脂肪醯胺及其鹽的生產方法
2023-12-05 18:22:01
專利名稱：脂肪醯胺及其鹽的生產方法
技術領域：
本發明涉及一種以較少的步驟、良好的收率生產下述通式[Ⅰ]脂肪醯胺或其鹽的方法。 式中，R1至R3彼此相同或不同，各自為氫原子或低級烷基。
日本專利公開59-152366號公開了上述通式[Ⅰ]脂肪醯胺及其鹽，該專利還進一步公開了這些化合物具有舒張血管、抗血栓形成、抗心絞痛及其他藥理作用。
在上述專利公開文獻中所述的製備上述化合物的方法包括例如，(1)使作為起始原料的脂肪醛與二氧磷基乙酸烷基酯或其類似物反應，得到相應的酯，(2)將該酯水解、得到游離酸，(3)將該酸轉化為醯胺，(4)使該醯胺與三氧化二氮反應，或者，在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
但是，上述方法涉及許多步驟，因此費時，其總收率之低使得單元生產成本很高。
鑑於上述情況，本發明的目的是提供一種以較少的步驟和良好的收率生產前述式[Ⅰ]脂肪醯胺或其鹽的方法。
本發明涉及通式[Ⅰ]的脂肪醯胺的生產方法，該方法包括使下述通式[Ⅱ]脂肪醛與含有氨甲醯基的維悌希試劑反應， 式中R1至R3的含義如前文所限定，使該反應產物(可從反應混合物中分離出反應產物，也可以不分離)進一步與三氧化二氮反應，或者是在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
本發明的方法可用下述反應式表示
式中，R1至R3如前文所限定。
現詳細描述適用於本發明優選工作條件的各種定義。
本說明書所採用的術語「低級烷基」意指含有1至6個碳原子的烷基，其中優選，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基和叔丁基。
化合物的鹽是藥物上可以接受的鹽。因此，可以提及的是相應的與無機鹼或有機鹼生成的鹽，例如，鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等，鹼土金屬鹽，如鈣鹽等，銨鹽，以及與有機胺生成的鹽，所述有機胺的例子有乙醇胺、三乙胺、二環己基胺等等。
在本發明中所使用的含有氨甲醯基的維悌希試製尤其包括下述通式的維悌希試劑
式中Y意指下述式子代表的基團
式中，R4至R9彼此相同或不同，各自代表低級烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自代表苯基或低級烷基取代的苯基。下面列出一部分具體實例
含有氨甲醯基的維悌希試劑很容易製得，例如，由含有低級烷氧羰基的維悌希試劑與氨反應即得。
在將本發明付諸實際時，具體做法是將前文所述的通式[Ⅱ]脂肪醛溶解在適宜的溶劑中，並且，優選在氮氣氛中、於攪拌下加入所說的維悌希試劑進行反應。所述溶劑可以選自不幹擾該反應的多種溶劑，例如，二氯甲烷、二噁烷和四氫呋喃，或者是它們的混合物。該反應可以在冷卻條件下，在室溫下或在適度加熱條件下進行，但優選反應溫度為0℃左右。儘管反應時間取決於反應溫度和其他反應條件，但是，一般該反應進行約1至10小時就足夠了。
優選在鹼存在下進行該反應。
適宜的鹼包括無機鹼，例如，鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物或相應的碳酸鹽或碳酸氫鹽(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣等)、氫氧化銨等等;有機鹼，例如，上述金屬的醇鹽或酚鹽(如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)，胺類，例如，一、二或三烷基胺(如甲胺、乙胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三甲胺、三乙胺等)，等等。
上述反應產生前文示出的通式[Ⅲ]中間體化合物，這一反應產物(可分離，也可以不分離)可以進一步與三氧化二氮反應，得到所期望的通式[Ⅰ]化合物。由於三氧化二氮一般是由亞硝酸鹽與酸反應而製得的，所以所說中間體產物可以在酸存在下與亞硝酸鹽反應，產生所期望的化合物。優選的亞硝酸鹽的實例是鹼金屬鹽，例如，鈉鹽、鉀鹽等，和鹼土金屬鹽，例如，鈣鹽。所說的酸可以是無機酸或有機酸，優選鹽酸、硫酸、甲酸或乙酸。該反應也可以在類似於前文提及的溶劑存在下進行，反應溫度既可以是常溫，也可以採取冷卻或溫和地加熱條件。反應時間可以是約1至10小時。
儘管如前文所述，可以分離中間體化合物，但是考慮到操作方便和收率，最好是不分離該中間體產物而進行隨後的反應。
可以按常規方法純化所得到的粗產物，例如，採用重結晶法，由此，以高收率得到高純度級別的所期化合物。
鑑於不對稱碳原子的存在，目的化合物[Ⅰ]和中間體化合物[Ⅲ]包括一種或多種異構體，所有這些異構體都屬於本發明的範疇。
按照本發明，可以以較少的步驟、顯著提高的收率和生產率，生產出具有藥理活性的通式[Ⅰ]物質。尤其是，在通式[Ⅰ]化合物中，(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺具有特別突出的藥理活性，有關該化合物的臨床研究現正在進行中。因此，以較少的步驟、顯著提高的收率和生產率來生產這一化合物具有十分重要的工業價值。
與前文所提到的先有技術方法相比，按照本發明的方法，顯著提高了(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺的總收率。也就是說，作為一個實施例，按照本發明方法從2-乙基巴豆醛製備前述化合物的總收率為71%，而先有技術方法僅為32%。
給出下述實施例用於說明本發明。
實施例製備含有氨甲醯基的維悌希試劑在不高於10℃的溫度下，在400ml 25%的氨水中溶入100g(0.466mol)二乙基膦醯基乙酸乙酯。在不高於15℃的溫度下將該溶液放置過夜，然後減壓下濃縮。向殘留物中加入25ml甲苯，減壓下共沸除去水，向該殘留物中加入300ml甲苯，常壓下共沸蒸除100ml以完全脫水。將殘留的溶液冷卻，於50℃加入晶種以使結晶。冷卻至5℃後，過濾收集結晶物。用100ml甲苯洗滌結晶物，真空乾燥過夜，得到76.7g二乙基膦醯基乙醯胺(含有氨甲醯基的維悌希試劑)(收率88.0%)。
IR(液體石蠟)3350，3180，1660，1240cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)1.23(6H，tr，J＝7Hz)，2.89(2H，d，J＝11Hz)，4.01(4H，m)，7.05(1H，bs)，7.39(1H，bs)
生產(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺(目的化合物之一)在氮氣氛中，於攪拌下，將218.7g(1.12mol)前述製備的二乙基膦醯基乙醯胺溶解在500mol二氯甲烷中。將該溶液冷卻，在-10℃至0℃下加入125.8g(1.12mol)叔丁醇鉀，然後在同樣溫度下滴加100g(1.02mol)2-乙基巴豆醛。滴加完後，在同樣溫度下繼續反應2小時。然後加入250ml水和225.0g(3.26mol)亞硝酸鈉使反應混合物溶解，在-10℃至0℃，用1-1.5小時滴加500ml 17.5%的鹽酸。待滴加完後，在同樣溫度下繼續反應1小時。然後將該反應混合物在同樣溫度下放置30分鐘，過濾收集結晶物，依次用1升冷水、1升冷的二氯甲烷、500ml冷水、和500ml冷的二氯甲烷洗滌結晶物，真空乾燥過夜，得到179.8g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺(粗結晶)(收率82%)。
將上述結晶物溶解在2.1升65%的異丙醇水溶液中，用活性炭處理，冷卻至5℃，用水稀釋。過濾收集結晶物，用360ml25%異丙醇水溶液洗滌，真空乾燥過夜，得到156.4g(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺(純的晶體)(收率87.0%)。
IR(液體石蠟)3460，3200，1660，1550，1000cm-11H NMR(DMSO-d6，δ)0.92(3H，tr，J＝8Hz)，1.60(3H，d，J＝7Hz)，2.06(2H，q，J＝7Hz)，5.41(1H，q，J＝7Hz)，6.16(1H，s)，7.31(1H，s)，7.47(1H，s)，11.9(1H，s)
採用先有技術方法製備(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺
(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺，總收率32%步驟1在20-30℃，在半小時內將20千克(204mol)2-乙基巴豆醛滴加到溶有12.7千克(235mol)甲醇鈉和48.0千克(214mol)二乙基膦醯基乙酸乙酯的40升甲醇溶液中。於相同溫度下攪拌2小時後，將該反應混合物倒入180升水和120升甲苯的溶液中。分離甲苯層，用50升甲苯提取水相，合併有機提取液，用2份各為120升的飽和氯化鈉溶液洗滌。經用無水硫酸鎂乾燥後，除去溶劑，減壓下蒸餾殘留物，得到(EE)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯(得量28.5千克，收率83.1%)，b.p.41-75℃/5-8mm Hg。
步驟2將6.0千克(150mol)氫氧化鈉在60升水中的溶液加到20.0千克(119mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸乙酯在15升甲醇中的溶液中。將該混合物在50-55℃加熱1小時，然後冷卻至20-25℃，在相同溫度下倒入8%鹽酸溶液中。過滹收集形成的沉澱，用200升水洗滌，真空乾燥過夜，得到16.2千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸(收率97.4%)。
步驟3在-5℃至-10℃，將14.0千克(114mol)氯甲酸異丙酯滴加到16.0千克(114mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯酸和11.5千克(114mol)三乙胺在112升二氯甲烷中的溶液中。在該溶液中通入7.4千克(435mol)無水氨氣，於20-30℃放置過液。減壓下除去溶劑和過量的氨氣。將殘留物溶解在128升乙酸乙酯中，依次用80升5%氯化鈉溶液、80升5%鹽酸溶液、80升5%氯化鈉溶液、80升7%氫氧化鈉溶液和80升5%氯化鈉溶液洗滌。減壓下除去溶劑，得到11.9千克(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯醯胺，為黃色油狀物(收率74.7%)。
步驟4在15-20℃，在2小時內，於劇烈攪拌下，將13升35%鹽酸滴加到10.0千克(71.8mol)(E，E)-4-乙基-2，4-己二烯醯胺和19.8千克(287mol)亞硝酸鈉在100升二噁烷和70升水中的溶液中。滴加完後使該反應再進行0.5小時。過濾收集形成的沉澱，用20升冷水洗滌。將濾餅懸浮於100升冷水中，時間為0.5小時，然後過濾，用20升冷水洗滌。將濾餅於20-25℃再懸浮於50升二氯甲烷中，時間為0.5小時，然後過濾，用80升二氯甲烷洗滌，真空乾燥過夜，得到10.3千克(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺粗品(收率66.6%)。
步驟5在20-25℃，在15分鐘內，將20升水滴加到10.0千克(46.5mol)(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺粗品在140升乙醇中的溶液中，攪拌30分鐘後，加入1.0千克活性炭，過濾。將濾液冷卻至10-15℃，用260升水稀釋。冷卻至0-5℃後，過濾收集形成的結晶，用20升25%乙醇水溶液洗滌，真空乾燥過夜，得到8.0千克純的(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺(收率80%)。
權利要求
1.一種生產通式[Ⅰ]脂肪醯胺或其鹽的方法，
[Ⅰ]式中R1至R3可以彼此相同或不同，各自為氫原子或低級烷基，該方法包括使通式(Ⅱ)脂肪醛與含有氨甲醯基的維悌希試劑反應，
[Ⅱ]式中，R1至R3如前文所限定，使該反應產物(可分離或不分離)進一步與三氧化二氮反應，或者是在酸存在下與亞硝酸鹽反應。
2.按照權利要求1的方法，其中，所說含有氨甲醯基的維悌希試劑具有下述通式式中，Y代表下述基團
式中R4至R9彼此相同或不同，各自為低級烷基;R10至R14彼此相同或不同，各自為苯基或低級烷基取代的苯基。
3.按照權利要求1或2的方法，其中，在通式[Ⅰ]和[Ⅱ]中，R1、R2和R3分別是氫、甲基和乙基。
4.按照權利要求1的方法，其中，目的化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺。
5.按照權利要求1的方法，其中，所說含有氨甲醯基的維悌希試劑具有通式
式中R4和R5各是低級烷基。
6.按照權利要求1的方法，其中，式(Ⅰ)化合物是(±)-(E)-4-乙基-2-[(E)-肟基]-5-硝基-3-己烯醯胺，式(Ⅱ)化合物是2-乙基巴豆醛，含有氨甲醯基的維悌希試劑是二乙基膦醯基乙醯胺。
7.按照權利要求6的方法，其中，在鹼存在下進行該反應。
8.按照權利要求7的方法，其中，鹼是叔丁醇鉀。
全文摘要
公開了一種以較少的步驟、良好的收率生產通式(I)的脂肪醯胺或其鹽的方法，式(I)中，R
文檔編號C07C251/40GK1061024SQ91108100
公開日1992年5月13日 申請日期1991年10月30日 優先權日1990年10月31日
發明者加加良耕二, 河合伸高, 町谷晃司, 高須賀清明 申請人:藤澤藥品工業株式會社