具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物、其製備方法及用途的製作方法

2023-12-05 10:28:26 2

專利名稱：具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物、其製備方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類具有β -受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物，本發明還公開了這些β -受體阻斷劑的製備方法及其在治療心血管疾病方面的用途。
背景技術：
心血管疾病是現代社會嚴重威脅人類健康的主要疾病之一，它與其他慢性退行性疾病共同成為我國城鄉居民最主要的死亡原因，β-受體斷劑是心血管領域中最重要的藥物之一，廣泛應用於心絞痛、心肌梗死、高血壓、心力衰竭、心律失常、心肌病及其他心血管疾病。近年來隨著循證醫學的發展，為β_受體斷劑的應用提供了充分的科學依據，展現 了廣闊的前景。(參見 Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta-blockers forhypertension. CochraneDatabase Syst Rev. 2007 CD002003.)我們研究發現，香蕉皮中提取分離得到的異色滿酮類化合物3-甲基-7，8- 二羥基異色滿-4-酮(XJP)及其類似物有著廣泛的藥理活性，如抗高血壓、抗炎和抗氧化等作用(參見 Liu J, Xu J Y, Bai R R, et al. Total synthesis and antihypertensive activityof 7,8-dihydroxy-3-methyl-isochromanone-4[J]. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 2009,19 :1822-1824 ;Fu R, Xu J Y, Wu X M. et al. XJP-I, a novel ACEI，withanti-inflammatory propertiesin HUVECs. Atherosclerosis, 2011, 219 :40-48)。為了探索XJP更廣泛的藥理活性，豐富其臨床應用，通過對其進行結構修飾，在其結構中引入β -受體斷劑的側鏈有望尋找獲得新型抗高血壓、抗心力衰竭等新藥的候選化合物,打下基礎。

發明內容
為尋找製備方便，並具有更佳心血管活性的新藥候選化合物，本發明找到了系列具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物，從而提供了一系列具有通式(I)結構特性的衍生物或其可藥用鹽。本發明要解決的技術問題是尋找新結構類型的具有β_受體阻斷活性以及優良心血管活性的化合物，並進一步提供一種治療高血壓、心臟病、動脈粥樣硬化及其它疾病或病症的藥物組合物。本發明的另一目的是提供上述藥用組合物在製備通過阻斷β_受體來治療的其它疾病或病症藥物方面的用途。為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案通式(I)所示具有β -受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物
權利要求
1.通式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.權利要求I的化合物或其可藥用鹽其中 R1 選自 H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH2CH2CH2CH3^ CH、CHCH3> CH CH2CH3、CHCH2CH2CH3 ；R2 選自 H、Cl、F、Br、CF3> CH3> OCH3> NO2, OCH3> 0CH2CH3、
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽 其中R1代表H、CH3;R2 代表 H、OCH3 ；R3 代表 H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH3^ C (CH3) 3、C6H5 ；R4 代表 H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH3^ C (CH3) 3、C6H50
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中有 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(甲胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Ia) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(乙胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Ib) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(正丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Ic) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(異丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Id) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(正丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Ie) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(叔丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (If) 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3- (二甲胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (Ig) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(甲胺基)丙氧基)異色滿酮_4(IIa) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(乙胺基)丙氧基)異色滿酮-4 (IIb) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(正丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIc) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(異丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IId) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(正丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIe)3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-(叔丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIf) 3-甲基-7-甲氧基-6-(2-羥基-3-( 二甲胺基)丙氧基)異色滿酮_4(IIg) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(甲胺基)丙氧基)異色滿酮_4(IIIa) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(乙胺基)丙氧基)異色滿酮_4(IIIb) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(正丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIIc) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(異丙胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIId) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(正丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIIe) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-(叔丁胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIIf) 3-甲基-6-甲氧基-7-(2-羥基-3-( 二甲胺基)丙氧基)異色滿酮-4(IIIg)。
5.一種用於治療人類疾病或病症的藥物組合物，其包括治療高血壓、心臟病、動脈粥樣硬化以及通過阻斷β_受體來治療的其它疾病，或病症有效量的權利要求I的化合物或其鹽和可藥用載體。
6.權利要求I的的化合物或其鹽在製備治療高血壓、心臟病、動脈粥樣硬化以及通過阻斷β_受體來治療的其它病症的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及一類具有β-受體阻斷活性的異色滿酮類衍生物，結構如通式I所示。本發明還公開了這些異色滿酮類β-受體阻斷劑的製備方法及其治療心血管疾病方面的用途。
文檔編號C07D311/76GK102875516SQ20121042218
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月30日 優先權日2012年10月30日
發明者徐進宜, 白仁仁, 劉潔, 吳曉明, 楊雪, 洪文, 湯依群, 徐盛濤, 張恆源, 姚和權, 謝唯佳 申請人:中國藥科大學