9Hz，1H)7.0(m，4H)7.4(t，J=8.2Hz，1H)8.2(m，2H)9.7(s，1H)實施例562-(3，5-二氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧萄二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體45和3-(三氟甲氧基)苯基硼酸中獲得(63%)。L固S:m/z425(M+l)+.保持時間7.31分鐘^NMR(200MHz，DMSO-D6)5ppm2.1(d，J=2.0Hz，3H)6.9(dd，J=7.8，5.1Hz，1H)7.1(dd，J=10.3，1.8Hz，1H)7.5(m，3H)7.6(d，J=7.8Hz，1H)8.2(m，2H)9.6(s，1H)實施例572-(2'-氯-3，5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗歩驟，從中間體45和2-氯苯基硼酸中獲得(63%)。LRMS:m/z375(M+l)十.保持時間6.99分鐘NMR(200MHz，DMSO-D6)Sppm2.0(s，3H)6.9(dd，J=7.6，4.9Hz，1H)7.0(m，1H)7.4(m，3H)7.6(dd，J=5.9，3.1Hz，1H)8.3(m，2H)9.6(s，1H)實施例585-氯-2-(3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體46和苯基硼酸中獲得(23%)。L腿S:m/z361(M+l)+.保持時間7.37分鐘&NMR(400MHz，DMSO-D6)Sppm7.4(t，J=7.4Hz，1H)7.5(m，4H)7.8(d，J=7.4Hz，2H)8.2(d，J=2.7Hz，1H)8.3(d，J=2.7Hz，1H)9.5(s，1H)實施例595-氯-2-(2'-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體46和2-氯苯基硼酸中獲得(15%)。L腹S:m/z395(M+l)+.保持時間7.48分鐘]HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm7.3(d，J=8.7Hz，2H)7.5(m，3H)7.6(m，1H)8.2(d，J=2.5Hz，1H)8.3(d，J=2.5Hz，1H)9.6(s，1H)14.0(s，1H)實施例602-(2，3，5，6-四氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在中間體34中描述的實驗步驟，從中間體47和2-氯煙酸中獲得(3%)。L固S:m/z393(M+l)+,保持時間6.97分鐘iHNMR(200MHz，DMSO-D6)3ppm3.8(s，3H)6.9(dd，J=7.6，4.9Hz，1H)7.1(m，3H)7.5(t，J=8.2Hz，1H)8.3(m，2H)10.2(s，1H)實施例612-(3，5-二氟-2'-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸依照在實施例18中描述的實驗步驟，從中間體21和2-甲基苯硼酸中獲得(63%)。LRMS:m/z341(M+l)+.保持時間6.91分鐘畫R(400MHz，DMSO-D6)Sppm2.3(s，3H)6.9(dd，J=7.6，4,9Hz，1H)7.2(d，J=8.6Hz，2H)7.3(m，4H)8.2(dd，J=7.6，1.9Hz，1H)8.3(dd，J=4.7，1.9Hz，1H)9.5(s，1H)實施例623-(3'-環丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸將0.39MLiOH水溶液(0.02g，0.41mmo1)，在(TC條件下，加入到中間體51(0.13g，0.34mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將四氫呋喃蒸發乾燥，並將殘餘物用水稀釋。通過加入5N的HC1溶液將pH調節到4-5，且將形成的固體過濾並用二氯甲烷洗滌。得到了作為黃色固體的期望得到的產物。產率=62%。LRMS:m/z365(M+l)+,保持時間6.42分鐘tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70tableseeoriginaldocumentpage71tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73tableseeoriginaldocumentpage74tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77藥理學的活性對人體二氫乳酸脫氫酶DHODH活性抑制的分析二氫乳酸脫氫酶DHODH的活性和它的抑制可以用帶有DCIP(2，6-二氯苯酚-靛酚)的原色體減少分析來研究。基質氧化(二氫乳清酸，L-雙氫哇巴因(L-DHO))，以及輔被用物減少(輔酶Q，CoQ)是耦合到原色體減少，因此酶活性導致在600nm處原色體吸收率的減少。將酶提取物(8ial，1.5pg的人體蛋白質)在96-孔板上孵化。分析的混合物(200iul)包含200pMCoQD，100|iML-雙氫哇巴因(L-DHO)，120pM二氯異丙醚在分析緩衝液(100mM羥乙基哌嗪乙磺酸pH8.0，150mMNaCl，10%丙三醇，0.05%粹通乂-100(TritonX-100))和2]ul測試的化合物中。將化合物溶解於在1mM的常備濃度的二甲基亞碸，且在不同自IOjliM到1pM不等的濃度中測試來計算IC5。(50。/。的抑制所必需的抑制劑的濃度)。反應是通過加入酶起始的，且接著孵化10分鐘，在室溫條件下，在測量二氯異丙醚減少以前，通過用標準儀表裝置來計數在600nm的吸收的減少量(光譜最大值)。所有的反應可以在複製品中進行並以圖表示，對於每一個化合物來決定ICso值，用ABase軟體來標繪。表2顯示了一些本發明的化合物在人體二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制分析中的活性，顯示出這些化合物是有效的二氫乳酸脫氫酶DHODH抑制劑。tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79功能性分析淋巴細胞增殖的抑制用聚蔗糖密度離心作用來製備健康的志願者的周圍血單核細胞(PBMC)。細胞以1x105個細胞每孔被種在96孔平底板上，在RPMI1640上，用5%胎牛血清，2mM穀氨醯胺和青黴素/鏈黴素來補充。接著，用l|ig/ml植物凝血素(植物血凝素，西格馬)激活周圍血單核細胞，並用測試的化合物的不同濃度的稀釋系列來孵化3天。在這個期間以後，將細胞用氚標記胸腺嘧啶核苷的0.5Ci每孔來脈動並孵化過夜。下一步，在濾紙上收穫培養菌並用B-計數器(B-counter)來計數。從劑量響應曲線中計算對於每種化合物的IC50值。己經用這分析來測試過的本發明的化合物具有一小於10pM的IC5Q。本發明的優選的化合物具有小於4jaM的IC50，較佳的較低於2pM，最佳的較低於l|iM。通過這些結果顯示出，本發明的化合物有效地抑制了二氫乳酸脫氫酶DHODH,從而用高周轉率來抑制細胞的增殖，特別是淋巴細胞。將本發明的氨基(異)煙酸衍生物用於疾病的治療或預防，所述疾病被認為容許通過用二氫乳酸脫氫酶的抑制劑的治療來改善的。這種疾病包括但不僅限於風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病。相應的，包含這種化合物和/或在其中的鹽的本發明的氨基(異)煙酸衍生物和藥物組分可以用於人體或動物體的病的治療的方法中，其包含給予需要這種治療的一主體一有效含量的本發明的氨基(異)煙酸衍生物或其中藥物上可接受的鹽。也可以將本發明的氨基(異)煙酸衍生物與其他活性化合物相結合，在治療疾病中，所述疾病被認為容許通過一二氫乳酸脫氫酶的抑制劑治療來改善的。本發明的組合物可以任意地包含一種或多種附加的有效物質，所述的附加的有效物質是被認為在治療自身免疫病，免疫和發炎性疾病，破壞性骨病，惡性腫瘤病，血管生成-相關的病，病毒性疾病，和轉染性疾病中是有作用的，諸如(a)抗-腫瘤壞死因子-(X單克隆抗體諸如英利昔單抗，妥珠單抗，戈利木單抗(Golimumab)，阿達木單抗和來自於應用分子進化的AME-527，(b)抗代謝藥化合物諸如咪唑立賓，環磷醯胺和咪唑硫嘌吟(Azathiopirine)，(c)鈣調磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑諸如環孢黴A，他克莫司和來自於Isotechnika的ISA-247，(d)環氧合酶抑制劑諸如醋氯芬酸，雙氯芬酸，塞來昔布，羅非昔布，依他昔布，伐地昔布，羅美昔布，西米考昔和來自於奧米羅實驗室有限公司的LAS-34475(e)TNF-a對抗劑諸如依那西普，來那西普，奧那西普(Onercept)和聚乙二醇化可溶性人TNFR1(Pegsunercept)，(f)NF-kappaB(NFKB)激活抑制劑諸如磺胺水楊酸吖嗪和艾拉莫德，(g)IL-1受體對抗劑諸如阿那白滯素和來自於安進公司AMG-719，(h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑諸如氨甲喋呤(ethrotexate)，氨喋吟和來自於切爾西的(Chelsea)CH-1504，(i)次黃(嘌呤核)苷5'-單磷酸鹽脫氫酶(次黃嘌呤核苷酸脫氫酶)的抑制劑諸如咪唑立賓，利巴韋林，噻唑呋林，阿米替韋，麥考酚酸酯，3-羧氨基利巴韋林(Ribamidine)和單磷酸次黃嘌呤脫氫酶抑制劑(Merimepodib),(j)糖皮質激素諸如強的松龍，甲潑尼龍，地塞米松，皮質醇，氫化可的松，去炎舒松，氟輕鬆，醋酸氟輕鬆，氯可託龍三甲基乙酸鹽，醋丙氫可的松，磺庚甲潑尼龍，倍他米松丁酸丙酸鹽，潑尼松，ddtade氫化可的松，強的松，地塞美松磷酸鈉，氟羥氫化潑尼松，戊酸倍他米松，倍他米松，氫化可的松，氫化潑尼松磷酸鈉，丙丁氫化可的松(Hydrocortisoneprobutate)和二氟潑尼酯，(k)抗-CD20單克隆抗體諸如利妥昔單抗，奧法特姆博(Ofatumumab)，奧克雷祖瑪博(Ocrelizumab)和來自於Trabion藥品名的TRU-015，(1)B-耙向細胞療法諸如BLYSS，BAFF，TACI-Ig禾BAPRIL,(m)p38抑制劑諸如AMG-548(來自於安進公司)，ARRY-797(來自於ArrayBiopharma)，氯美噻唑乙二磺酸鹽，1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)萘-l-基]脲(Doramapimod)，PS匿540446(來自於BMS)，SB-203580,SB-242235,SB-235699，SB-281832，SB-681323,SB-856553(都來自於葛蘭素史克)，KC-706(來自於Kemia)，LEO-1606，LEO-15520(都來自於Leo)，SC-80036,SD-06(都來自於輝瑞公司)，RWJ-67657(來自於R.W.Johnson),RO-3201195,RO-4402257(都來自於羅氏公司)，AVE-9940(來自於安內特)，SCIO-323，SCIO-469(都來自於Scios)，TA-5493(來自于田邊製藥株式會社)，禾口VX-745,VX-702(都來自於威泰克斯)和權利要求或描述在西班牙專利申請號中P200600396和P200602174的化合物。(n)來自於輝瑞公司的激酶(Jak3)抑制劑諸如CP690550，(o)酪氨酸激酶抑制劑諸如R-112，R-406和R-788都來自於參宿七(Rigel)，(p)甲基乙基酮抑制劑諸如ARRY-142886，ARRY-438162(都來自於ArrayBiopharma)，AZD-6244(來自於AstraZeneca)，PD-098059,PD-0325901(都來自於輝瑞公司)，(q)P2X7受體對抗劑諸如AZD-9056來自於阿斯利康有限公司，(r)SlPl激動劑諸如芬戈莫德(fmgolimod)，CS-0777來自於三共株式會社和R-3477來自於Actelion，(s)抗-CD49單克隆抗體諸如那他珠單抗，(t)整聯蛋白抑制劑諸如西侖吉肽(Cilengitide)，非拉司特(Firategrast)，Valategrast鹽酸鹽，SB-273005,SB-683698(都來自於葛蘭素)，HMR-1031來自於沙努非-安內特，R-1295來自於羅氏藥廠，BMS-587101來自於BMS和CDP-323fromUCB希爾泰克，(u)Anti-CD88單克隆抗體諸如Eculizumab禾nPexelizumab，(v)IL-6受體對抗劑諸如CBP-1011來自於InKine和C-326來自於安進公司，(w)抗IL-6單克隆抗體諸如Elsilimomab，CNTO-328來自於Centocor禾卩VX-30來自於Vaccinex，(x)抗-CD152單克隆抗體諸如Ipilimumab和Ticilimumab，(y)融合蛋白包含人體細胞毒素的T-淋巴細胞-聯合的抗原4(CTLA-4)的細胞外域連接到人體免疫球蛋白G1的部分，所述人體免疫球蛋白G1諸如阿巴西普(abatacept)，(z)藥劑用於治療骨病諸如雙膦酸鹽(Bisphophonates)諸如替魯膦酸二鈉，氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，羥乙膦酸鈉，Xydiphone(K，Na鹽)，阿侖膦酸鈉，奈立膦酸鈉(neridronate)，二甲基-APD，奧帕膦酸鈉鹽，米諾膦酸，Apomine，伊班膦酸鈉水合物和利塞膦酸鈉。(aa)血管內皮生長因子嘗試激酶抑制劑諸如哌加他尼鈉八鈉(Pegaptaniboctasodium)，Vatalanib琥珀酸酯，索拉非尼，凡德他尼，舒尼替尼，Cediranib，帕唑帕尼鹽酸鹽，和AE-941來自於AEtemaZentaris，(bb)其他有效能的混合物在自身免疫疾病中諸如金鹽，羥基氯奎寧，青黴胺，K-832，SMP114和AD452,(cc)嘌呤-核苷磷酸化酶抑制劑諸如7-[(2S，3S，4R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)-2-吡咯烷基]-3，5-二氫-4H-吡咯並[3，2-d]嘧啶-4-酮(Forodesine)鹽酸鹽，R-3421來自於愛因斯坦醫學院，CI-972和CI-1000都來自於輝瑞製藥，(dd)抗大鼠核因子活化因子受體配體(RANKL)單克隆抗體諸如Denosumab，(ee)抗-CDM單克隆抗體諸如伊諾莫單抗，達昔單抗，巴利昔單抗和LMB-2來自於美國國家癌症中心，(ff)組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑諸如雙丙戊酸鈉，Depsipeptide，丁酸鈉，苯丁酸鈉，Vorinostat，MS-27-275來自於Mitsui，丙戊酸，Pyroxamide，三丁精，PX-105684來自於TopoTarget，MG-0103來自於MethylGene，G2M-777來自於TopoTarget禾DCG-781來自於賽雷拉和(gg)抗骨髓生長刺激因子(GM-CSF)單克隆抗體諸如KB-002來自於KaloBios。當將本發明的氨基(異)煙酸衍生物用來治療風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病時，將它們用在與其他活性化合物相結合可能是有益的，我們認為，對於治療諸如風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉樣瘤病的這類疾病，所述其他活性化合物是有用的。尤其較佳的，用來與本發明的氨基(異)鹽酸衍生物相結合來治療或預防風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬或肉狀瘤病的活性物是(a)抗-腫瘤壞死因子-a單克隆抗體諸如英利昔單抗，妥珠單抗，戈利木單抗，阿達木單抗和AME-527來自於應用分子進化，(b)腫瘤壞死因子-oi對抗劑諸如依那西普，來那西普，奧那西普和聚乙二醇化可溶性人TNFRl(Pegsunercept)，(c)鈣調磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑諸如環孢黴素A，他克莫司和ISA-247來自於Isotechnika，(d)IL-1受體對抗劑諸如阿那白滯素和來自於安進公司的AMG-719，(e)Anti-CD20單克隆抗體諸如利妥昔單抗，奧法特姆博(Ofatumumab)，奧克雷祖瑪博(Ocrelizumab)禾卩TRU-015來自於Trubion醫藥品。(f)p38抑制劑諸如AMG-548(來自於安進公司)，ARRY-797(來自於ArrayBiopharma)，氯美噻唑乙二磺酸鹽，1-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)萘-l-基]脲(Doramapimod)，PS-540446(來自於BMS)，SB-203580，SB-242235，SB-235699,SB-281832,SB-681323，SB-856553(都來自於葛蘭素史克)，KC-706(來自於Kemia)，LEO-1606,LEO-15520(都來自於Leo)，SC-80(B6，SD-06(都來自於輝瑞公司)，RWJ-67657(來自於R.W.Johnson),RO-3201195,RO-4402257(都來自於羅氏公司)，AVE-9940(來自於安內特)，SCIO-323，SCIO-469(都來自於Scios)，TA-5493(來自于田邊製藥株式會社)，和VX-745，VX-702(都來自於Vertex)和權利要求或描述在西班牙專利申請號中P200600396和P200602174的化合物，(g)NF-kappaB(NFKB)激活抑制劑諸如磺胺水楊酸吖嗪和艾拉莫德(Iguratimod)和(h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑諸如甲氨喋呤(Methrotexate)，氨喋呤和CH-1504來自於切爾西(Chelsea)。本發明的組合物可以用於治療疾病，這類疾病是容許通過二氫乳酸脫氫酶的抑制來改善的。因此，本發明包含了這些疾病的治療方法，以及本發明的組合物在治療這些疾病的藥劑的製造中的用途。這類疾病較佳的實例是風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病，更佳的風溼性關節炎，牛皮癬關節炎和牛皮癬和最佳的是風溼性關節炎。在本發明的組分中的活性化合物可以通過任何合適的途徑被給予，取決於要被治癒的疾病的性質，例如，口部的(如糖漿，藥片，膠囊，錠劑，控制-釋放的製劑，快速-溶解的製劑，等等)；局部的(如乳膏，軟膏，洗劑，鼻噴霧劑或噴霧器，等等)；通過注射(皮下的，真皮內的，肌肉的，靜脈的，等等)或通過吸入(如乾粉、溶液、分散體系等)。在組合物中的活性化合物，即本發明的二氫乳酸脫氫酶的抑制劑，和其他可任選的活性化合物可以在相同的藥物組分中一起給予或在不同的專供用來隔開的組分中，同步，共存或連續的通過相同或不同的路徑來給予。本發明的一種實施，由一整套部件組成，包含本發明的二氫乳酸脫氫酶抑制劑，連同用來同步，同時，隔開或連續使用在與另一種活性化合物相結合的說明，在治療風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病中是有用的。本發明的另一種實施，由一含有分子式(I)的二氫乳酸脫氫酶的一抑制劑和其他活性化合物的包裹，用於治療風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病。藥品劑型可以簡便地表示在單位劑型，且可以通過任何在配藥學領域中眾所周知的方法來製備。適合用來內服的本發明的劑型可以表現為離散單元諸如膠囊，扁囊劑或藥片，每種含有預定數量的活性成分；如粉末或粒料；如溶液或懸浮液在水性液體或非水性液體中；或如水包油液體乳狀液或油包水液體乳狀液。活性成分也可以表現為大片劑，幹藥糖劑或糊狀物。糖漿劑型，將一般地由懸浮液或化合物的溶液或在液體載體中的鹽組成，例如，乙醇，花生油，橄欖油，甘油或帶有增香劑或著色劑的水。在組合物是以藥片的形式存在的情況下，任何藥品載體通常用來製備固體劑型。這種載體的實施例包括硬脂酸鎂，滑石，膠質，阿拉伯膠，硬脂酸，澱粉，乳糖和蔗糖。藥片可以通過壓制或模製來製造，任意地與一種或多種附屬成分。壓制的藥片可以通過在適合的機器中，壓制活性成分在自由流動的形式中諸如粉末或粒料中，任意地與一粘結劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，潤滑油，表面活性劑或分散劑相混合來製備。模製的藥片可以通過在一適合的機器中，模製用一惰性的液體稀釋液溼潤的一粉末的混合物來製造。藥片可以任意地被塗層或有刮痕，且可以調配以用來提供其中活性成分的緩釋或可控釋放。在組合物以一膠囊的形式存在的情況下，任何常規的封裝都是合適的，例如用前述的載體在一硬的明膠膠囊中。在組合物以一軟明膠膠囊的形式存在的情況下，任何藥物的載體通常可以被考慮用來製備分散液或懸浮液，例如水性樹膠，纖維素，矽酸鹽或油類，並被摻入一軟明膠膠囊。通過吸入藥劑用來局部傳遞到肺部的乾粉組分可以，例如，存在於膠囊和例如膠質的套筒中，或例如薄板的鋁箔的水泡中，以便使用在一吸入器或吹入器。劑型一般含有用來吸入本發明的化合物的一粉末混合物和一適合的粉末基體(載體物質)諸如乳糖或澱粉。乳糖的使用是較佳的。每個膠囊或套筒通常可以包含每個治療在2嗎和150(ig之間的的活性成分。活性成分也可以表現為沒有賦形劑。用來吸入的劑型的打包可以通過使用合適的吸入裝置諸如NovolizerSD2FL來進行，其被描述在以下的專利申請中WO97/000703，WO03/000325和WO03/061742。用來鼻腔給藥的通常組分，包括那些上面提到的用來吸入且進一步包括以一溶液或懸浮液在一惰性載具形式存在的不加壓的組分，諸如水任意地與傳統的賦形劑諸如緩衝液，抗微生物，滲透壓改性劑和粘度改性劑相結合，可以通過鼻腔泵來給予。通常真皮的和經皮的劑型包含一傳統的水性或非水性載具，例如一乳膏，軟膏，洗劑或糊狀物或以加有藥品的硬膏，膏藥或膜的形式存在。較佳的組分是以統一的劑量形式存在的，例如一藥片，膠囊或壓力定量氣霧劑，以至於病人可以給予一單次劑量。每種活性物的含量，所述活性物是被需要用來獲得一治療效果的，肯定，將隨個別的活性物，給予的途徑，治療中的主體，和個別被治療的病或疾病的不同而變化。有效劑量通常是每天的活性成分在2-2000mg的範圍內。每天的劑量可以在一個或多個治療中給予，較佳的，每天l-4個治療中給予。較佳的，活性成分一天被給予一次或兩次。當被與活性物相結合使用時，預期是，所有的活性試劑都在同一時間，或在時間上非常接近被給予。或，一個或兩個活性物可以被用在早上或一天中的其他稍晚的時候。或在另一種情況，無論是在同一時間作為一天兩次劑量存在，或單獨存在，一個或兩個活性物可以採取每天兩次和其他的每日一次。較佳的，至少有兩個，且更佳的，所有的活性物將採取一起在同一時間被給予。較佳的，至少兩個，且更佳的，將所有活性物作為一混合物被給予。下面的製備組成是作為劑型實施例被引用的組分實施例150,000膠囊，每個含有100mg的2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸(活性成分:i，被通過以下的劑型來製備tableseeoriginaldocumentpage87步驟將以上的成分通過一60網篩來過篩，並將其載入一合適的混合器，並填入50,000個明膠膠囊。組分實施例250,000膠囊，每個含有50mg的2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸(活性成分)，被通過以下的劑型來製備tableseeoriginaldocumentpage87歩驟將所有的粉末通過一具有0.6mm的孔的一紗網，接著在一合適的混合器中混合20分鐘並用9mm的盤和平的斜刃凸模壓制入300mg的藥片。藥片的崩解時間是大約3分鐘。權利要求1.一分子式(I)的化合物其中基團G1中的其中之一代表了一氮原子或一基團CRc，且另一個代表了一基團CRc；G2代表一氮原子或一基團CRd；R1代表一基團，所述基團選自氫原子、滷素原子、C1-4烷基基團和C3-8環烷基基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；R2代表一基團，所述基團選自氫原子滷素原子、羥基基團、C1-4烷基基團的基團、C1-4環氧基基團、C3-8環氧基基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；Ra，Rb和Rc各自代表選自氫原子、滷素原子、C1-4烷基基團的基團和C1-4烷氧基基團的基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；Rd代表一基團，所述基團選自氫原子、滷素原子、羥基基團、C1-4烷基基團的基團、C1-4烷氧基基團和C3-8環烷氧基基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；基團G3和G4中的其中之一是一氮原子，且另一個是一CH基團；M是一氫原子或一藥物的可接受的陽離子；附帶的條件是，當基團Ra和Rb中至少一個代表一氫原子，且G2是一基團CRd，那麼Rd代表一基團，所述基團選自C1-4烷氧基基團和C3-8環烷氧基基團，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；以及其中的藥物可接受的鹽和氮氧化物。2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於每個所述CM烷基基團、所述(^3.8環烷基基團、所述d-4烷氧基基團和所述(33.8環烷氧基是任意地被1，2或3滷素原子取代的。3.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於所述W選自由氫，溴和氟原子，甲基，乙基，環丙基和環丁基組成的組中。4.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於所述tf代表一氮原子，且所述GA代表一CH基團。5.如權利要求1-3中任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於所述GM戈表一CH基團，且所述GM戈表一氮原子。6.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於全部的所述G基團代表一基團CRe。7.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於每個所述Re各自地選自由氫原子，氟原子，氯原子和d.3垸基基團組成的組。8.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於所述G"戈表一CRd基團。9.如權利要求8所述的化合物，其特徵在於所述Rd選自由羥基基團，CL3垸氧基基團，2,2,2-三氟乙氧基和<:3.4環烷氧基基團組成的組。10.如權利要求9所述的化合物，其特徵在於所述Rd選自由Cw垸氧基基團，2，2，2-三氟乙氧基和C3-4環烷氧基基團組成的組。11.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於所述Ra選自由氟原子，甲基基團和三氟甲氧基基團組成的組。12.如權利要求ll所述的化合物，其特徵在於所述Rb選自由氫原子，氟原子和氯原子組成的組。13.如上述任一項權利要求所述的化合物，其特徵在於所述W選自由氫原子和滷素原子組成的組。14.如權利要求13所述的化合物，其特徵在於所述W選自由氫原子和氟原子組成的組。15.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於全部的所述Gi基團代表C(Re)基團，GM戈表一C(Rd)基團，Ra是一氟原子，Rb是選自由氫原子和氟原子組成的組，且Ri選自由氫，溴和氟原子，甲基，乙基和環丙基基團組成的組。16.如權利要求15所述的化合物，其特徵在於所述G2是一選自C(OH)，C(OMe)和C(OEt)的基團。17.如權利要求16所述的化合物，其特徵在於全部的所述GM戈表CH基團，且G2是一選自C(OMe)和C(OEt)的基團。18.如權利要求15所述的化合物，其特徵在於所述Re是一氫原子，Rd是選自由d.3垸氧基和(33.4環烷氧基組成的組，且f是一氫原子。19.如權利要求18所述的化合物，其特徵在於所述Rd是一羥基基團或一Ci.3烷氧基基團。20.如權利要求19所述的化合物，其特徵在於所述Rd是一d.3烷氧基基團。21.如權利要求18或19所述的化合物，其特徵在於所述GM戈表一氮原子，G"戈表一基團CH，且Rb是一氟原子。22.如權利要求18或19所述的化合物，其特徵在於所述GMt表一基團CH，G"代表一氮原子。23.如權利要求1或2所述的化合物，其特徵在於所述化合物是以下化合物的其中之一2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'3-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-乙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氯-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-(二氟甲氧基)-3-氟二苯基-4-基氨基:i煙酸2-(3'-環丁氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3，-(2,2,2_三氟乙氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丁氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸鋰3-(3'-乙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽鋰3-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽鋰3-(3'-甲氧基-3-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨萄異煙酸鹽鋰3-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)異煙酸鹽2-(3'-乙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2',3-二氟-5'-異丙氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸2-(3，5-二氟-3'-羥基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-溴-2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3-氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5-環丙基-2-(3-氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸2-(3'-乙氧基-5-氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-乙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5_環丙基_2-(3'_乙氧基_3，5_二氟二苯基_4_基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)-5-乙基煙酸5-溴-2-(3'-乙氧基-2,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3'-乙氧基-2，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)-5-甲基煙酸5-環丙基-2-(5-氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'，3,5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丙氧基-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(2,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3'-環丙氧基-3，5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸5-氯-2-(3,5-二氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸5-環丙基-2-(3,5-二氟-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2，3,5-三氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)-5-環丙基煙酸2-(3,5-二氟-3'-甲氧基-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3,5-二氟-2-甲基-3'-(三氟甲氧基)二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2'-氯-3,5-二氟-2-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸5-氯-2-(3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸5-氯-2-(2'-氯-3,5-二氟二苯基-4-基氨基)煙酸2-(2，3,5,6-四氟-3'-甲氧基二苯基-4-基氨基)煙酸2-(3，5-二氟-2'-甲基二苯基-4-基氨基)煙酸3-(3'-環丙氧基-3-氟二苯基-4-基氨基)異煙酸24.如權利要求1到23任一項權利要求所述的化合物用於治療人體或動物體。25.如權利要求1到23任一項權利要求所述的化合物用於治療一容易通過二氫乳酸脫氫酶來改善的病理狀態或疾病。26.如權利要求25所述的化合物，其特徵在於病理狀態或疾病選自於風溼性關節炎，牛皮癬關節炎，僵直性脊椎炎，多發性硬化，韋格納肉芽腫，系統性紅斑狼瘡，牛皮癬和肉狀瘤病。27.—種藥物組分，包含如權利要求1-23中任一項所述的化合物與一藥物可接受稀釋液或載體相結合。28.如權利要求1-23中任一項中所述的化合物在製造用於治療如權利要求25或26所述的病理狀態或疾病的藥劑中的應用。29.—種用於治療患上如權利要求25或25所述的病理狀態或疾病的主體的方法，其特徵在於所述方法包括給予所述主體一有效含量的如權利要求1-23中任一項所述的化合物。30.—種組合物產品，包括(i)如權利要求1-23中任一項所述的一組合物；和(ii)選自於以下的其他的化合物a)抗-腫瘤壞死因子-cx單克隆抗體諸如英利昔單抗，妥珠單抗，Golim33umab，阿達木單抗和來自於應用分子進化的AME-527;b)腫瘤壞死因子-a對抗劑諸如依那西普，來那西普，奧那西普和聚乙二醇化可溶性人TNFR1(Pegsunercept);c)鈣調磷酸斷PP-2B)抑制劑/INS表現抑制劑諸如環孢黴素A，他克莫司和來自於Isotechnika的ISA-247;d)IL-1受體對抗劑諸如阿那白滯素和來自於安進公司的AMG-719;e)抗-CD20單克隆抗體諸如利妥昔單抗，奧法特姆瑪博(Ofatumumab)，奧克雷祖瑪博(Ocrelizumab)和來自於Trubion藥品的TRU-015;f)p38抑制劑諸如AMG-548(來自於安進公司)，ARRY-797(來自於ArrayBiopharma)，氯美噻唑乙二磺酸鹽，l-[2-(4-甲基苯基)-5-叔丁基吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)萘-l-基]脲，PS-540446(來自於BMS)，SB國203580，SB-242235,SB-235699，SB-281832,SB-681323,SB-856553(全部都來自於葛蘭素史克)，KC-706(來自於Kemia)，LEO-1606,LEO-15520(全部都來自於Leo)，SC-80036,SD-06(全部都來自於輝瑞公司)，RWJ-67657(來自於R.W.Johnson),RO-3201195，RO-4402257(全部都來自於羅氏公司)，AVE-9940(來自於安內特)，SCIO-323,SCIO-469(全部都來自於Scios)，TA-5493(來自于田邊製藥株式會社)，和VX-745和VX-702(全部都來自於Vertex);g)NF-kappaB(NFKB)激活抑制劑諸如硫氮磺胺吡啶和艾拉莫德(Iguratimod);h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑諸如甲氨喋呤(Methrotexate)，氨基蝶呤和來自於切爾西(Chelsea)的CH-1504。全文摘要一種分子式(I)的化合物，其中基團-G1中的一個代表一氮原子或一基團CRc，且另一種代表一基團CRc；-G2代表一氮原子或一基團CRd；-R1代表一選自氫原子，滷素原子，C1-4烷基基團的基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，和C3-8環烷基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；-R2代表一選自氫原子，滷素原子，羥基基團，C1-4烷基基團的基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，C1-4烷氧基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，和C3-8環烷基基團的1，2或3取代基所取代的基團，所述C3-8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；-Ra，Rb和Rc各自地代表選自氫原子，滷素原子，C1-4烷基基團的基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，和C1-4烷氧基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；-Rd代表一選自氫原子，滷素原子，羥基基團，C1-4烷基基團的基團，所述C1-4烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，和C1-4烷氧基基團的1，2或3取代基所取代，所述C1-4烷氧基可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，和C3-8環烷基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；基團-G3和基團-G4中的一個是一氮原子，且另一個是一CH基團；-M是羥基基團或一藥物可接受的陽離子，帶有的附帶條件是，當基團Ra和Rb中的至少一個代表一氫原子且G2是一基團CRd，那麼Rd代表一選自C1-4烷氧基基團的基團，所述C1-4烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團，C3-8環烷氧基基團的1，2或3取代基所取代，所述C3-8環烷氧基基團可以任意地被選自滷素原子和羥基基團的1，2或3取代基所取代；及其的藥物可接受鹽和氮氧化物。文檔編號C07D213/80GK101589025SQ200780047756公開日2009年11月25日申請日期2007年12月21日優先權日2006年12月22日發明者埃洛伊塞·納瓦羅羅梅羅,拉裡亞胡利奧塞薩爾·卡斯楚帕洛米諾,瑪麗亞埃斯特雷利亞·洛索亞託裡維奧,蒙特塞拉特·埃爾索拉申請人:奧米羅實驗室有限公司