一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基苄基溴的合成方法與流程

2023-12-05 10:09:01 1

本發明涉及一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基苄基溴的合成方法。

背景技術：

阿莫羅芬為無色或幾乎無色的澄明液體，它是一種新型的抗真菌藥，主要抑制次麥角類固醇轉化成麥角甾醇所需的還原酶和異構酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大量減少，導致胞膜結構和功能受損，從而殺傷真菌。同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質沉積導致真菌生長障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活性。鹽酸阿莫羅芬搽劑可滲透甲板並在其中彌散，根除甲板內及甲板下的真菌。鹽酸阿莫羅芬搽劑局部外用所致的全身吸收很少，即便連續用藥一年以上，血漿中的藥物濃度仍然低於檢測水平。對可引起指(趾)甲感染的各種真菌均有殺滅作用。用於真菌引起的指(趾)甲感染。大部分毒性反應，表現為高劑量試驗組中皮膚角化病和皮炎樣損害，黏膜、皮膚與黏膜過渡區角化不良或角質化不全。僅在大鼠和狗的最高劑量組發現白內障形成。另外在狗中發現劑量依賴性的肝反應(主要體現在膽汁分泌增多，偶爾出現肝出血或纖維化)，這些反應在低劑量組未發生。對叔戊基苄基溴作為阿莫羅芬藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基苄基溴的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82—0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80--85℃，控制攪拌速度130—170rpm,反應17—19h,降低溶液溫度至10--15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用環己烷提取7—9次，提取液依次用鹽溶液洗滌，亞硫酸氫鉀溶液洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在硝基甲烷中重結晶，得晶體對叔戊基苄基溴(1)；其中，步驟(i)所述的環己烷質量分數為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為55—60％，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.81—0.83kPa,步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數為90—95％。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種阿莫羅芬藥物中間體對叔戊基苄基溴的合成方法

實例1：

在反應容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.82mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至80℃，控制攪拌速度130rpm,反應17h,降低溶液溫度至10℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質量分數為60％環己烷提取7次，提取液依次用氯化鉀溶液洗滌，質量分數為55％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.81kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為90％硝基甲烷中重結晶，得晶體對叔戊基苄基溴140.31g,收率82％。

實例2：

在反應容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.83mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至82℃，控制攪拌速度150rpm,反應18h,降低溶液溫度至12℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質量分數為62％環己烷提取8次，提取液依次用硫酸鈉溶液洗滌，質量分數為57％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，0.82kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為92％硝基甲烷中重結晶，得晶體對叔戊基苄基溴145.44g,收率85％。

實例3：

在反應容器中加入叔戊基苄基胺(2)0.71mol,溴乙烷0.84mol,溴化亞銅0.86mol,草酸溶液300ml,升高溶液溫度至85℃，控制攪拌速度170rpm,反應19h,降低溶液溫度至15℃，加入溴化鈉溶液600ml,用質量分數為65％環己烷提取9次，提取液依次用氯化鉀溶液洗滌，質量分數為60％亞硫酸氫鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，0.83kPa減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，在質量分數為95％硝基甲烷中重結晶，得晶體對叔戊基苄基溴155.71g,收率91％。