一種黃酮類化合物藥物中間體1，1‑二苯基‑1‑丙烯的合成方法與流程
2023-12-05 11:57:56
本發明涉及一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法。
背景技術：
黃酮類化合物分布廣泛，具有多種生物活性。不少治療冠心病有效的中成藥均含黃酮類化合物，研究發現蘆丁、槲皮素、葛根素以及人工合成的立可定(recordil)等均有明顯的擴冠作用；槲皮素、蘆丁、金絲桃苷、葛根素、燈盞花素、葛根總黃酮、銀杏葉總黃酮對缺血性腦損傷有保護作用；金絲桃苷、水飛薊素、木犀草素、沙棘總黃酮對心肌缺血性損傷有保護作用；銀杏葉總黃酮、葛根素、大豆苷元等對心肌缺氧性損傷有明顯保護作用。此外，沙棘總黃酮、苦參總黃酮、甘草黃酮(主要為甘草素和異甘草素)具有抗心律失常作用。木犀草素、黃岑苷、黃岑素等均有一定的抗菌作用；槲皮素、二氫槲皮素、桑色素、山柰酚等具有抗病毒作用；從菊花、獐牙菜中分離得到的黃酮單體對HIV病毒有較強抑制作用，大豆苷元、染料木素、雞豆黃素A對HIV病毒也有一定抑制作用。黃酮類化合物的抗腫瘤機制多種多樣，如槲皮素的抗腫瘤活性與其抗氧化作用、抑制相關酶的活性、降低腫瘤細胞耐藥性、誘導腫瘤細胞凋亡及雌激素樣作用等有關；水飛薊素的抗腫瘤活性與其抗氧化作用、抑制相關酶活性、誘導細胞周期阻滯等有關。蘆丁、羥基蘆丁、二氫槲皮素等對角叉菜膠、5-HT及PGE誘發的大鼠足爪水腫、甲醛引起的關節炎及棉球肉芽腫等均有明顯抑制作用；金蕎麥中的雙聚原矢車菊苷元有抗炎、解熱、祛痰等作用；金絲桃苷、蘆丁、槲皮素及銀杏葉總黃酮等有良好的鎮痛作用。水飛薊素對中毒性肝損傷、急慢性肝炎、肝硬化等有良好的治療作用；淫羊藿黃酮、黃岑素、黃岑苷能抑制肝組織脂質過氧化、提高肝臟SOD活性、減少肝組織脂褐素形成，對肝臟有保護作用；甘草黃酮可保護乙醇所致肝細胞超微結構的損傷等。此外，大量研究表明黃酮類化合物還具有降壓、降血脂、抗衰老、提高機體免疫力、瀉下、鎮咳、祛痰、解痙及抗變態等藥理活性。酮類化合物中有藥用價值的化合物很多，如向天果、槐米中的蘆丁和陳皮中的陳皮苷，能降低血管的脆性，及改善血管的通透性、降低血脂和膽固醇，用於防治老年高血壓和腦溢血。其中向天果是一種非常難得的植物，它同時富含人參和銀杏中的重要成份：皂甙和黃酮化合物，在同一植物中同時獲取這兩種成份，且在量的比例相當合適，這樣的例子卻為極為罕見的，如今竟同在一植物體內善巧配搭，有著非常珍貴的藥用價值。由銀杏葉製成的舒血寧片含有黃酮和雙黃酮類，用於冠心病、心絞痛的治療。1，1-二苯基-1-丙烯作為黃酮類化合物藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇(2)3.6mol,次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯(3)3.9—4.2mol,氯化亞錫1.6mol,環己烷溶液360ml,升高溶液溫度至90--100℃，攪拌速度控制在150—190rpm,反應壓力控制在70—75MPa,反應5—7h,低壓蒸餾脫水，待水基本上脫去之後，溶液用乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在甲苯中重結晶，得晶體1，1-二苯基-1-丙烯(1)其中，步驟(i)所述的次氯酸溶液質量分數為35—40％，步驟(i)所述的環己烷溶液質量分數為50—55％，步驟(i)所述的乙二胺質量分數為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸銨、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.9—1.1kPa,步驟(i)所述的甲苯質量分數為90—95％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種黃酮類化合物藥物中間體1，1-二苯基-1-丙烯的合成方法
實例1：
在反應容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇(2)3.6mol,質量分數為35％次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯(3)3.9mol,氯化亞錫1.6mol,質量分數為50％環己烷溶液360ml,升高溶液溫度至90℃，攪拌速度控制在150rpm,反應壓力控制在70MPa,反應5h,低壓蒸餾脫水，待水基本上脫去之後，溶液用質量分數為60％乙二胺洗滌，硝酸銨溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.9kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為90％甲苯中重結晶，得晶體1，1-二苯基-1-丙烯569.74g,收率82％。
實例2：
在反應容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇(2)3.6mol,質量分數為52％次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯(3)4.1mol,氯化亞錫1.6mol,質量分數為52％環己烷溶液360ml,升高溶液溫度至92℃，攪拌速度控制在170rpm,反應壓力控制在72MPa,反應6h,低壓蒸餾脫水，待水基本上脫去之後，溶液用質量分數為62％乙二胺洗滌，硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.0kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為92％甲苯中重結晶，得晶體1，1-二苯基-1-丙烯597.53g,收率86％。
實例3：
在反應容器中加入1，1-二苯基-1-丙醇(2)3.6mol,質量分數為40％次氯酸溶液350ml,3-溴-4-硝基甲苯(3)4.2mol,氯化亞錫1.6mol,質量分數為55％環己烷溶液360ml,升高溶液溫度至100℃，攪拌速度控制190rpm,反應壓力控制在75MPa,反應7h,低壓蒸餾脫水，待水基本上脫去之後，溶液用質量分數為65％乙二胺洗滌，硝酸銨溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，1.1kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為95％甲苯中重結晶，得晶體1，1-二苯基-1-丙烯632.27g,收率91％。