(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法
2023-12-05 18:50:46 6
專利名稱：(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種化工合成方法，具體涉及一種化合物(2S,3aS，7aS)-八氫 -lH-卩引咪-2-羧酸(I )的合成方法。所述(I )的結構如下
H
'COOH (i)
N
A H
背景技術：
(2S,3aS,7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(I)是合成強效和長效的血管緊張 素轉換酶抑制劑培哚普利(V)的重要中間體。
H3C/0、 zO
COOH
專利US4914214描述，(I)的羧基用節基保護後再與N-[(S)-乙氧羰 基-l-丁基]-(S)-丙氨酸(VI)在1-羥基苯並三唑(HOBT)和二環己基碳二亞 胺(DCC)存在下反應，反應物再用Pd/C催化加氫脫去千基，即得到培哚 普利(V)。(vi)
(I)的合成文獻報導的有的1，3-丁二烯法(Bull Soc ChimFr. 1996， 4:1315-1317， EP 267,098 )、乙酯還原法(Drug Design and Discovery. 1992， 9:11-18)、直接還原法(US4,404,206 )和分子內縮合法(EP 1,323,729)等。 上述方法共同的不足之處是合成步驟長，總收率低；乙酯還原法和直接 還原法所用原料為S-吲咮啉-2-羧酸(VII),它需要通過拆分的方法製備， 很不經濟；而且涉及到苯環的加氫，在乙酯還原法中用到了昂貴的鐒催化劑， 而直接還原法雖然用了相對便宜的Pd/C催化劑，但需要在較高的壓力 (5MPa)下進行，對設備的要求較高。
專利CN1753906提到了化合(IV)的合成方法，但其原料化合物(III) 僅僅局限於L-絲氨酸的3位碘代化合物(X=I)。
其中，X、 R^和R2如前所述
發明內容
本發明的目的是提供一種(2S,3aS,7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(I)的合 成方法。本發明可以克服傳統技術合成步驟長，總收率低的不足，採用能市 售的且廉價的化合物(II)和化合物(III)，通過兩步合成反應，且在比較 溫和的反應條件下，即得到了權利要求的目標物(2S,3aS,7aS)-八氬-lH-口引哚 -2-羧酸(1)。步驟簡單，成本降低。
完成上述發明任務方案是， 一種(2S,3aS，7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸的合 成方法，該(2S，3aS,7aS)-八氫-lH-吲咮-2-羧酸的結構如結構式(I):
formula see original document page 7
其反應步驟是
(1). l-(l-環己蹄-l-基)-p比咯烷(II)與3-卣代-L-絲氨酸(III)在非離子 極性溶劑(如N,N-二曱基曱醯胺，DMF)中於10 40。C溫度下反應；(II)與 (III)的摩爾比為1:1~10，最好為1:1 1.2;溶劑量為(II)與(III)質量之和的 l-10倍(體積毫升質量克數)，最好為3 4倍。
(2).再通過濃縮、酸化、萃取等過程，得到化合物(IV)。如反應式l
formula see original document page 7其中，X為卣素原子(選自F、 Cl、 Br、 I) , Ri為烷基(d~C4)或 苄基，R2為氨基保護基(如乙醯基，叔丁氧羰基等)。
(3) .化合物(IV)在沸騰的鹽酸溶液中環化；
(4) .再濃縮後在水醋酸中用Pd/C催化劑加氫；
(5) .然後通過過濾、濃縮和重結晶等步驟，得到目標化合物(2S,3aS,7aS)-八氫-lH-丐l咮-2-羧酸(I)，如反應式2所示。
COOF^
(IV)
1. HCI/H20
2. H2, Pd/C CH3COOH
COOH
(I)
其中，X為卣素原子(F、 Cl、 Br、 I) , R4為烷基(C廣C4)或節基，R2 為氨基保護基(如乙醯基，叔丁氧羰基等)。
以上方案中，所述的第(2)步驟中，合成化合物(IV)的中間體(III)為
3-卣代-L-絲氨酸；
合成化合物(IV)的溫度為10~40°C,最合適的溫度為20~30°C; 合成化合物(IV)的溶劑為非離子極性溶劑，如二曱基曱醯胺、乙腈等。
以上方案中，所述的第(4)步驟中，合成化合物(I)的加氫壓力為 0.卜5Mpa;
合成化合物(I)的加氬催化劑為鈀、鉑、鐒、釕或鎳，比較合適的催 化劑為4巴。本發明克服了傳統技術合成步驟長，總收率低的不足，採用能市售的且 廉價的化合物(II)和化合物(III)，通過兩步合成反應，且在比較溫和的
反應條件下，即得到了權利要求的目標物(2S,3aS，7aS)-八氫-lH-。引咮-2-羧酸 (I)。步驟簡單，成本降低。
具體實施例方式
為了更好的說明本發明，我們舉例下列實施例，但本發明並不僅限於下 述實施例。
實施例1: (2S,3aS,7aS)-八氬-lH-。引哚-2-羧酸(I)的合成。 步驟l: 2-乙醯氨基-3-(2-氧代環己基)-丙酸曱酯(IV, R屍CH3， R2=H)
將215.4克3-氯代-L-絲氨酸甲酯，222克l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷溶解 在1200毫升二曱基曱醯胺中，室溫下攪拌反應24小時，真空下脫去溶劑， 加入少量蒸餾水，用37。/。的鹽酸小心調節pH值為2，用3x500毫升乙酸乙 酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空脫除溶劑，得到254克 淡黃色液體(IV),收率81.5%。 步驟2: (2S,3aS，7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(I)
241克由步驟A製得的(IV)在1100毫升2mol/L的鹽酸中加熱回流l
小時，真空下濃縮，得到的殘留物溶解在水醋酸中，力口 10克10。/。Pd/C催化
劑，1.5MPa下加氫反應，直到不進一步吸氫為止。過濾回收催化劑，濾液
濃縮，殘留物在用氯仿/異丙醚重結晶，得到162克白色結晶粉末，收率82.6%，
熔點255 260。C,比旋度-46.0。 -48.0。，純度98.6% (HPLC )。
實施例2，與實施例l基本相同，但是有以下改變，將285克3-溴代丄-
絲氨酸曱酯代替3-氯代-L-絲氨酸曱酯，室溫下攪拌反應18小時，得到262克淡黃色液體(IV， Ri=CH3， R2=H),收率84.2%。其他與實施例1步驟2 相同。
實施例3,與實施例1基本相同，但是有以下改變，將358.5克3-碘代 -L-絲氨酸曱酯代替3-氯代-L-絲氨酸曱酯，室溫下攪拌反應18小時，得到 274.5克淡黃色液體(IV， R屍CH3， R2=H)，收率88.1%。其他與實施例l 步驟2相同。
實施例4,與實施例1基本相同，但是有以下改變，將189.5克3-氟代 丄-絲氨酸曱酯代替3-氯代丄-絲氨酸曱酯，室溫下攪拌反應36小時，得到 238.7克淡黃色液體(IV, R屍CH3， R2=H)，收率76.6%。其他與實施例l 步驟2相同。
實施例5，與實施例l基本相同，但是有以下改變，將281克3-氯代-N-乙醯-L-絲氨酸曱酯代替3-氯代-L-絲氨酸曱酯，室溫下攪拌反應20小時，得 到333.5克淡黃色液體(IV, R產CH3-， R2=CH3CO-),收率88.4%。其他與 實施例1步驟2相同。
實施例6，與實施例l基本相同，但是有以下改變，將480克3-氯代-N-叔丁氧羰基丄-絲氨酸千酯代替3-氯代丄-絲氨酸甲酯，室溫下攪拌反應20 小時，得到458.5克淡黃色液體(IV， R^QHsCHr, R2=(CH3)3COCO-), 收率78.1%。其他與實施例1步驟2相同。
實施例7，與實施例l基本相同，但是有以下改變，第(l)步驟中，所述 l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II)與3-卣代-L-絲氨酸(III)的摩爾比為1:1;所述非 離子極性溶劑的體積量為l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II )及3-閨代-L-絲氨酸 (m)質量之和的i倍。所述合成化合物(IV)的非離子極性溶劑為乙腈。所述的卣素原子為F;所述的R2為乙醯基。所述的第(4)步驟中，加氬壓力為 0.1Mpa。合成化合物(I)的加氬催化劑為鈀。
實施例8，與實施例l基本相同，但是有以下改變，第(l)步驟中，所述 l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II)與3-卣代-L-絲氨酸(III)的摩爾比為1:10;所述 非離子極性溶劑的體積量為l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II )及!3-卣代-L-絲氨 酸(III)質量之和的10倍。所述的滷素原子為C1;所述的R2為叔丁氧羰基。 所述的第(4)步驟中，加氫壓力為5Mpa。合成化合物(I)的加氬催化劑為柏。
實施例9，與實施例l基本相同，但是有以下改變，第(l)步驟中，所述 的l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II)與3畫卣代畫L畫絲氨酸(III)的摩爾比為1:1。所 述非離子極性溶劑的體積量為l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II )及3-卣代-L-絲 氨酸(III)質量之和的3倍。所述的卣素原子為Br或I。所述的第(4)步驟中， 加氫壓力為1Mpa。合成化合物(I)的加氫催化劑為鐒。
實施例10，與實施例l基本相同，但是有以下改變，第(l)步驟中，所述 的l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II)與3-卣代-L-絲氨酸(III)的摩爾比為1: 1.2。 所述非離子極性溶劑的體積量為l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II )及3-卣代-L-絲氨酸(III)質量之和的4倍。所述的卣素原子為I。所述的第(4)步驟中，加氫 壓力為2Mpa。合成化合物(I)的加氬催化劑為釕。
實施例11與實施例l基本相同，但是有以下改變，合成化合物(I)的 加氫催化劑為鎳。
權利要求
1、一種(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸(I)的合成方法，該(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸(I)的結構式為其特徵在於，反應步驟如下(1). 1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷(II)與3-滷代-L-絲氨酸(III)在非離子極性溶劑中，於10～40℃溫度下反應；所述1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷(II)與3-滷代-L-絲氨酸(III)的摩爾比為1∶1～10；所述非離子極性溶劑的體積毫升量為1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷(II)及3-滷代-L-絲氨酸(III)質量克數之和的1～10倍；(2). 再通過濃縮、酸化、萃取，得到化合物(IV)，如以下反應式所示其中，X為滷素原子，R1為C1～C4的烷基或苄基，R2為氨基保護基；(3). 化合物(IV)在沸騰的鹽酸溶液中環化；(4). 再濃縮後在冰醋酸中用Pd/C催化劑加氫；(5). 然後通過過濾、濃縮和重結晶，得到目標化合物(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸(I)，如以下反應式所示其中，X為滷素原子，R1為C1～C4的烷基或苄基，R2為氨基保護基。
2、 根據權利要求1所述的(2S,3aS，7aS)-八氫-lH-吲咮-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，所述的滷素原子選自F、 Cl、 Br或I;所述的112為 乙醯基或叔丁氧羰基。
3、 根據權利要求1所述的(2S,3aS,7aS)-八氫-lH-P引哚-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，所述的l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II)與3-滷代-L-絲氨 酸(III)的摩爾比為1:1~1.2。
4、 根據權利要求1所述的(2S,3aS，7aS)-八氫-lH-。引咮-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，所述非離子極性溶劑的體積量為l-(l-環己烯-l-基)-吡咯烷(II )及3-卣代-L-絲氨酸(III)質量之和的3~4倍。
5、 根據權利要求1所述的(2S,3aS,7aS)-八氫-lH-P引哚-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，所述的第(2)步驟中，合成化合物(IV)的中間體(m) 為3-卣代-L-絲氨酸；所述合成化合物(IV)的溫度為20 30°C;所述合成化合物(IV)的非離子極性溶劑為二曱基曱醯胺或乙腈。
6、 根據權利要求1所述的(2S,3aS，7aS)-八氬-lH-。引咮-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，所述的第(4)步驟中，加氫壓力為0.1 5Mpa。
7、 根據權利要求1 6之一所述的(2S,3aS，7aS)-八氫-lH-吲哚-2-羧酸(I ) 的合成方法，其特徵在於，合成化合物(I)的加氫催化劑為鈀、4自、鐒、 釕或鎳。
8、 根據權利要求7所述的(2S,3aS,7aS)-八氬-lH-P引咮-2-羧酸(I )的合 成方法，其特徵在於，合成化合物(I)的加氫催化劑為鈀。
全文摘要
(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成方法，其結構式為右式，步驟(1)1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷(II)與3-滷代-L-絲氨酸(III)在非離子極性溶劑中反應；(II)與(III)的摩爾比為1∶1～10；溶劑體積量為(II)及(III)質量和的1～10倍；(2)濃縮、酸化、萃取，得化合物(IV)，X為滷素，R1為C1～C4的烷基或苄基，R2為氨基保護基；(3)化合物(IV)在沸騰鹽酸溶液中環化；(4)再濃縮後在冰醋酸中用Pd/C催化劑加氫；(5)過濾、濃縮和重結晶得目標化合物(I)，其中X為滷素原子，R1為C1～C4的烷基或苄基，R2為氨基保護基。本發明收率高，步驟簡單，成本降低。
文檔編號C07D209/00GK101544593SQ200910026740
公開日2009年9月30日 申請日期2009年5月5日 優先權日2009年5月5日
發明者吳仁榮, 吳仰波, 兵 朱, 王保成, 賈建國, 高正松 申請人:南京威爾化工有限公司