含水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的藥物組合物及其應用的製作方法

2023-12-05 18:37:31 1

專利名稱：：含水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的藥物組合物及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物領域，具體涉及一種含含水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的複方藥物組合物，以及該組合物用於治療肝臟疾病的用途，特別是用於治療肝炎、肝損傷和肝癌等疾病的用途。
背景技術：
：肝臟疾病在我國是一種多發病和常見病。其病因和發病機理極為複雜，目前尚沒有對其有著確切有效的防治藥物。臨床多採用中醫辨證論治，並加用一些輔助藥物以提高療效，但許多病人的預後很差，給社會和家庭帶來不良影響。苦參素又名氧化苦參鹼，其藥理療效與苦參鹼相當，有一定的抗肝炎病毒和保肝作用，臨床上已用於治療慢性肝炎，但氧化苦參鹼或苦參鹼的臨床療效不確切，並存在利尿排鈉等副作用，致使尿量過多的病人不宜使用。水飛薊賓具有保肝作用，臨床己用於治療慢性肝炎，口服水飛薊賓生物利用度較低，療程長，但由於水飛薊賓水溶性差，製備注射製劑時得加入助溶劑或將其製備成水溶性鹽，如CN1762344中將其製備成葡甲胺鹽或胺基酸鹽以增加水飛薊賓的水溶性；也可以直接通過調PH值以增加溶解度，但副作用較大；其靜脈注射給藥並沒有國內產品上市。對於水飛薊賓的複方用藥也有報導，如CN1969924A公開了一種水飛薊賓和板藍根的複方藥物，其具有協同作用；CN1875963公開了水飛薊賓與聯苯雙酯聯用治療肝臟疾病；CN1981833A公開了水飛薊賓和梔子、茵陳聯用以治療肝臟疾病；CN1907383A公開了水飛薊賓與數十味中藥材的聯合用藥技術。
發明內容本發明涉及一種水飛薊賓和苦參素/苦參鹼的複方藥物組合物。發明人在研究中發現，苦參素或苦參鹼可增加水飛薊賓在水中的溶解度和生物利用度，這一發現極大有利於將水不溶的水飛薊賓製備成注射製劑，更為驚喜的是水飛薊賓和苦參素或苦參鹼聯合使用藥效產生協同作用，發明人對水飛薊賓和苦參素或苦參鹼各種比例組合的藥效試驗學顯示，當水飛薊賓和苦參素或苦參鹼重量比為1:l時這種協同作用尤其好，優於其它比例的組合，這種協同作用在多個動物模型上均得到證實，並且，當水飛薊賓和苦參素或苦參鹼重量比為l:l時毒副作用最小，在此基礎上形成了本發明。本發明公開了一種含水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的複方藥物組合物，其中水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的重量比為1:1，即本發明公開了一種水飛薊賓和苦參素以重量比為1:1組成的組合物，或水飛薊賓和苦參鹼以重量比為1:l組成的組合物。本發明中水飛薊賓和苦參素或苦參鹼是分別以其藥學上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的，其藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、酯等。本發明給出的藥學上可接受形式的水飛薊賓、苦參素或苦參鹼的標量，包括重量時，該標量是關於化合物本身給出的。除非另有說明，本發明所述的配比均為重量配比。本發明的複方藥物組合物可以以藥劑學上常用的各種劑型，如口服給藥和注射給藥，也適合其它如經皮等的給藥。上述藥劑學上常用的各種劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑等，或口服液或無菌胃腸外溶液或懸液等液體製劑形式。本發明複方藥物組合物也可以是大或小容量注射劑、凍乾粉針、無菌粉分裝等製劑形式。另外，還可按照常規方法將藥物組合物中的單味活性製劑或藥物組合物製成緩控釋製劑，如緩釋片、微丸或控釋片、微丸。根據不同的給藥方法及藥物劑型，製劑中可以含有0.1%~99%重量的活性物質，優選10~60%重量的活性物質。藥理藥效學試驗證明，本發明的水飛薊賓和苦參素或苦參鹼複方藥物組合物具有協同治療肝臟疾病的功用，所述的肝臟疾病優選肝炎、肝損傷、B型肝炎、肝癌等疾病。下面是本發明的水飛薊賓和苦參素或苦參鹼複方藥物組合物的部分藥效學試驗及結果-試驗一刀豆蛋白A(Con-A)所致的免疫性小鼠肝損傷模型雄性昆明小鼠(18~22克)隨機分為正常對照組、模型對照組及受試藥物組，每組12隻。除正常對照組外，模型對照組及受試藥物組分別於首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射G>)相應的生理鹽水或受試藥一次，於末次給藥後一小時，靜脈注射相應濃度為20mg/kg的Con-A20ml/kg。受試藥物組分為單一成分給藥組，以及水飛薊賓與苦參素的不同配比給藥組，其配比情況可見於表l。動物禁食過夜16小時後，斷頭處死動物，取血分離血清，按試劑盒說明測定血清中谷丙轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)活性。通過與ConA模型組比較，可見，水飛薊賓與苦參素的不同配比組合物(腹腔注射4次)對ConA引起的小鼠肝損傷的保護作用不同，協同作用最好的是苦參素和水飛薊賓為1:l重量比的組合。表1水飛薊賓與苦參素的不同配比組合物對ConA引起的小鼠肝損傷的保護作用組別劑量(mg/kg)ALT(ULiSD)正常(對照組)024.7士4.8ConA(模型組)28290.2±80.9苦100+水50100+50133.7±74.1**苦100+水25100+25190.8±115.2苦50+水10050+100179.2土82.1*苦50+水5050+50116.8±68.3**苦50+水2550+25247.1土109.2苦25+水10025+100206.2土114.6苦25+水5025+501卯.3±83.0**苦200123.5±89.7**水200168.5±64.4**備註t表示p0.05，w表示pO.Ol。"水"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參素。試驗二、撲熱息痛(PHAA)引起的小鼠肝損傷模型雄性昆明小鼠U822克)隨機分為正常對照組、模型對照組及受試藥物組，每組12隻。除正常對照組外，模型對照組及受試藥物組分別於首日下午、次日上午、次日下午各腹腔注射(^)相應的生理鹽水或受試藥一次，於末次給藥後一小時，腹腔注射相應濃度為185mg/kg的撲熱息痛20mg/kg。動物禁食過夜，16小時後斷頭處死動物，取血分離血清，按試劑盒說明測定血清中谷丙轉氨酶(ALT)、谷丙轉氨酶(AST)活性。通過與撲熱息痛模型組比較，由表2可見，水飛薊賓、苦參鹼的不同配比組合物(腹腔注射3次)對撲熱息痛(PHAA)引起的小鼠肝損傷的保護作用不同，其中協同作用最好的是苦參鹼和水飛薊賓為l:l重量比的組合。表2水飛薊賓與苦參鹼的不同配比組合物對PHAA引起的小鼠肝損傷的保護作用tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6備註承表示p0.05,^表示pO.Ql。"7乂"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參鹼。試驗三、水飛薊賓、苦參素/苦參鹼及其組合物對小鼠急性毒性作用的比較昆明小鼠隨機分為正常對照組及受試藥物組，每組10隻，雌雄各半。除正常對照組外，受試藥物組分別腹腔注射大劑量水飛薊賓、苦參素及兩種組分的組合物一次，連續觀察7天，記錄動物的死亡時間和死亡數。結果顯示，苦參素或苦參鹼的劑量為800mg/kg時具有較大的毒性，10隻小鼠中有6-7隻死亡，水飛薊賓的劑量為800mg/kg組中10隻小鼠中有3隻死亡，水飛薊賓苦參素/苦參鹼為2:1或1:2且合用劑量為800mg/kg時有1-2隻動物死亡，而水飛薊賓:苦參素/苦參鹼為1:1且合用劑量800mg/kg時無動物死亡，顯示其毒性小於2:1或1:2配比組。可見，水飛薊賓:苦參素/苦參鹼按1:1進行配比組合既有明顯的保肝效果，且其毒性很低，該複方製劑對肝炎或其相關疾病具有較好的治療優勢。tableseeoriginaldocumentpage6試驗四、水飛薊賓:苦參素為1:1的組合物對D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝損傷的保護作用實驗方法同實施例1。每組實驗小鼠12隻。與模型對照組比較，水飛薊賓苦參素為1:1組合物(i.p3次/2天)對D-半乳糖胺+脂多糖引起的小鼠肝損傷具有明顯的保護作用，且組合物在其合用劑量為100mg、200mg時能明顯降低ALT和AST的活性，而同比劑量的水飛薊賓或苦參素基本上無效。可見，組合物對肝損傷的保護作用明顯優於單一活性劑的保肝作用。表4水飛薊賓:苦參素為1:1的組合物對D-半乳糖胺+脂多糖(LPs)引起小鼠肝損傷的保護作用組別齊ll量mg/kgALT(U/L士SD)AST(U/L士SD)正常對照036±4131±16D-半乳糖胺+LPS800mg/kg+500mg/kg2578±3452273±278苦參素1002321±10571543±967水飛薊賓1001673±690*1743±842苦100+水100200732±554**843±301**苦50+水50100642±223"773±320**苦25+水25501456±12281432士1248備註*表示pO.05,"表示p<0.01。"水"表示水飛薊賓，"苦"表示苦參素。試驗五苦參素水飛薊賓為1:1的組合物抗自由基活性用化學發光法測定苦參素、水飛薊賓或組合物體外抗超氧陰離子02—、羥基自由基、烷氧基自由基的作用。苦參素和水飛薊賓能抑制H2-02-luminol產生的化學發光。來判定組合物對垸氧基自由基的作用。這個結果表明苦參素水飛薊賓組合物對烷氧基自由基有非常強的清除作用。表5水飛薊賓苦參素組合物的抗自由基活性組別劑量ng/ml抑制化學發光率維生素E2.550%兒茶素1.450°/0水飛薊賓2.750%苦參素3.850%苦+水(1:1)1.750%備註*表示p<0.05,**表示p<0.01。"苦"表示苦參素，"水"表示水飛薊賓。具體實施例方式實施例1水飛薊賓微晶纖維素乳糖硬脂酸鎂lOOmglOOmg13.0mg適j每片237.5mg按上述原料、輔料混合均勻後，按照常規溼法制粒，乾燥，壓片'實施例2水飛薊賓NaCl注射用水50mg50mg0.9g每支100ml取氯化鈉，用注射用水攪拌溶解，然後分別加入苦參素、水飛薊賓，繼續攪拌使完全溶解，添加注射用水至總量，濾過至澄明，灌封，滅菌，即得。實施例3丸芯處方水飛薊賓微晶纖維素羥丙甲纖維素純水150g150g15g5g200ml製成1000粒包衣處方25°%乙基纖維素水分散液184g純水123g製成1000粒分別將微晶纖維素、苦參素、水飛薊賓預先粉碎過80目篩，按丸1處方稱取，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其於506(TC乾燥，選2030目的小丸，備用。將製備且選好的微丸，置流化床中，採用底噴方式，通過熱空氣懸浮流化，進風溫度為53'C，料床溫度控制在3(TC時，調節蠕動泵使其按每分鐘5g漿液的速度提供包衣液，霧化壓力2bar，開始對流化的小丸連續噴漿，噴漿結束後，降低風量，使微丸於微沸狀態下於4(TC乾燥片刻。取出後置於40'C烘箱中乾燥24小時，增重約18%，測定含量，即得。權利要求1、一種含水飛薊賓和苦參素/苦參鹼的複方藥物組合物，其特徵是其中水飛薊賓和苦參素/苦參鹼的重量比為1∶1。2、權利要求l的複方藥物組合物，還含有藥學上可接受的載體。3、權利要求1或2的複方藥物組合物用於製備治療肝臟疾病的藥物的用途。4、權利要求3的用途，其中肝臟疾病是肝炎或肝損傷。5、權利要求4的用途，其中肝炎是B肝或酒精肝。全文摘要本發明涉及藥物領域，具體涉及一種含水飛薊賓和苦參素或苦參鹼的複方藥物組合物，以及該組合物用於治療肝臟疾病的用途，特別是用於治療肝炎、肝損傷和肝癌等疾病的用途。文檔編號A61K31/352GK101357129SQ20071002540公開日2009年2月4日申請日期2007年7月30日優先權日2007年7月30日發明者崔秋菊申請人:廣州佳科生物科技有限公司